小剂量肝素联用维甲酸防治急性早幼粒细胞白血病并发弥漫性血管内凝血
作者：陈少通 赵淑华
单位：陈少通 赵淑华 广东省云浮市人民医院(527300)
关键词：
实用医学杂志990722 急性早幼粒细胞白血病(APL)常并发急性弥漫性血管内凝血(DIC)，其发生率达85%，本病出血迅猛，病情凶险，是APL病人早期死亡的主要原因。目前随着血液病治疗水平的提高，新抗肿瘤药物不断出现，APL完全缓解率(CR)明显提高。但APL病人合并DIC则常使病人死于实施有效化疗之前。近年来作者采用微量肝素联用全反式维甲酸(ATRA)治疗本病，取得较好疗效，并与常规量肝素和传统抗肿瘤化疗方案作对比，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 急性白血病249例中APL 41例，其中入院时合并DIC 30例。男28例，女13例，年龄4～67岁。
, 百拇医药
1.2 临床表现及诊断 除5例入院时未见出血外，36例有不同程度皮下出血，牙龈出血、鼻出血18例，上消化道出血8例，血尿7例，脑出血2例，蛛网膜下腔出血1例。全部病例均经骨髓穿刺检查确诊。合并DIC者均经凝血酶原时间、纤维蛋白原定量、血小板计数及鱼精蛋白副凝试验(3P试验)认定，其中5例为高凝状态。
1.3 治疗 41例均为初治病人，分为两组。治疗组25例(含治疗前未发生DIC 7例)，使用ATRA 20～60 mg/d，每日分3次，疗程7～54天。化疗开始同时使用肝素，肝素用量：已发生DIC者，50 mg/d，分2次皮下注射；未发生DIC者，20 mg/d预防性使用。对照组16例(含治疗前未发生DIC 4例)，采用常规剂量DA(柔红霉素，阿糖胞苷)或HAOP(三尖杉酯碱，长春新碱，阿糖胞苷，强的松)方案，发生DIC者使用传统剂量肝素每次1 mg/kg，4～6小时1次。其它治疗两组相同，包括输血、使用抗生素，并发DIC者，还加用低分子右旋糖酐、潘生丁等。
, 百拇医药 2 结果
有效病例出血减少，DIC有关实验室指标恢复正常。治疗组有效率80%(20/25)，其中7例预防性使用肝素均未发生DIC。无效5例中，2例死于脑出血，3例死于败血症。死亡中有1例使用ATRA无效，3例出现严重的维甲酸综合征后改用DA方案治疗。而对照组16例中，有效率19%(3/16)，7例死于脑出血，3例死于消化道出血，1例死于败血症，2例病情加重自动出院。治疗前未发生DIC 4例全部在大剂量化疗后发生DIC。本组资料显示治疗组疗效明显高于对照组。
3 讨论
APL并发DIC 是由于早幼粒白血病细胞浆中含有大量的组织凝血活酶样的促凝物质，这些促凝物质在白血病细胞崩解时大量释放入血，从而启动了凝血过程而导致DIC，如果采用传统的大剂量化疗，大量的白血病细胞破坏崩解，无疑会导致DIC的发生或加重，传统常规的肝素治疗DIC提倡使用"化量"，这已是最低抗凝所需要量的数倍或10倍以上，所以极易发生出血加重，尤其在没有完善检测手段的基层医院极具危险性。所以传统常规的治疗方法不能有效地治疗APL并DIC。
, http://www.100md.com
APL并DIC治疗一直存在化疗会加重DIC，不化疗又无法去除致DIC病因的问题，过去曾使用小剂量长程化疗，有一定疗效，但病人缓解率低，DIC控制仍欠满意易反复。由于ATRA的出现，APL的缓解率明显提高，且诱发DIC的机率明显减低。ATRA主要通过二个途径达到治疗目的：在低浓度时，诱导白血病细胞分化成熟；在高浓度时则诱导白血病细胞凋亡，这两个途径均不导致白血病细胞坏死崩解，细胞内容不漏出[1]。
