女性生殖系统人乳头状瘤病毒感染
作者：吴宜林 徐立礼
单位：湖南医科大学第二附属医院(长沙 410011)
关键词：DNA病毒感染；人乳头状瘤病毒；生殖器，女性
湖南医学990632 女性生殖道湿疣是由人乳头状瘤病毒(HPV)感染引起的性传播疾病。70年代末人们发现HPV感染与宫颈癌关系密切。临床上，除典型生殖道疣易诊断外，宫颈扁平湿疣即HPV亚临床感染(SPI)常常与宫颈上皮内瘤样病变(CIN)混淆或共同存在，给临床诊断带来一定困难。另外，临床上发现一种类似湿疣的疾病称“假性湿疣”，并非HPV感染。因而，HPV感染的生殖道疣的诊断与治疗引起了人们极大的关注。随着分子生物技术迅速发展，人们对宫颈扁平湿疣与CIN，外阴部生殖道疣与“假性湿疣”有了更深入的了解。
1 生殖道湿疣的诊断与治疗
, http://www.100md.com 1.1 临床表现 外生型湿疣以尖锐湿疣多见，患者常有不洁性生活史及其它性传播疾病(STD)，配偶或性伴侣可伴有相同疾病。湿疣病变常出现在外阴、肛门、阴道、宫颈，且多在两个以上不同部位同时发生，呈多个孤立或融合的病灶。外生疣状物可表现为丘疹状、乳头状、鸡冠状及菜花状，颜色可表现为红色、淡红色或棕色，侵犯局部皮肤或粘膜，表面常角化、糜烂，可有根蒂。宫颈部湿疣除典型者外，常表现为SPI，需借助阴道镜及组织学检查。另外，Buscke-lowenstain巨大尖锐湿疣[1]，其疾病早期似聚集在一起的尖锐湿疣，以后呈大的乳头瘤样增殖，损害可向深部浸润，出现瘘孔、散发出臭气，常位于一侧大小阴唇隆起或位于阴阜，曾一度被认为是疣状癌，最近在一些病例中发现HPV-6型DNA。本病开始可能是病毒性尖锐湿疣，以后部分可发展为疣状癌，应进行病理切片确诊。
1.2 细胞学检查 Papanicolaou(1960年)描述生殖器官湿疣的细胞学主要特征为：①分散或成片的角化不良的表层细胞。②核周挖空细胞，表现为核形不规则，双核或多核、核周不规则透亮区。典型的湿疣其细胞学诊断不难，而非典型湿疣或类似CIN和癌时，或由于刮片、固定方法及阅片技术等各种因素的影响常不易诊断，需借助阴道镜检查和组织学检查等手段。
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1.3 阴道镜检查 Copplesen(1986年)将HPV感染的阴道镜所见分为两大类，即临床湿疣和SPI，根据病变的区域性分布、颜色和混浊度，表面构型和血管结构4方面进行诊断。典型临床湿疣常表现为不规则上皮，呈多发性指状突起，伴疣状特征的毛细血管袢。在宫颈常位于原始鳞状上皮或正在化生的异位柱状上皮周围，颜色依角化程度而异，表现为白色、灰红、深红色，血管间距离和血管形态是规则的。Dexeus[2]将湿疣阴道镜图像分为5种情况：①树枝状或蒂状；②湿疣状；③光滑型；④角化型；⑤白斑状，其中以前两种类型常见。角化型白斑样乳嘴状瘤，在角化层下生长，呈一厚疣状的白色斑块，看不见血管。在宫颈外口处孤立的湿疣易误认为“外生型癌”，鉴别本症与外生型癌，可应用绿色滤光镜[3]，以观察其终末血管的特点加以判断，对表现不典型者须活检作组织学诊断。
宫颈部位SPI有以下阴道镜特征。①区域性分布：一般发生在转化区内，也可发生在转化区外的原始鳞状上皮。②颜色：醋酸白色上皮，透明度不等，可呈珍珠状，小的斑块或呈卫星病灶。③表面构型：扁平粗糙不平或微小乳头状，微小脑回状及不同镶嵌状形态。④血管构型：具有疣状特征的血管如类似发夹状或构形差的点状血管、镶嵌。⑤碘反应：部分吸碘呈点彩或类似镶嵌状。HPV各亚型无阴道镜下区别。SPI常与CIN或癌并存且不易区分[4]，仍应活检确诊。总之，阴道镜是诊断SPI的一种敏感性及特异性较高的手段，有报道其准确率为84%。
