儿童急性淋巴细胞白血病在德国的治疗——COALL-92方案521例临床及疗效分析
作者：孙黎明，G.Janka-Schaub
单位：孙黎明 北京铁路总医院儿科，(北京，100038)；G.Janka-Schaub 德国汉堡大学附属儿科医院/儿童血液，肿瘤
关键词：白血病；淋巴细胞性；急性；儿童；药物疗法
癌症990630 【摘要】目的：总结分析德国应用COALL-92方案(Cooperative multicenter treatment study for childhood with acute lymphoblastic leukemia of the German Pediatric Oncology and Hematology Society COALL-92-Study/GPOH)治疗儿童急性淋巴细胞白血病的临床疗效。方法：1992～1997年间在德国19所儿童肿瘤治疗中心共同合作采用统一的诊断标准及治疗方案(COALL-92-STUDY/GPOH)治疗儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia ALL)521例，其中高危急淋(High-Risk-ALLHR-ALL)274例，低危急淋(Low-Risk-ALLLR-ALL)247例。结果：完全缓解率(Complete Remission CR)分别为98%，99.6%，长期无病生存(Event-Free Survival EFS)率和生存(Survival S)率分别为71%，78%和79%，82%。结论：按照复发因素分型选用相应的治疗方案，早期采用由多种非交叉耐药性抗肿瘤药物交替，联合的强化疗，避护所预防治疗及完善的辅助治疗方法及措施是减少白血病复发，提高EFS率的关键。
, http://www.100md.com
中图分类号：R733.7，R730.53 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)06-0727-03
Treatment of children with acute lymphoblastic leukemia in Germany：analysis of the results of COALL-92 Study for the treatmentof 521 children with acute lymphoblastic leukemia
SUN Li-ming1，G.Janka-Schaub2
1.Department of paediatrics, Beijing Railway General Hospital,Beijing 100038,P.R.China2.Universit
tskinderklinik Eppendrf,Abteilung fü r Hmatologie und Onkologie,Martinistr.52,20251 Hamburg,Deutschland
, 百拇医药
【Abstract】 Objective：The study summarized and analyzed the clinic efficacy of COALL- 92- Study/GPOH for children with acute lymphoblastic leukemia in Germany. Method：A total of 521 children with acute lymphoblastic leukemia (ALL)，among them 247 children with low risk ALL (LR-ALL) and 274 children with high risk ALL(HR- ALL) from 19 centers in German were treated in COALL-92-Study/GPOH from 1992 to 1997. Results：Complete remission (CR) in LR-ALL was 99.6%，in HR-ALL was 98%；The event free survival (EFS) rate and survival (S) rate in LR-ALL were 75%，81%；in HR-ALL were 72%，79%.Conclusions：These results indicate that the following points are very important for a high EFS rate：risk-adapted intensive therapy with rotation of non cross-resistant drug combinations with different agents during early treatment，followed by maintenance therapy，CNSL therapy and effective supportive therapy.
, 百拇医药
Key words：Acute lymphoblastic leukemia； Childhood； Chemotherapy
自1980年以来在德国儿科肿瘤和血液协会(German Pediatric Oncologyand Hematology GPOH)的组织下，由德国19所儿童肿瘤治疗中心共同合作采用统一的诊断标准及治疗方案(Multicenter Treatment Study for Childrenhood ALL COALL-Study/GPOH)治疗儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic Leukemia ALL)。近20年来治疗方法不断改进，辅助治疗条件及设备不断完善，毒副作用逐渐被减少或控制，长期无病生存率达到70%～80%〔1，2〕的世界领先水平。现将1992～1997年间由COALL-92方案治疗的521例儿童ALL的临床特点及治疗结果分析报道如下。
1临床资料及方法
, 百拇医药
1.1病人
