急性时相反应及急性期蛋白
作者：王金泉
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：急性时相反应；急性期蛋白；炎症反应
肾脏病与透析肾移植杂志990616 王金泉 综述 刘志红 审校
机体在炎症反应的过程中，常常伴有远离炎症部位的一些反应和多器官功能障碍等系统性变化。早在1930年人们就注意到上述现象，并从肺炎球菌肺炎患者血清中发现C反应蛋白(C-reactive protein， CRP)。这种由局部炎症所触发的系统性反应，在急性和慢性炎症中都能见到，称之为急性时相反应(acute-phase response， APR)，近年来有关APR发生的调节、APR在炎症反应中的作用及监测急性期蛋白(acute-phase protein， APP)在临床工作中的意义等方面的研究取得了长足的进步。
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1 急性时相反应的定义及分类
APR带来的变化可以分为血浆蛋白浓度的改变和与之伴随的一系列生理、生物化学、营养状态等的改变(表1，表2)。这些参与APR的血浆蛋白成分称之为APP。在APR中，血浆蛋白浓度增加超过25%的称为正性APP，而在APR中，血浆蛋白降低25%以上的则称为负性APP。APP增加或减少主要源于肝细胞蛋白合成的改变，在APR过程中APP的变化幅度相差很大，如血浆铜兰蛋白和一些补体成分可增加50%，而CRP及血浆淀粉样A物质(Serum amyloid A， SAA)可以增加1000倍以上。
表1 急性期蛋白 正性APP
补体系统——C3、C4、C9、B因子、C1抑制因子、C4结合蛋白、甘露糖结合选择素(Mannose-binding lectin)
凝血纤溶系统——纤维蛋白原、纤溶酶原、组织纤溶酶激活剂、尿激酶、S蛋白、Vitronectin、纤溶酶原激活剂抑制因子1
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抗蛋白酶——α1-蛋白酶抑制剂、α1抗糜蛋白酶、胰蛋白酶分泌抑制剂、间α糜蛋白酶抑制剂(Inter-α-trypsin inhibitor)
转运蛋白——铜兰蛋白、结合珠蛋白、血液结合素
炎症因子——分泌型磷脂酶A2、脂多糖结合蛋白、IL-1受体拮抗剂、粒细胞集落刺激因子
其它——CRP、血清淀粉样A物质、α1酸性糖蛋白(α1-acid glycoprotein)、纤维连接蛋白、铁蛋白、血管紧张素原
负性APP
白蛋白、转铁蛋白、Transthyretin、α2-HS糖蛋白、α甲胎蛋白、甲状腺素结合球蛋白、胰岛素样生长因子(IGF)1、XII因子
表2 其它急性时相反应 神经内分泌改变
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发热、嗜睡、厌食
促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、皮质醇分泌增加
血管加压素分泌增加
胰岛素样生长因子1产生减少
造血系统
慢性病变出现贫血、白细胞增加、血小板增加
代谢改变
肌肉丢失、负氮平衡
糖异生减少
骨质疏松
肝脏脂肪合成增加
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脂肪组织脂肪溶解增加
恶液质
肝脏
Metallothionein、诱生型NO合成酶、血红素氧合酶、锰超氧歧化酶、金属蛋白酶1抑制剂增加
Phosphoenolpyruvate carboxykinase activity降低
血浆非蛋白成分改变
低锌血症、血铁过少、高铜血症、血浆视黄醇及谷光甘肽浓度增加
2 急性时相反应的调节
2.1 急性期蛋白的调节 在炎症反应中，炎症部位的单核细胞/巨噬细胞产生的细胞因子是APP的主要调节因子。这些细胞因子统称为炎症相关因子(Inflammation-associated cytokines， IAC)，包括IL-6、IL-1β、TNFα、IFNγ、TGFβ、IL-8等[1]。它们与其可溶性受体、受体拮抗剂及激素等以瀑布级联(cascade)方式或网络(network)方式调节APP。
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瀑布级联方式是指许多细胞因子可以通过影响其它细胞因子和(或)受体的产生，间接调节APP。如TNFα可以通过刺激IL-1产生、Il-1β通过影响IL-1β受体的表达、IL-6通过抑制TNFα的表达间接地影响APP的产生[2]。