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1.4 组织学特点 Meisels(1977年)描述的病理形态特征主要为：①上皮中、表层出现挖空细胞；②表层细胞有过度角化或角化不全现象；③棘细胞及基底细胞增生；④间质乳头增生、伸长、向表面突出。组织学可分为5种类型[5]：①乳头状；②尖头状；③扁平状；④内生型；⑤非典型湿疣。尖锐湿疣的特点是：上皮增生，有高乳头状结构，上皮脚宽而长，血管丰富并支撑增厚的鳞状上皮，形成疣状结构，上皮表层有不同程度的角化，基底层清楚，具有特征性挖空细胞，可见核周空泡，周边胞浆稠密，常有双核或多核，可有核异形，核固缩，但无核增大或深染。尖头湿疣：结构类似尖锐湿疣，间质乳头长且细小，上皮呈波浪状或尖头状。扁平湿疣：与其它上皮内病变的区别是，中、表层挖空细胞，可检出HPV抗原，挖空细胞可伴轻度不典型性，但无明显的非典型有丝分裂，部分挖空细胞含糖原，湿疣病变发生在腺体区域外的原始鳞状上皮，没有波浪状的基质。内生型湿疣：上皮类似扁平湿疣，外表层角化明显，其特征是未异位的宫颈内腺体受累，这可能由于HPV感染化生上皮所致。非典型湿疣：最初由Meisels等人描述，上皮中、表层见中至重度异型细胞与挖空细胞混杂在一起，无间质乳头，一些挖空细胞仍有固缩核和不规则核，而另一些细胞则有明显的非典型性，具有深染且粗的染色质，细胞核增大或不规则，细胞呈多形性，胞浆边界清晰，上皮极性仍存在，可辨认表、中、底三层，底层非典型细胞增多，核丰富。
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有人报道组织学检查对诊断外生性湿疣病变和CIN I级的假阴性率均为5%，是诊断亚临床HPV感染和CIN I级的最简便的方法，如进行免疫组化检测HPV则更有助诊断。
1.5 电镜下特点 湿疣病变表皮各层细胞核增大，肿胀，可见1～4个大核仁且可分裂成块状，可见核内小体，染色质颗粒，染色质周颗粒及病毒颗粒。
1.6 HPV感染的核酸检测 有报道正常人群中HPV DNA阳性检出率约10%～30%，亚临床或潜伏期HPV感染中HPV DNA阳性检出率约50%，生殖道湿疣中HPV DNA检出率约100%，且多以HPV 6，11型为主，而CIN Ⅲ型和宫颈癌中HPV 16，18型则多见。目前主要检测方法有核酸杂交和聚合酶链反应(PCR)。核酸杂交常用的方法有：Souther杂交，斑点杂交和原位杂交。PCR技术适用于多种标本，如新鲜组织，石蜡包埋组织，细胞涂片，沉淀物等，在目前所应用的检测手段中敏感性最高，但标本易受污染可出现假阳性结果。
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1.7 湿疣的治疗 目前比较流行的治疗方法是局部的有破坏性的治疗。①细胞毒药物：如普达菲伦脂为表面化学制剂，是5月苹果植物的衍生物，可用于治疗湿疣，但有致畸、麻痹、昏迷等毒副作用的报道。5-Fu霜剂属抗癌药，主要用于范围较大的阴道湿疣，可造成化学性阴道炎，长期使用可致阴道粘膜损伤和阴道狭窄，且吸收可能致畸。因此，普达菲伦脂及5-Fu在孕期不宜使用。50%三氯醋酸是具较强收敛作用的药物，无抗癌药的毒性，本院应用较多，可用于孕妇的宫颈病变，每周2次，对非孕期大面积病变先用三氯醋酸脱去表层，再用激光治疗。②物理方法：冷冻、激光、电热凝、电圈切除，冷冻与激光因无全身影响，故可用于孕期湿疣治疗[5，6]，电热凝主要用于小病灶，电圈切除则可用于外生型湿疣和CIN等范围较大的病变，有出血少、时间短的优点[7～9]。