1992年2月1日～1997年8月31日在德国汉堡及其他19所儿童肿瘤治疗中心共同合作，采用COALL-92-Study/GPOH方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病521例。年龄：>1～9岁：417例，≥10岁：104例；男306例，女215例；高危急淋(HR-ALL)274例，低危急淋(LR-ALL)247例。
1.2诊断及临床分型
按照细胞形态学(FAB标准)，免疫学及分子生物学的方法及标准诊断，分型。在治疗前根据WBC<25×109/L，年龄<10岁和免疫学分型(CALL，Pre-B-ALL)及WBC>25×109/L，年龄≥10岁和免疫学分型(T-ALL)，分别采用低危急淋治疗方案(LR-ALL-Protokoll)或高危急淋(HR-ALL-Protokoll)进行治疗。
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1.3治疗方法
COALL-92方案分为下列6个阶段：柔红霉素治疗的前阶段，“治疗窗口”，诱导治疗，强化阶段，避护所治疗和再强化治疗。并将病人再次随机临床分组，分别采用6-MP+MTX或者6-TG+MTX的长期维持治疗。整个疗程共2年(图1～5)。
图1 COALL-92/GPOH治疗计划
图2 低危急淋诱导、强化期治疗方案
图3 低危急淋再诱导、维持期治疗方案
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图4 高危急淋诱导、强化期治疗方案
图5 高危急淋再诱导、维持期治疗方案
1.4统计方法
521例均列入完全缓解率(CR)之内，以及个别类型复发，治疗无反应。非白血病因素而在诱导治疗及缓解期死亡的病人均列入治疗结果统计内，EFS率采用KAPLAN-MEIER表法统计〔3〕。
2结果和毒副作用
2.1结果
274例HR-ALL患儿中268例患儿获CR，CR率为98%；247例LR-ALL患儿中246例获CR，CR率为99.6%；死亡11例(LR-ALL5例，HR-ALL6例)；复发65例(LR-ALL21例，HR-ALL44例；复发时间：0～12月：LR-ALL1例，HR-ALL12例；13～24月：LR-ALL8例，HR-ALL19例，25～36月；LR-ALL9例，HR-ALL10例；>36月：LR-ALL3例，HR-ALL4例；复发类型：骨髓复发48例，中枢神经系统白血病(CNSL)7例，睾丸白血病3例，骨髓并发中枢神经系统白血病4例，骨髓并发睾丸白血病2例，骨髓并发中枢神经系统、睾丸白血病1例)；继发第2次肿瘤1例；25例缓解期内异体骨髓移植[11例复发后，7例治疗迟/无反应和7例Ph(+)]，其中1例骨髓移植治疗之后死亡。HR-ALL和LR-ALL的5年以上长期无病生存(EFS)率分别为71%，78%(P=0.0064)，总生存(S)率分别为79%和82%(P=0.0018)。
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2.2毒副作用
COALL-92方案治疗中，患儿均有不同程度的恶心、呕吐和口腔炎等消化道症状，经对症处理不影响继续用药。肝肾功能及心电图监测无显著异常。明显的骨髓抑制发生于化疗后的5～15天之中，多于2～3周内恢复。继发重症细菌感染通常是死亡的主要原因。11例死亡病例中1例由于继发水痘病毒感染，1例由于继发麻疹病毒感染，1例霉菌感染，2例由于重症细菌感染而在强化治疗期间死亡。
3讨论
恶性肿瘤治疗失败的重要原因之一是由于耐药细胞的自发性生长〔1〕。COALL-92方案的主要目的是通过采用由多种非交叉耐药性抗肿瘤药物交替、联合的强化疗而达到控制耐药细胞的自发性生长，降低白血病复发，提高EFS率。
儿童ALL的治疗中，末梢血中白细胞(WBC)数、年龄及生物学的数据(免疫学、DNA-INDEX、细胞遗传学、药物受体学、微小残留病灶)在确定治疗方案及估计预后中起着决定性作用〔4〕。COALL-92方案按照上述标准进行临床分型，对有高危因素(WBC>25×109/L，年龄≥10岁，免疫学分型T-ALL)的患儿采用由12种不同的抗肿瘤药物组成联合、交替使用的HR-ALL方案，使其提高HR-ALL患儿的EFS率。
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在加强CNSL的治疗中COALL-92方案除了在强化及再强化阶段进行MTX鞘内注射(i.th.)外，在强化和再强化阶段之间进行4次MTXi.th.(2次/周)，同时加用6-MP50mg/(m2.d)，此疗程>4周。除此之外，对末梢血中WBC数>50×109/L(自1995开始>100×109/L)及T-ALL患儿在鞘内注射同时进行颅脑放疗，计量按照年龄(1～5岁：12Gy，>5岁：18Gy)。COALL-92方案疗效高的另一个重要因素是德国肿瘤中心具有较完善的辅助治疗条件及设备，例如，为避免多次静脉抽血及使其大剂量的药物及液体输入而为每一个患儿在化疗之前建立长期静脉通道，这种静脉通道(导管)可以保留到整个化疗结束。成分输血，对骨髓抑制期并发严重感染的患儿使用G-CSF以使骨髓抑制期缩短而使感染迅速被控制，对Ph(+)及其他有高危复发因素的患儿进行骨髓移植治疗，另外，完善的消毒隔离设备等均为强化治疗的进行奠定了基础及本组ALL患儿的EFS率目前居世界首位〔5〕。
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作者简介：孙黎明，通讯作者：1993-1998在德国汉堡大学医学系攻读博士学位
治疗中心(Universittskinderklinik Eppendorf，Abteilung für Hmatologie und Onkologie，Martinistr.52，20251 Hamburg，Deutsc-hland)
参考文献
〔1〕Janka GE，Harms D，Gotel U，et al. Fü r die COALL Studiengruppe：Die COALL- Studie 1985-1992〔J〕.Monatsschr Kinderheilk，1995，143：495～498.
, 百拇医药