网络方式是指细胞因子与其受体、受体拮抗剂、激素等以拮抗、相加或协同的方式共同调节APP。动物实验表明，IL-6诱导CRP、血浆淀粉样A物质需要IL-1或TNFα的共同参与；IL-1、TNFα和TGFβ可以抑制IL-6诱导的纤维蛋白原产生[3]；IL-6可以增加IL-1β诱导的IL-1受体表达[4]；糖皮质激素和细胞因子具有协同作用，使APP产生进一步增加，胰岛素作用常常与糖皮质激素相反[5]。
上述诸多因素主要在基因转录水平调节APP的产生，也可以在转录后对血浆蛋白进行糖基化修饰。在诸多IAC中，IL-6为最主要的细胞因子，参与绝大多数APP产生的调节，而其它IAC仅参与部分APP的调节。大量研究表明，IL-6对APP产生的调节随炎症性质、部位不同而有所差异。在IL-6基因敲除(Knock-out)小鼠松节油刺激后，APP产生较正常对照小鼠明显减少，而脂多糖(LPS)刺激后，APP产生与正常对照小鼠无明显区别，推测LPS可以通过刺激其它细胞因子的产生介导APP产生。进一步研究发现在IL-1β基因敲除小鼠，松节油刺激后APP产生同样受到明显抑制，这可能是松节油可以刺激IL-6产生，但这一作用需要IL-1β的共同参与[6]。
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2.2 其它急性时相反应的调节 多种细胞因子可以通过直接或间接刺激脑干产生IL-6导致发热。膈下迷走神经切断术可以阻断LPS腹腔注射引起的发热，但不能阻止肌肉注射LPS介导的发热，表明神经内分泌系统也参与致热过程[7]。
除发热外，APR还可以出现嗜睡、厌食，慢性炎症患者可以出现贫血、恶液质、生长迟缓等一系列表现。上述表现同样受到细胞因子与神经内分泌系统的共同调节。Sarraf等[8]的工作表明，多种细胞因子可以刺激脂肪细胞，增加血浆瘦素(Leptin)浓度，导致厌食。腹腔注射IL-1β和LPS可以导致厌食，这一过程同样也需要迷走神经参与；IAC可通过抑制红系祖细胞对促红细胞生成素(EPO)的反应，减少EPO产生和干扰巨噬细胞铁离子 释放等多种机制介导贫血；IL-1β、IL-6、TNFα和IFNγ等可以通过骨骼肌、脂肪组织和骨质的减少，导致严重慢性炎症患者的恶液质[9]；IL-6转基因小鼠血浆IGF1明显减少，发育延缓。此外，IL-1β和TNFα可减少肝细胞表面生长激素受体表达，抑制对生长激素的反应，降低血浆IGF浓度。上述研究表明，儿童慢性炎性病变患者，生长发育延缓至少在相当程度上是源于IAC[10]。
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3 急性时相反应在炎症中的作用
炎症是涉及多种细胞与分子的复杂过程，一些细胞与分子促进炎症的发生与发展，而另外一些细胞与分子则抑制和逆转炎症过程。在炎性病变的不同阶段，上述细胞与分子的作用不尽相同。
3.1 C反应蛋白 大量的研究表明，CRP在炎症过程中具有双重作用：一方面CRP可通过下列机制促进炎症的消散。①与磷酸胆碱及毁损细胞的磷脂成分结合，从而使病原及毁损细胞易于识别。②与补体配体及吞噬细胞结合，激发体液免疫与细胞免疫，加速清除靶细胞。③下调L-选择素的表达，抑制中性粒细胞与内皮细胞粘附。④抑制中性粒细胞产生超氧阴离子。⑤刺激单核细胞合成IL-1受体拮抗剂；另一方面，CRP可诱导单核细胞产生炎症因子与组织因子促进炎症的发生发展[11，12]。
3.2 血清淀粉样A物质 血清淀粉样蛋白A(SAA)在炎症过程中的作用尚未明了，有文献报道SAA可与高密度脂蛋白结合影响胆固醇代谢、趋化单核细胞与淋巴细胞、促进低密度脂蛋白氧化和参与冠状动脉粥样硬化。在慢性炎症患者，SAA持续升高可以导致继发性淀粉样病变[13]。
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3.3 补体系统 甘露糖结合选择素及经典途径补体成分可以激活和参与补体活化。补体系统对机体基本起保护作用：①包被病原微生物或免疫复合物，调理吞噬细胞对其进行清除。②活化炎症细胞。③杀伤靶细胞。但这个系统失控，有产生破坏性后果的潜力，引起宿主细胞损害。
3.4 其它急性期蛋白 结合珠蛋白和血液结合素为抗氧化剂，可以抑制氧自由基对机体的损害；α1蛋白酶抑制剂与α1抗糜蛋白酶可以拮抗蛋白酶对组织细胞的溶解破坏作用，此外α1抗糜蛋白酶可以抑制SAA的产生；纤维连接蛋白可促进内皮细胞粘附、扩张、增生，结合珠蛋白刺激血管形成，二者均有利于伤口愈合，上述正性APP均能拮抗炎性反应，促进炎症恢复[14，15]。
负性APP在炎症中的确切作用尚未完全明了，理论上负性APP合成减少可以使更多的氨基酸用于合成正性APP，参与机体防御功能。但有研究显示Transthyretin可以抑制单核细胞和内皮细胞产生IL-1，其血浆浓度减少可以导致炎症进一步发展[16]。