③手术治疗：常用于病变范围大和难治的患者，外生型湿疣的治疗病灶清除率可达90%，复发率约20%[10]。④抗病毒药物：如聚肌胞2 ml每周肌注2次。⑤干扰素治疗：干扰素具有免疫调节、抗增殖和抗病毒作用，可用于病灶内局部注射，表面给药及全身用药(肌注)并有一定疗效[11，12]，其它新的治疗手段主要是激活宿主的免疫系统或促进其对受累部位的治疗因子的传送，如Imiquimod[13]是一种新型的免疫反应调节剂，可诱导机体产生干扰素或其他细胞因子，疗效较好。抗病毒药和干扰素治疗不仅可治疗HPV感染且可减少复发。⑥疫苗：目前正在研究中[14，15]，如反义寡核苷酸和治疗性HPV疫苗，将可能成为预防和治疗HPV感染的重要手段。
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HPV感染的治疗方法诸多，但仍有一定的复发率，应依个体差异选择恰当治疗。另外，HPV感染合并生殖道其它炎症如滴虫、霉菌等，必须同时治疗。作者曾发现一例绝经后患者前庭有3个灰红色湿疣，合并白色念珠菌感染，口服氟康唑及局部用药治疗2周，复诊时，湿疣消失，故治疗湿疣时应积极治疗其它相关的STD。HPV感染的自然病程很大程度上受到细胞介导免疫系统的影响。HPV感染结局有：①自然消退，②持续存在，③向恶性转化，HPV6，11型自然消退者较HPV16，18型多。HPV6，11型以湿疣病变为多，有报道HPV感染期平均为8个月，24个月后，仅9%妇女持续感染。自然消退者以潜伏感染或SPI者为多。持续存在者则可能为治疗后复发的来源，临床上亦常表现为潜伏感染或SPI的形式。HPV16，18型则多见于CIN及宫颈癌患者，有报道经5～13年追踪发现CIN患者的男性伴侣约18%～28%患SPI，7%～10%患临床湿疣，因而建议对CIN患者男性伴侣同时检查，并予恰当治疗，密切追踪。如何安全有效地治疗仍有待进一步解决。
2 HPV感染与妊娠的关系
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2.1 传播途径 妊娠期HPV感染的生物学行为仍不十分清楚，除性和直接接触的传播途径外，对可否经胎盘传播仍有争议。Hurmonat报道在60%自然流产和20%人工流产的排出物中HPV E6/E7序列阳性。Purnanen[17]报道69%(29/42)母儿感染同一型别HPV，其中5例经剖宫产分娩。Tseng[18]的报道为39.7%(27/68)与之相近，并发现阴道产较剖宫产出生的新生儿HPV16/18型者高，分别为51.4%，27.3%。最近陈晓端[19]等报道对62例早、中期妊娠合并HPV感染患者的绒毛和胎盘组织标本行HPV6/11型DNA探针原位杂交10例外阴、阴道宫颈尖锐湿疣组织，并用HPV6/11型PCR方法验证，其结果绒毛及胎盘组织均呈阴性。认为早、中期妊娠时，HPV感染不致造成宫内垂直传播，对胎儿不构成潜在感染的危险。
2.2 HPV感染对妊娠、分娩及胎儿的影响 Hurmonat从流产物中检测HPV E6/E7序列阳性，提示自然流产中HPV感染率高，是导致自然流产的原因之一。经胎盘传播仍有争议，但目前未见HPV感染致畸的报道[20]，有待前瞻性流行病学调查进一步证实。胎儿经产道吸入感染的羊水或分泌物可出现幼儿喉头乳头瘤，发病高峰年龄多在出生后2～5年。有报道HPV感染检出率因妊娠可增加，但HPV感染类型与分娩方式、生殖道感染的部位，胎儿的性别无关。妊娠期与非孕期HPV感染阴道镜下表现相似。