〔2〕Riehm H，Gadner H，Henze G，et al. Result and significance of six randomized trials in four conseecutive ALL-BFM trial〔J〕.Heamatol Bluffransfus，1990，33：439～450.
〔3〕Kaplan EL，Meier P.Non-parametric estimation from incomplete observations〔 J〕.J Amer Statist Assoc，1958，53：457～581.
〔4〕Schrappe M，Reiter A，Sauter S,et al.Concept and interim result of the ALL-BFM 90 therapy study in treatment of acute lymphoblastic leukema in children and adolescents：the significance of inital therapy response in blood and bone marrow.〔J〕.Klin. Peadiatr. 1994，206：208～221.
〔5〕胡亚美.努力为提高儿童白血病的治愈率而奋斗〔J〕.中华儿科杂志，1993，31：259～260.
收稿日期：1998-10-08；修回日期：1999-08-26, 百拇医药
单位：孙黎明 北京铁路总医院儿科，(北京，100038)；G.Janka-Schaub 德国汉堡大学附属儿科医院/儿童血液，肿瘤
关键词：白血病；淋巴细胞性；急性；儿童；药物疗法
癌症990630 【摘要】目的：总结分析德国应用COALL-92方案(Cooperative multicenter treatment study for childhood with acute lymphoblastic leukemia of the German Pediatric Oncology and Hematology Society COALL-92-Study/GPOH)治疗儿童急性淋巴细胞白血病的临床疗效。方法：1992～1997年间在德国19所儿童肿瘤治疗中心共同合作采用统一的诊断标准及治疗方案(COALL-92-STUDY/GPOH)治疗儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia ALL)521例，其中高危急淋(High-Risk-ALLHR-ALL)274例，低危急淋(Low-Risk-ALLLR-ALL)247例。结果：完全缓解率(Complete Remission CR)分别为98%，99.6%，长期无病生存(Event-Free Survival EFS)率和生存(Survival S)率分别为71%，78%和79%，82%。结论：按照复发因素分型选用相应的治疗方案，早期采用由多种非交叉耐药性抗肿瘤药物交替，联合的强化疗，避护所预防治疗及完善的辅助治疗方法及措施是减少白血病复发，提高EFS率的关键。
, http://www.100md.com
中图分类号：R733.7，R730.53 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)06-0727-03
Treatment of children with acute lymphoblastic leukemia in Germany：analysis of the results of COALL-92 Study for the treatmentof 521 children with acute lymphoblastic leukemia
SUN Li-ming1，G.Janka-Schaub2
1.Department of paediatrics, Beijing Railway General Hospital,Beijing 100038,P.R.China2.Universit
tskinderklinik Eppendrf,Abteilung fü r Hmatologie und Onkologie,Martinistr.52,20251 Hamburg,Deutschland, 百拇医药
【Abstract】 Objective：The study summarized and analyzed the clinic efficacy of COALL- 92- Study/GPOH for children with acute lymphoblastic leukemia in Germany. Method：A total of 521 children with acute lymphoblastic leukemia (ALL)，among them 247 children with low risk ALL (LR-ALL) and 274 children with high risk ALL(HR- ALL) from 19 centers in German were treated in COALL-92-Study/GPOH from 1992 to 1997. Results：Complete remission (CR) in LR-ALL was 99.6%，in HR-ALL was 98%；The event free survival (EFS) rate and survival (S) rate in LR-ALL were 75%，81%；in HR-ALL were 72%，79%.Conclusions：These results indicate that the following points are very important for a high EFS rate：risk-adapted intensive therapy with rotation of non cross-resistant drug combinations with different agents during early treatment，followed by maintenance therapy，CNSL therapy and effective supportive therapy.