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3.5 其它急性时相反应 大多数情况下，其它的APR有利于机体康复。嗜睡可以减少机体对能量的需求；发热能够增强机体免疫功能和细胞膜的稳定性；在重症患者糖皮质激素可以稳定血流动力学和调节机体对各种刺激的免疫与炎症应答；血脂增加可以给细胞提供充足的营养以促进损伤细胞膜的修复；血红素氧合素和锰超氧歧化酶可以减少氧自由基对组织的损伤；金属蛋白酶抑制剂1可以拮抗金属蛋白酶对组织的破坏作用。当然，并非所有的其它APR均对机体有益，如贫血、生长发育迟缓；在脓毒性休克(Septic shock)，细胞因子异常增多可以导致致命性的APR；代谢紊乱可以导致癌症与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者恶液质；长期慢性炎症可导致继发性淀粉样病变[17]。
4 急性时相反应监测在临床工作中的意义
多种刺激可以导致APR，依据APR的强度将各种刺激分为三度：①轻度刺激：应激和一些心理性疾病。②中度刺激：剧烈运动、中暑、分娩等。③重度刺激：感染、创伤、烧伤、各种免疫性刺激等。不同的疾病，同一疾病不同的时期，APR的形式及其强度不尽相同。因此，对APR尤其是对APP进行监测在临床诊断及鉴别诊断中具有一定的价值，在某些疾病如类风湿性关节炎，动态监测CRP对判断预后也具有指导意义[17]。
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目前，在临床实际工作中应用最广泛的是血沉和CRP的测定。血沉测定具有简单、已经普及推广等优点，并在过去70年里累积了大量资料。但是血沉具有下列不足：①血沉是APP的间接指标。②在很大程度上受红细胞大小、形态、数目及其它血浆成分如免疫球蛋白的影响。③当疾病改善或恶化时，血沉改变相对滞后。④血沉随年龄增长而增加。与血沉不同的是，CRP是反应APP的直接指标；不随年龄的变化而变化；能够比较迅速地反应病情变化，与炎症范围及其程度相关。因此，CRP正逐渐地取代血沉，在临床的应用更为广泛。大多数正常人CRP≤2 mg/L，部分可高达10 mg/L。齿龈炎、骨关节炎尤其是伴进行性关节损害者血浆CRP常常在2～10 mg/L。CRP显著增高(>100 mg/L)者绝大多数(80%～85%)为细菌感染[18]。多数活动性系统性红斑狼疮(SLE)患者血浆CRP在正常范围，伴浆膜腔炎或伴慢性滑膜炎者血浆CRP升高，伴细菌感染时血浆CRP显著升高，也就是说检测SLE患者血浆CRP对于判断病情和选择治疗具有一定的指导意义[19]。
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5 急性时相反应与系统性炎性反应综合征
系统性炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome SIRS)是APR复杂的内源性介质综合作用的临床表现[20]。它与APR在很大程度上，是从不同的角度对同一事件的描述，其进一步发展对血管张力和渗透性产生影响，导致循环障碍，出现休克和器官衰竭，即多器官功能障碍综合征(MODS)。对APR及SIRS的研究表明，炎症病变是致病因素刺激及机体对刺激反应共同作用的最终结果，在许多情况下，机体对刺激的反应可以不依赖于致病因素进一步促进病变发生发展，因此，除了经典的抗感染、器官功能支持治疗外，通过调控炎症反应，阻断进一步发展，可能是治疗的关键。正因为如此，拮抗内毒素血症、细胞因子治疗、抗氧化剂、氧自由基清除剂、连续性血液净化治疗已经在炎性病变与MODS治疗中发挥愈来愈重要的作用。
综上所述，APR其实质是各种刺激导致机体一系列病理生理改变，它受到许多因素的调控，在炎症病变的发生发展中起着重要作用，监测APR对临床诊断和鉴别诊断、指导治疗与判断预后都具有一定的意义。加强对其调节因素的研究，阻断炎性级联反应的各个环节将会给疾病治疗带来更加光明的前景。
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参考文献
1 Wigmore SJ， Fearon KCH， Maingay JP et al. Interleukin-8 can mediate acute-phase protein production by isolated human hepatocytes. Am J Physiol，1997，273：E720