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2.3 孕期HPV感染的影响因素 Anecdotal报道妊娠期HPV亚临床与临床型感染，在产后可急剧下降，病变可完全或部分消退，认为与孕期细胞介导免疫功能降低有关。另外，体外实验的结果提示HPV感染与孕激素有关。Pater等[21]报道幼大鼠肾细胞中HPV16型DNA和ras原癌基因的转化依赖孕激素而不依赖雌激素。Mittal等[22]研究用人宫颈上皮培养细胞作HPV16型早期事件的系统模型，表明HPV16型的表达需孕激素和糖皮质激素的参与。
米非司酮通过与孕激素和糖皮质激素受体结合而阻断激素作用。HPV参与CIN和浸润癌的发病，而原始宫颈细胞为激素的天然靶细胞且允许HPV16型的表达，病毒早期基因的翻译很大程度上取决于HPV基因的长控制区重复片段(LCR)，HPV16型片段包含了病毒启动子p97[23]，自p97开始翻译并向开放性读码框架E6，E7进行，这两个片段编码HPV16型转录功能。在p97上游的250 bp处7 650位点附近有一细胞类型特异性增强子，可进一步影响p97活性，这一增强子在宫颈癌细胞中活跃表达，并介导上皮细胞的翻译特性。HPV6，11，18等型中可能存在激素依赖性增强子，糖皮质激素和孕激素可共同作用于HPV的生存周期，影响HPV转录的功能。提示妊娠期HPV感染与孕激素有关。
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2.4 妊娠期HPV感染处理的指征 ①母亲疼痛和出血，且有潜在感染。②严重阻碍分娩。③担心产前胎儿或出生时新生儿HPV感染，以预防胎儿或新生儿呼吸道潜在发生喉头乳头瘤的可能。前两个指征适用于湿疣大且广泛累及下生殖道者，第3条则适用于所有亚临床及临床型HPV生殖道感染。
妊娠期HPV感染的治疗中，保守治疗的原因为HPV感染太广泛，孕期易复发，恐人工流产时传入血液，故局部上药如三氯醋酸或激光治疗。化学药物(如5-FU等)及免疫治疗均不宜使用，前者有致畸作用，后者则因全身的副作用，如发热、白细胞增高和流感样病症而列为禁忌。激光治疗较为安全，宫颈小湿疣孕期也可用三氯醋酸局部上药，疗效好且安全。有报道用激光治疗后在妊娠晚期未见复发，早期和中期复发者分别为33%和17%。因此，治疗后仍有 潜在危险性。HPV感染的治疗较复杂，对治疗后复发或妊娠晚期HPV感染者，剖宫产仍是供选用的方法之一。
3 假性湿疣的临床表现及治疗
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女阴假性湿疣(Pseudocondyloma of Vulva,PV)是由1981年Altmeyer等首先提出，后又称为多毛性乳头状女阴(Hirsutic Papillary Vulvae)，绒毛状小阴唇(Hairy Nymphae)，本病病因不清，推测可能是一种无功能意义的返祖畸形，或生理性异常，或是与发育异常有关的良性乳头瘤，亦有人认为假性湿疣与念珠菌感染与慢性刺激有关，易误诊为尖锐湿疣[24]。对本病的诊断不仅是个医学问题，而且是个社会问题。近年来，国内外研究较多，其与外阴尖锐湿疣主要有以下区别。①临床表现：无性传播疾病史或不洁性生活史，配偶无同样疾病，病期较长且病变长久不变，一般无症状，偶有局部搔痒、白带增多。病变多位于两侧小阴唇内侧，少数累及阴道前庭及阴道口。皮疹为粟粒状大小的淡红色疹，似鱼子样，部分呈丝状或息肉状，互不融合，表面光滑无角化、无根蒂。醋酸白色试验常阴性(约80%)，伴有霉菌性阴道炎时可出现假阳性，应注意区别。②组织病理学改变：上皮包绕疏松结缔组织呈乳头状或柱状，上皮无明显增生肥厚，无明显基底层细胞增生，无特征性挖空细胞，真皮毛细血管扩张，有少量淋巴细胞浸润，免疫组化检测HPV抗原阴性。③电镜：细胞核轻度肿胀，可见1～2个核仁，但核仁无破裂，无核内小体、染色质内颗粒及染色质周颗粒，无病毒颗粒。④核酸杂交及PCR(HPV DNA)检测：阴性[25]。⑤治疗及随访：对一般治疗无反应。应注意对各种阴道炎或宫颈炎者采取相应的治疗。随诊长期无变化，且无传染性，激光治疗可消失。可根据患者要求，作激光治疗，治疗后无复发。