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Key words：Acute lymphoblastic leukemia； Childhood； Chemotherapy
自1980年以来在德国儿科肿瘤和血液协会(German Pediatric Oncologyand Hematology GPOH)的组织下，由德国19所儿童肿瘤治疗中心共同合作采用统一的诊断标准及治疗方案(Multicenter Treatment Study for Childrenhood ALL COALL-Study/GPOH)治疗儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic Leukemia ALL)。近20年来治疗方法不断改进，辅助治疗条件及设备不断完善，毒副作用逐渐被减少或控制，长期无病生存率达到70%～80%〔1，2〕的世界领先水平。现将1992～1997年间由COALL-92方案治疗的521例儿童ALL的临床特点及治疗结果分析报道如下。
1临床资料及方法
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1.1病人
1992年2月1日～1997年8月31日在德国汉堡及其他19所儿童肿瘤治疗中心共同合作，采用COALL-92-Study/GPOH方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病521例。年龄：>1～9岁：417例，≥10岁：104例；男306例，女215例；高危急淋(HR-ALL)274例，低危急淋(LR-ALL)247例。
1.2诊断及临床分型
按照细胞形态学(FAB标准)，免疫学及分子生物学的方法及标准诊断，分型。在治疗前根据WBC<25×109/L，年龄<10岁和免疫学分型(CALL，Pre-B-ALL)及WBC>25×109/L，年龄≥10岁和免疫学分型(T-ALL)，分别采用低危急淋治疗方案(LR-ALL-Protokoll)或高危急淋(HR-ALL-Protokoll)进行治疗。
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1.3治疗方法
COALL-92方案分为下列6个阶段：柔红霉素治疗的前阶段，“治疗窗口”，诱导治疗，强化阶段，避护所治疗和再强化治疗。并将病人再次随机临床分组，分别采用6-MP+MTX或者6-TG+MTX的长期维持治疗。整个疗程共2年(图1～5)。
图1 COALL-92/GPOH治疗计划
图2 低危急淋诱导、强化期治疗方案
图3 低危急淋再诱导、维持期治疗方案
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图4 高危急淋诱导、强化期治疗方案
图5 高危急淋再诱导、维持期治疗方案
1.4统计方法
521例均列入完全缓解率(CR)之内，以及个别类型复发，治疗无反应。非白血病因素而在诱导治疗及缓解期死亡的病人均列入治疗结果统计内，EFS率采用KAPLAN-MEIER表法统计〔3〕。
2结果和毒副作用
2.1结果
274例HR-ALL患儿中268例患儿获CR，CR率为98%；247例LR-ALL患儿中246例获CR，CR率为99.6%；死亡11例(LR-ALL5例，HR-ALL6例)；复发65例(LR-ALL21例，HR-ALL44例；复发时间：0～12月：LR-ALL1例，HR-ALL12例；13～24月：LR-ALL8例，HR-ALL19例，25～36月；LR-ALL9例，HR-ALL10例；>36月：LR-ALL3例，HR-ALL4例；复发类型：骨髓复发48例，中枢神经系统白血病(CNSL)7例，睾丸白血病3例，骨髓并发中枢神经系统白血病4例，骨髓并发睾丸白血病2例，骨髓并发中枢神经系统、睾丸白血病1例)；继发第2次肿瘤1例；25例缓解期内异体骨髓移植[11例复发后，7例治疗迟/无反应和7例Ph(+)]，其中1例骨髓移植治疗之后死亡。HR-ALL和LR-ALL的5年以上长期无病生存(EFS)率分别为71%，78%(P=0.0064)，总生存(S)率分别为79%和82%(P=0.0018)。
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2.2毒副作用