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3 Mackiewicz A， Speroff T， Ganapathi MK et al. Effects of cytokine combinations on acute phase protein production on two human hepatoma cell line. J Immunol，1991，146：3032
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5 Campos SP， Wang Y， Koj A et al. Insulin cooperates with IL-1 in regulating expression of α1-acid glycoprotein gene in rat hepatoma cells. Cytokine，1994，6：485
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7 Goldbach JM， Roth J， Zeisberger E. Fever suppression by subdiaphragmatic vagotomy in guinea pigs dependes on the route of pyrogen administration. Am J Physiol，1997，272：R675
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13 Zouki C， Beauchamp M， Baron C et al. Prevention of in vitro neurophil adhesion to endothelial cells through shedding of L-selectin by C-reactive protein and peptids derived from C-reactive protein. J Clin Invest，1997，100：522
14 Berliner JA， Navab M， Fogelman AM et al. Atherosclerosis：basic mechanism-oxidation，inflammation， and genetics. Circulation，1995，91：2488
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15 Kilpatrick L， McCawler L， Nachiappan V et al. α-1-Antichymotrypsin inhibits the NADPH oxidase-enzyme complex in phorbol ester-stimulated neutrophil membrane. J Immunol，1992，149：3059
16 Cid MC， Grant DS， Hoffman GS et al. Identification of haptoglobin as an angiogenetic factor in sera from patients with systemic vasculitis. J Clin Invest，1993，91：977
17 van Leeuwen MA， van de Heijde DMFM， van Rijswijk MH et al. Interralationship of outcome measures and process variables in early rheumatoid arthritis：a comparison of radiologic damage， physical disability， joint counts， and acute phase reactants. J Rheumatol，1994，21：425
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18 Spector TD， Hart DJ， Nsandra D et al. Low-level increases in serum C-reactive protein are present in early osteoarthritis of the knee and predict progressive disease. Arthritis Rheum，1997，40：723