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参考文献
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(19990719 收稿), 百拇医药
单位：湖南医科大学第二附属医院(长沙 410011)
关键词：DNA病毒感染；人乳头状瘤病毒；生殖器，女性
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1 生殖道湿疣的诊断与治疗
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1.2 细胞学检查 Papanicolaou(1960年)描述生殖器官湿疣的细胞学主要特征为：①分散或成片的角化不良的表层细胞。②核周挖空细胞，表现为核形不规则，双核或多核、核周不规则透亮区。典型的湿疣其细胞学诊断不难，而非典型湿疣或类似CIN和癌时，或由于刮片、固定方法及阅片技术等各种因素的影响常不易诊断，需借助阴道镜检查和组织学检查等手段。
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1.3 阴道镜检查 Copplesen(1986年)将HPV感染的阴道镜所见分为两大类，即临床湿疣和SPI，根据病变的区域性分布、颜色和混浊度，表面构型和血管结构4方面进行诊断。典型临床湿疣常表现为不规则上皮，呈多发性指状突起，伴疣状特征的毛细血管袢。在宫颈常位于原始鳞状上皮或正在化生的异位柱状上皮周围，颜色依角化程度而异，表现为白色、灰红、深红色，血管间距离和血管形态是规则的。Dexeus[2]将湿疣阴道镜图像分为5种情况：①树枝状或蒂状；②湿疣状；③光滑型；④角化型；⑤白斑状，其中以前两种类型常见。角化型白斑样乳嘴状瘤，在角化层下生长，呈一厚疣状的白色斑块，看不见血管。在宫颈外口处孤立的湿疣易误认为“外生型癌”，鉴别本症与外生型癌，可应用绿色滤光镜[3]，以观察其终末血管的特点加以判断，对表现不典型者须活检作组织学诊断。
宫颈部位SPI有以下阴道镜特征。①区域性分布：一般发生在转化区内，也可发生在转化区外的原始鳞状上皮。②颜色：醋酸白色上皮，透明度不等，可呈珍珠状，小的斑块或呈卫星病灶。③表面构型：扁平粗糙不平或微小乳头状，微小脑回状及不同镶嵌状形态。④血管构型：具有疣状特征的血管如类似发夹状或构形差的点状血管、镶嵌。⑤碘反应：部分吸碘呈点彩或类似镶嵌状。HPV各亚型无阴道镜下区别。SPI常与CIN或癌并存且不易区分[4]，仍应活检确诊。总之，阴道镜是诊断SPI的一种敏感性及特异性较高的手段，有报道其准确率为84%。