COALL-92方案治疗中，患儿均有不同程度的恶心、呕吐和口腔炎等消化道症状，经对症处理不影响继续用药。肝肾功能及心电图监测无显著异常。明显的骨髓抑制发生于化疗后的5～15天之中，多于2～3周内恢复。继发重症细菌感染通常是死亡的主要原因。11例死亡病例中1例由于继发水痘病毒感染，1例由于继发麻疹病毒感染，1例霉菌感染，2例由于重症细菌感染而在强化治疗期间死亡。
3讨论
恶性肿瘤治疗失败的重要原因之一是由于耐药细胞的自发性生长〔1〕。COALL-92方案的主要目的是通过采用由多种非交叉耐药性抗肿瘤药物交替、联合的强化疗而达到控制耐药细胞的自发性生长，降低白血病复发，提高EFS率。
儿童ALL的治疗中，末梢血中白细胞(WBC)数、年龄及生物学的数据(免疫学、DNA-INDEX、细胞遗传学、药物受体学、微小残留病灶)在确定治疗方案及估计预后中起着决定性作用〔4〕。COALL-92方案按照上述标准进行临床分型，对有高危因素(WBC>25×109/L，年龄≥10岁，免疫学分型T-ALL)的患儿采用由12种不同的抗肿瘤药物组成联合、交替使用的HR-ALL方案，使其提高HR-ALL患儿的EFS率。
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在加强CNSL的治疗中COALL-92方案除了在强化及再强化阶段进行MTX鞘内注射(i.th.)外，在强化和再强化阶段之间进行4次MTXi.th.(2次/周)，同时加用6-MP50mg/(m2.d)，此疗程>4周。除此之外，对末梢血中WBC数>50×109/L(自1995开始>100×109/L)及T-ALL患儿在鞘内注射同时进行颅脑放疗，计量按照年龄(1～5岁：12Gy，>5岁：18Gy)。COALL-92方案疗效高的另一个重要因素是德国肿瘤中心具有较完善的辅助治疗条件及设备，例如，为避免多次静脉抽血及使其大剂量的药物及液体输入而为每一个患儿在化疗之前建立长期静脉通道，这种静脉通道(导管)可以保留到整个化疗结束。成分输血，对骨髓抑制期并发严重感染的患儿使用G-CSF以使骨髓抑制期缩短而使感染迅速被控制，对Ph(+)及其他有高危复发因素的患儿进行骨髓移植治疗，另外，完善的消毒隔离设备等均为强化治疗的进行奠定了基础及本组ALL患儿的EFS率目前居世界首位〔5〕。
, http://www.100md.com
作者简介：孙黎明，通讯作者：1993-1998在德国汉堡大学医学系攻读博士学位
治疗中心(Universit
tskinderklinik Eppendorf，Abteilung für Hmatologie und Onkologie，Martinistr.52，20251 Hamburg，Deutsc-hland)参考文献
〔1〕Janka GE，Harms D，Gotel U，et al. Fü r die COALL Studiengruppe：Die COALL- Studie 1985-1992〔J〕.Monatsschr Kinderheilk，1995，143：495～498.
, 百拇医药
〔2〕Riehm H，Gadner H，Henze G，et al. Result and significance of six randomized trials in four conseecutive ALL-BFM trial〔J〕.Heamatol Bluffransfus，1990，33：439～450.
〔3〕Kaplan EL，Meier P.Non-parametric estimation from incomplete observations〔 J〕.J Amer Statist Assoc，1958，53：457～581.
〔4〕Schrappe M，Reiter A，Sauter S,et al.Concept and interim result of the ALL-BFM 90 therapy study in treatment of acute lymphoblastic leukema in children and adolescents：the significance of inital therapy response in blood and bone marrow.〔J〕.Klin. Peadiatr. 1994，206：208～221.
〔5〕胡亚美.努力为提高儿童白血病的治愈率而奋斗〔J〕.中华儿科杂志，1993，31：259～260.
收稿日期：1998-10-08；修回日期：1999-08-26, 百拇医药