19 ter Borg EJ， Horst G， Limburg PC et al. C-reactive protein levels during disease exacerbations and infections in systemic lupus erythematosus：a prospective longitudinal study. J Rheumatol，1990，17：1642
20 Nystrom PO. The systemic inflammatory response syndrome：definitions and aetiology. J Antimicrob Chemother，1998，41(Suppl A)：1
(1999-08-12收稿), 百拇医药
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：急性时相反应；急性期蛋白；炎症反应
肾脏病与透析肾移植杂志990616 王金泉 综述 刘志红 审校
机体在炎症反应的过程中，常常伴有远离炎症部位的一些反应和多器官功能障碍等系统性变化。早在1930年人们就注意到上述现象，并从肺炎球菌肺炎患者血清中发现C反应蛋白(C-reactive protein， CRP)。这种由局部炎症所触发的系统性反应，在急性和慢性炎症中都能见到，称之为急性时相反应(acute-phase response， APR)，近年来有关APR发生的调节、APR在炎症反应中的作用及监测急性期蛋白(acute-phase protein， APP)在临床工作中的意义等方面的研究取得了长足的进步。
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1 急性时相反应的定义及分类
APR带来的变化可以分为血浆蛋白浓度的改变和与之伴随的一系列生理、生物化学、营养状态等的改变(表1，表2)。这些参与APR的血浆蛋白成分称之为APP。在APR中，血浆蛋白浓度增加超过25%的称为正性APP，而在APR中，血浆蛋白降低25%以上的则称为负性APP。APP增加或减少主要源于肝细胞蛋白合成的改变，在APR过程中APP的变化幅度相差很大，如血浆铜兰蛋白和一些补体成分可增加50%，而CRP及血浆淀粉样A物质(Serum amyloid A， SAA)可以增加1000倍以上。
表1 急性期蛋白 正性APP
补体系统——C3、C4、C9、B因子、C1抑制因子、C4结合蛋白、甘露糖结合选择素(Mannose-binding lectin)
凝血纤溶系统——纤维蛋白原、纤溶酶原、组织纤溶酶激活剂、尿激酶、S蛋白、Vitronectin、纤溶酶原激活剂抑制因子1
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抗蛋白酶——α1-蛋白酶抑制剂、α1抗糜蛋白酶、胰蛋白酶分泌抑制剂、间α糜蛋白酶抑制剂(Inter-α-trypsin inhibitor)
转运蛋白——铜兰蛋白、结合珠蛋白、血液结合素
炎症因子——分泌型磷脂酶A2、脂多糖结合蛋白、IL-1受体拮抗剂、粒细胞集落刺激因子
其它——CRP、血清淀粉样A物质、α1酸性糖蛋白(α1-acid glycoprotein)、纤维连接蛋白、铁蛋白、血管紧张素原
负性APP
白蛋白、转铁蛋白、Transthyretin、α2-HS糖蛋白、α甲胎蛋白、甲状腺素结合球蛋白、胰岛素样生长因子(IGF)1、XII因子
表2 其它急性时相反应 神经内分泌改变
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发热、嗜睡、厌食
促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、皮质醇分泌增加
血管加压素分泌增加
胰岛素样生长因子1产生减少
造血系统
慢性病变出现贫血、白细胞增加、血小板增加
代谢改变
肌肉丢失、负氮平衡
糖异生减少
骨质疏松
肝脏脂肪合成增加
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脂肪组织脂肪溶解增加
恶液质
肝脏
Metallothionein、诱生型NO合成酶、血红素氧合酶、锰超氧歧化酶、金属蛋白酶1抑制剂增加
Phosphoenolpyruvate carboxykinase activity降低
血浆非蛋白成分改变
低锌血症、血铁过少、高铜血症、血浆视黄醇及谷光甘肽浓度增加
2 急性时相反应的调节
2.1 急性期蛋白的调节 在炎症反应中，炎症部位的单核细胞/巨噬细胞产生的细胞因子是APP的主要调节因子。这些细胞因子统称为炎症相关因子(Inflammation-associated cytokines， IAC)，包括IL-6、IL-1β、TNFα、IFNγ、TGFβ、IL-8等[1]。它们与其可溶性受体、受体拮抗剂及激素等以瀑布级联(cascade)方式或网络(network)方式调节APP。