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1.4 组织学特点 Meisels(1977年)描述的病理形态特征主要为：①上皮中、表层出现挖空细胞；②表层细胞有过度角化或角化不全现象；③棘细胞及基底细胞增生；④间质乳头增生、伸长、向表面突出。组织学可分为5种类型[5]：①乳头状；②尖头状；③扁平状；④内生型；⑤非典型湿疣。尖锐湿疣的特点是：上皮增生，有高乳头状结构，上皮脚宽而长，血管丰富并支撑增厚的鳞状上皮，形成疣状结构，上皮表层有不同程度的角化，基底层清楚，具有特征性挖空细胞，可见核周空泡，周边胞浆稠密，常有双核或多核，可有核异形，核固缩，但无核增大或深染。尖头湿疣：结构类似尖锐湿疣，间质乳头长且细小，上皮呈波浪状或尖头状。扁平湿疣：与其它上皮内病变的区别是，中、表层挖空细胞，可检出HPV抗原，挖空细胞可伴轻度不典型性，但无明显的非典型有丝分裂，部分挖空细胞含糖原，湿疣病变发生在腺体区域外的原始鳞状上皮，没有波浪状的基质。内生型湿疣：上皮类似扁平湿疣，外表层角化明显，其特征是未异位的宫颈内腺体受累，这可能由于HPV感染化生上皮所致。非典型湿疣：最初由Meisels等人描述，上皮中、表层见中至重度异型细胞与挖空细胞混杂在一起，无间质乳头，一些挖空细胞仍有固缩核和不规则核，而另一些细胞则有明显的非典型性，具有深染且粗的染色质，细胞核增大或不规则，细胞呈多形性，胞浆边界清晰，上皮极性仍存在，可辨认表、中、底三层，底层非典型细胞增多，核丰富。
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有人报道组织学检查对诊断外生性湿疣病变和CIN I级的假阴性率均为5%，是诊断亚临床HPV感染和CIN I级的最简便的方法，如进行免疫组化检测HPV则更有助诊断。
1.5 电镜下特点 湿疣病变表皮各层细胞核增大，肿胀，可见1～4个大核仁且可分裂成块状，可见核内小体，染色质颗粒，染色质周颗粒及病毒颗粒。
1.6 HPV感染的核酸检测 有报道正常人群中HPV DNA阳性检出率约10%～30%，亚临床或潜伏期HPV感染中HPV DNA阳性检出率约50%，生殖道湿疣中HPV DNA检出率约100%，且多以HPV 6，11型为主，而CIN Ⅲ型和宫颈癌中HPV 16，18型则多见。目前主要检测方法有核酸杂交和聚合酶链反应(PCR)。核酸杂交常用的方法有：Souther杂交，斑点杂交和原位杂交。PCR技术适用于多种标本，如新鲜组织，石蜡包埋组织，细胞涂片，沉淀物等，在目前所应用的检测手段中敏感性最高，但标本易受污染可出现假阳性结果。
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1.7 湿疣的治疗 目前比较流行的治疗方法是局部的有破坏性的治疗。①细胞毒药物：如普达菲伦脂为表面化学制剂，是5月苹果植物的衍生物，可用于治疗湿疣，但有致畸、麻痹、昏迷等毒副作用的报道。5-Fu霜剂属抗癌药，主要用于范围较大的阴道湿疣，可造成化学性阴道炎，长期使用可致阴道粘膜损伤和阴道狭窄，且吸收可能致畸。因此，普达菲伦脂及5-Fu在孕期不宜使用。50%三氯醋酸是具较强收敛作用的药物，无抗癌药的毒性，本院应用较多，可用于孕妇的宫颈病变，每周2次，对非孕期大面积病变先用三氯醋酸脱去表层，再用激光治疗。②物理方法：冷冻、激光、电热凝、电圈切除，冷冻与激光因无全身影响，故可用于孕期湿疣治疗[5，6]，电热凝主要用于小病灶，电圈切除则可用于外生型湿疣和CIN等范围较大的病变，有出血少、时间短的优点[7～9]。③手术治疗：常用于病变范围大和难治的患者，外生型湿疣的治疗病灶清除率可达90%，复发率约20%[10]。④抗病毒药物：如聚肌胞2 ml每周肌注2次。⑤干扰素治疗：干扰素具有免疫调节、抗增殖和抗病毒作用，可用于病灶内局部注射，表面给药及全身用药(肌注)并有一定疗效[11，12]，其它新的治疗手段主要是激活宿主的免疫系统或促进其对受累部位的治疗因子的传送，如Imiquimod[13]是一种新型的免疫反应调节剂，可诱导机体产生干扰素或其他细胞因子，疗效较好。抗病毒药和干扰素治疗不仅可治疗HPV感染且可减少复发。⑥疫苗：目前正在研究中[14，15]，如反义寡核苷酸和治疗性HPV疫苗，将可能成为预防和治疗HPV感染的重要手段。