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瀑布级联方式是指许多细胞因子可以通过影响其它细胞因子和(或)受体的产生，间接调节APP。如TNFα可以通过刺激IL-1产生、Il-1β通过影响IL-1β受体的表达、IL-6通过抑制TNFα的表达间接地影响APP的产生[2]。
网络方式是指细胞因子与其受体、受体拮抗剂、激素等以拮抗、相加或协同的方式共同调节APP。动物实验表明，IL-6诱导CRP、血浆淀粉样A物质需要IL-1或TNFα的共同参与；IL-1、TNFα和TGFβ可以抑制IL-6诱导的纤维蛋白原产生[3]；IL-6可以增加IL-1β诱导的IL-1受体表达[4]；糖皮质激素和细胞因子具有协同作用，使APP产生进一步增加，胰岛素作用常常与糖皮质激素相反[5]。
上述诸多因素主要在基因转录水平调节APP的产生，也可以在转录后对血浆蛋白进行糖基化修饰。在诸多IAC中，IL-6为最主要的细胞因子，参与绝大多数APP产生的调节，而其它IAC仅参与部分APP的调节。大量研究表明，IL-6对APP产生的调节随炎症性质、部位不同而有所差异。在IL-6基因敲除(Knock-out)小鼠松节油刺激后，APP产生较正常对照小鼠明显减少，而脂多糖(LPS)刺激后，APP产生与正常对照小鼠无明显区别，推测LPS可以通过刺激其它细胞因子的产生介导APP产生。进一步研究发现在IL-1β基因敲除小鼠，松节油刺激后APP产生同样受到明显抑制，这可能是松节油可以刺激IL-6产生，但这一作用需要IL-1β的共同参与[6]。
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2.2 其它急性时相反应的调节 多种细胞因子可以通过直接或间接刺激脑干产生IL-6导致发热。膈下迷走神经切断术可以阻断LPS腹腔注射引起的发热，但不能阻止肌肉注射LPS介导的发热，表明神经内分泌系统也参与致热过程[7]。
除发热外，APR还可以出现嗜睡、厌食，慢性炎症患者可以出现贫血、恶液质、生长迟缓等一系列表现。上述表现同样受到细胞因子与神经内分泌系统的共同调节。Sarraf等[8]的工作表明，多种细胞因子可以刺激脂肪细胞，增加血浆瘦素(Leptin)浓度，导致厌食。腹腔注射IL-1β和LPS可以导致厌食，这一过程同样也需要迷走神经参与；IAC可通过抑制红系祖细胞对促红细胞生成素(EPO)的反应，减少EPO产生和干扰巨噬细胞铁离子 释放等多种机制介导贫血；IL-1β、IL-6、TNFα和IFNγ等可以通过骨骼肌、脂肪组织和骨质的减少，导致严重慢性炎症患者的恶液质[9]；IL-6转基因小鼠血浆IGF1明显减少，发育延缓。此外，IL-1β和TNFα可减少肝细胞表面生长激素受体表达，抑制对生长激素的反应，降低血浆IGF浓度。上述研究表明，儿童慢性炎性病变患者，生长发育延缓至少在相当程度上是源于IAC[10]。
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3 急性时相反应在炎症中的作用
炎症是涉及多种细胞与分子的复杂过程，一些细胞与分子促进炎症的发生与发展，而另外一些细胞与分子则抑制和逆转炎症过程。在炎性病变的不同阶段，上述细胞与分子的作用不尽相同。
3.1 C反应蛋白 大量的研究表明，CRP在炎症过程中具有双重作用：一方面CRP可通过下列机制促进炎症的消散。①与磷酸胆碱及毁损细胞的磷脂成分结合，从而使病原及毁损细胞易于识别。②与补体配体及吞噬细胞结合，激发体液免疫与细胞免疫，加速清除靶细胞。③下调L-选择素的表达，抑制中性粒细胞与内皮细胞粘附。④抑制中性粒细胞产生超氧阴离子。⑤刺激单核细胞合成IL-1受体拮抗剂；另一方面，CRP可诱导单核细胞产生炎症因子与组织因子促进炎症的发生发展[11，12]。
3.2 血清淀粉样A物质 血清淀粉样蛋白A(SAA)在炎症过程中的作用尚未明了，有文献报道SAA可与高密度脂蛋白结合影响胆固醇代谢、趋化单核细胞与淋巴细胞、促进低密度脂蛋白氧化和参与冠状动脉粥样硬化。在慢性炎症患者，SAA持续升高可以导致继发性淀粉样病变[13]。
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3.3 补体系统 甘露糖结合选择素及经典途径补体成分可以激活和参与补体活化。补体系统对机体基本起保护作用：①包被病原微生物或免疫复合物，调理吞噬细胞对其进行清除。②活化炎症细胞。③杀伤靶细胞。但这个系统失控，有产生破坏性后果的潜力，引起宿主细胞损害。
3.4 其它急性期蛋白 结合珠蛋白和血液结合素为抗氧化剂，可以抑制氧自由基对机体的损害；α1蛋白酶抑制剂与α1抗糜蛋白酶可以拮抗蛋白酶对组织细胞的溶解破坏作用，此外α1抗糜蛋白酶可以抑制SAA的产生；纤维连接蛋白可促进内皮细胞粘附、扩张、增生，结合珠蛋白刺激血管形成，二者均有利于伤口愈合，上述正性APP均能拮抗炎性反应，促进炎症恢复[14，15]。
负性APP在炎症中的确切作用尚未完全明了，理论上负性APP合成减少可以使更多的氨基酸用于合成正性APP，参与机体防御功能。但有研究显示Transthyretin可以抑制单核细胞和内皮细胞产生IL-1，其血浆浓度减少可以导致炎症进一步发展[16]。
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3.5 其它急性时相反应 大多数情况下，其它的APR有利于机体康复。嗜睡可以减少机体对能量的需求；发热能够增强机体免疫功能和细胞膜的稳定性；在重症患者糖皮质激素可以稳定血流动力学和调节机体对各种刺激的免疫与炎症应答；血脂增加可以给细胞提供充足的营养以促进损伤细胞膜的修复；血红素氧合素和锰超氧歧化酶可以减少氧自由基对组织的损伤；金属蛋白酶抑制剂1可以拮抗金属蛋白酶对组织的破坏作用。当然，并非所有的其它APR均对机体有益，如贫血、生长发育迟缓；在脓毒性休克(Septic shock)，细胞因子异常增多可以导致致命性的APR；代谢紊乱可以导致癌症与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者恶液质；长期慢性炎症可导致继发性淀粉样病变[17]。
4 急性时相反应监测在临床工作中的意义
多种刺激可以导致APR，依据APR的强度将各种刺激分为三度：①轻度刺激：应激和一些心理性疾病。②中度刺激：剧烈运动、中暑、分娩等。③重度刺激：感染、创伤、烧伤、各种免疫性刺激等。不同的疾病，同一疾病不同的时期，APR的形式及其强度不尽相同。因此，对APR尤其是对APP进行监测在临床诊断及鉴别诊断中具有一定的价值，在某些疾病如类风湿性关节炎，动态监测CRP对判断预后也具有指导意义[17]。
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目前，在临床实际工作中应用最广泛的是血沉和CRP的测定。血沉测定具有简单、已经普及推广等优点，并在过去70年里累积了大量资料。但是血沉具有下列不足：①血沉是APP的间接指标。②在很大程度上受红细胞大小、形态、数目及其它血浆成分如免疫球蛋白的影响。③当疾病改善或恶化时，血沉改变相对滞后。④血沉随年龄增长而增加。与血沉不同的是，CRP是反应APP的直接指标；不随年龄的变化而变化；能够比较迅速地反应病情变化，与炎症范围及其程度相关。因此，CRP正逐渐地取代血沉，在临床的应用更为广泛。大多数正常人CRP≤2 mg/L，部分可高达10 mg/L。齿龈炎、骨关节炎尤其是伴进行性关节损害者血浆CRP常常在2～10 mg/L。CRP显著增高(>100 mg/L)者绝大多数(80%～85%)为细菌感染[18]。多数活动性系统性红斑狼疮(SLE)患者血浆CRP在正常范围，伴浆膜腔炎或伴慢性滑膜炎者血浆CRP升高，伴细菌感染时血浆CRP显著升高，也就是说检测SLE患者血浆CRP对于判断病情和选择治疗具有一定的指导意义[19]。
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5 急性时相反应与系统性炎性反应综合征
系统性炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome SIRS)是APR复杂的内源性介质综合作用的临床表现[20]。它与APR在很大程度上，是从不同的角度对同一事件的描述，其进一步发展对血管张力和渗透性产生影响，导致循环障碍，出现休克和器官衰竭，即多器官功能障碍综合征(MODS)。对APR及SIRS的研究表明，炎症病变是致病因素刺激及机体对刺激反应共同作用的最终结果，在许多情况下，机体对刺激的反应可以不依赖于致病因素进一步促进病变发生发展，因此，除了经典的抗感染、器官功能支持治疗外，通过调控炎症反应，阻断进一步发展，可能是治疗的关键。正因为如此，拮抗内毒素血症、细胞因子治疗、抗氧化剂、氧自由基清除剂、连续性血液净化治疗已经在炎性病变与MODS治疗中发挥愈来愈重要的作用。
综上所述，APR其实质是各种刺激导致机体一系列病理生理改变，它受到许多因素的调控，在炎症病变的发生发展中起着重要作用，监测APR对临床诊断和鉴别诊断、指导治疗与判断预后都具有一定的意义。加强对其调节因素的研究，阻断炎性级联反应的各个环节将会给疾病治疗带来更加光明的前景。
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(1999-08-12收稿), 百拇医药