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HPV感染的治疗方法诸多，但仍有一定的复发率，应依个体差异选择恰当治疗。另外，HPV感染合并生殖道其它炎症如滴虫、霉菌等，必须同时治疗。作者曾发现一例绝经后患者前庭有3个灰红色湿疣，合并白色念珠菌感染，口服氟康唑及局部用药治疗2周，复诊时，湿疣消失，故治疗湿疣时应积极治疗其它相关的STD。HPV感染的自然病程很大程度上受到细胞介导免疫系统的影响。HPV感染结局有：①自然消退，②持续存在，③向恶性转化，HPV6，11型自然消退者较HPV16，18型多。HPV6，11型以湿疣病变为多，有报道HPV感染期平均为8个月，24个月后，仅9%妇女持续感染。自然消退者以潜伏感染或SPI者为多。持续存在者则可能为治疗后复发的来源，临床上亦常表现为潜伏感染或SPI的形式。HPV16，18型则多见于CIN及宫颈癌患者，有报道经5～13年追踪发现CIN患者的男性伴侣约18%～28%患SPI，7%～10%患临床湿疣，因而建议对CIN患者男性伴侣同时检查，并予恰当治疗，密切追踪。如何安全有效地治疗仍有待进一步解决。
2 HPV感染与妊娠的关系
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2.1 传播途径 妊娠期HPV感染的生物学行为仍不十分清楚，除性和直接接触的传播途径外，对可否经胎盘传播仍有争议。Hurmonat报道在60%自然流产和20%人工流产的排出物中HPV E6/E7序列阳性。Purnanen[17]报道69%(29/42)母儿感染同一型别HPV，其中5例经剖宫产分娩。Tseng[18]的报道为39.7%(27/68)与之相近，并发现阴道产较剖宫产出生的新生儿HPV16/18型者高，分别为51.4%，27.3%。最近陈晓端[19]等报道对62例早、中期妊娠合并HPV感染患者的绒毛和胎盘组织标本行HPV6/11型DNA探针原位杂交10例外阴、阴道宫颈尖锐湿疣组织，并用HPV6/11型PCR方法验证，其结果绒毛及胎盘组织均呈阴性。认为早、中期妊娠时，HPV感染不致造成宫内垂直传播，对胎儿不构成潜在感染的危险。
2.2 HPV感染对妊娠、分娩及胎儿的影响 Hurmonat从流产物中检测HPV E6/E7序列阳性，提示自然流产中HPV感染率高，是导致自然流产的原因之一。经胎盘传播仍有争议，但目前未见HPV感染致畸的报道[20]，有待前瞻性流行病学调查进一步证实。胎儿经产道吸入感染的羊水或分泌物可出现幼儿喉头乳头瘤，发病高峰年龄多在出生后2～5年。有报道HPV感染检出率因妊娠可增加，但HPV感染类型与分娩方式、生殖道感染的部位，胎儿的性别无关。妊娠期与非孕期HPV感染阴道镜下表现相似。
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2.3 孕期HPV感染的影响因素 Anecdotal报道妊娠期HPV亚临床与临床型感染，在产后可急剧下降，病变可完全或部分消退，认为与孕期细胞介导免疫功能降低有关。另外，体外实验的结果提示HPV感染与孕激素有关。Pater等[21]报道幼大鼠肾细胞中HPV16型DNA和ras原癌基因的转化依赖孕激素而不依赖雌激素。Mittal等[22]研究用人宫颈上皮培养细胞作HPV16型早期事件的系统模型，表明HPV16型的表达需孕激素和糖皮质激素的参与。
米非司酮通过与孕激素和糖皮质激素受体结合而阻断激素作用。HPV参与CIN和浸润癌的发病，而原始宫颈细胞为激素的天然靶细胞且允许HPV16型的表达，病毒早期基因的翻译很大程度上取决于HPV基因的长控制区重复片段(LCR)，HPV16型片段包含了病毒启动子p97[23]，自p97开始翻译并向开放性读码框架E6，E7进行，这两个片段编码HPV16型转录功能。在p97上游的250 bp处7 650位点附近有一细胞类型特异性增强子，可进一步影响p97活性，这一增强子在宫颈癌细胞中活跃表达，并介导上皮细胞的翻译特性。HPV6，11，18等型中可能存在激素依赖性增强子，糖皮质激素和孕激素可共同作用于HPV的生存周期，影响HPV转录的功能。提示妊娠期HPV感染与孕激素有关。
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2.4 妊娠期HPV感染处理的指征 ①母亲疼痛和出血，且有潜在感染。②严重阻碍分娩。③担心产前胎儿或出生时新生儿HPV感染，以预防胎儿或新生儿呼吸道潜在发生喉头乳头瘤的可能。前两个指征适用于湿疣大且广泛累及下生殖道者，第3条则适用于所有亚临床及临床型HPV生殖道感染。
妊娠期HPV感染的治疗中，保守治疗的原因为HPV感染太广泛，孕期易复发，恐人工流产时传入血液，故局部上药如三氯醋酸或激光治疗。化学药物(如5-FU等)及免疫治疗均不宜使用，前者有致畸作用，后者则因全身的副作用，如发热、白细胞增高和流感样病症而列为禁忌。激光治疗较为安全，宫颈小湿疣孕期也可用三氯醋酸局部上药，疗效好且安全。有报道用激光治疗后在妊娠晚期未见复发，早期和中期复发者分别为33%和17%。因此，治疗后仍有 潜在危险性。HPV感染的治疗较复杂，对治疗后复发或妊娠晚期HPV感染者，剖宫产仍是供选用的方法之一。
3 假性湿疣的临床表现及治疗
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女阴假性湿疣(Pseudocondyloma of Vulva,PV)是由1981年Altmeyer等首先提出，后又称为多毛性乳头状女阴(Hirsutic Papillary Vulvae)，绒毛状小阴唇(Hairy Nymphae)，本病病因不清，推测可能是一种无功能意义的返祖畸形，或生理性异常，或是与发育异常有关的良性乳头瘤，亦有人认为假性湿疣与念珠菌感染与慢性刺激有关，易误诊为尖锐湿疣[24]。对本病的诊断不仅是个医学问题，而且是个社会问题。近年来，国内外研究较多，其与外阴尖锐湿疣主要有以下区别。①临床表现：无性传播疾病史或不洁性生活史，配偶无同样疾病，病期较长且病变长久不变，一般无症状，偶有局部搔痒、白带增多。病变多位于两侧小阴唇内侧，少数累及阴道前庭及阴道口。皮疹为粟粒状大小的淡红色疹，似鱼子样，部分呈丝状或息肉状，互不融合，表面光滑无角化、无根蒂。醋酸白色试验常阴性(约80%)，伴有霉菌性阴道炎时可出现假阳性，应注意区别。②组织病理学改变：上皮包绕疏松结缔组织呈乳头状或柱状，上皮无明显增生肥厚，无明显基底层细胞增生，无特征性挖空细胞，真皮毛细血管扩张，有少量淋巴细胞浸润，免疫组化检测HPV抗原阴性。③电镜：细胞核轻度肿胀，可见1～2个核仁，但核仁无破裂，无核内小体、染色质内颗粒及染色质周颗粒，无病毒颗粒。④核酸杂交及PCR(HPV DNA)检测：阴性[25]。⑤治疗及随访：对一般治疗无反应。应注意对各种阴道炎或宫颈炎者采取相应的治疗。随诊长期无变化，且无传染性，激光治疗可消失。可根据患者要求，作激光治疗，治疗后无复发。
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(19990719 收稿), 百拇医药