使用ATRA治疗要达到缓解需要一定时间，治疗前APL大部分病人合并DIC，致命的大出血常使病人失去治疗时机，所以使用肝素可防治APL合并DIC。过去使用"化量"肝素，极易加重出血。近年研究表明，小剂量肝素治疗DIC原理主要是肝素催化抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)和凝血酶结合时，肝素本身并不消耗，肝素与AT-Ⅲ形成1∶1复合物后发生活性作用，1 u AT-Ⅲ抑制Xa就相当于1600 u凝血酶[2]。据推算，DIC时使用750 u(6 mg)肝素已能控制DIC。此外，AT-Ⅲ对凝血酶的灭活，早期随肝素浓度增加而加速，后期则肝素浓度进一步增加而减弱。所以，从理论上阐明了使用小剂量肝素(1000～3000 u/d)能有效治疗DIC的依据。使用小剂量肝素不会导致出血加重，安全性高，无需进行传统肝素用量时繁琐的支出费用高的凝血象监测，这是一个很重要的优势，在县(市)以下基层医院也能普遍开展，本治疗组有相当部分病人在门诊安全地进行了治疗。
, 百拇医药
本项研究表明：本治疗方法能使死亡率极高的APL并DIC的机会降低，从而降低病死率，而且安全，无明显出血加重副作用，无需进行凝血象监测。治疗组未发生DIC的APL采用本疗法无一例发生DIC，提示APL化疗同时使用小剂量肝素可预防DIC发生。治疗组5例高凝状态全部有效，也提示早期及时使用肝素的重要性。另外，治疗组使用ATRA短期疗效虽然很好，但有3例出现严重的维甲酸综合征，改用其他方案化疗后无效死亡，提示维甲酸综合征是治疗本病的难题之一，如何及时观察处理维甲酸使用过程中出现严重维甲酸综合征，如何加用其他化疗方案及解决维甲酸长期使用的耐药问题，使APL病人的缓解期延长、减少复发等有关问题仍待进一步探讨。
4 参考文献
1 王 嵘. 细胞的凋亡. 国外医学输血及血液学分册，1995，18：193.
2 王宝珍. 小剂量肝素在治疗弥漫性血管内凝血中的疗效. 中华血液学杂志，1988，9(9)：522～523., 百拇医药
单位：陈少通 赵淑华 广东省云浮市人民医院(527300)
关键词：
实用医学杂志990722 急性早幼粒细胞白血病(APL)常并发急性弥漫性血管内凝血(DIC)，其发生率达85%，本病出血迅猛，病情凶险，是APL病人早期死亡的主要原因。目前随着血液病治疗水平的提高，新抗肿瘤药物不断出现，APL完全缓解率(CR)明显提高。但APL病人合并DIC则常使病人死于实施有效化疗之前。近年来作者采用微量肝素联用全反式维甲酸(ATRA)治疗本病，取得较好疗效，并与常规量肝素和传统抗肿瘤化疗方案作对比，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 急性白血病249例中APL 41例，其中入院时合并DIC 30例。男28例，女13例，年龄4～67岁。
, 百拇医药
1.2 临床表现及诊断 除5例入院时未见出血外，36例有不同程度皮下出血，牙龈出血、鼻出血18例，上消化道出血8例，血尿7例，脑出血2例，蛛网膜下腔出血1例。全部病例均经骨髓穿刺检查确诊。合并DIC者均经凝血酶原时间、纤维蛋白原定量、血小板计数及鱼精蛋白副凝试验(3P试验)认定，其中5例为高凝状态。
1.3 治疗 41例均为初治病人，分为两组。治疗组25例(含治疗前未发生DIC 7例)，使用ATRA 20～60 mg/d，每日分3次，疗程7～54天。化疗开始同时使用肝素，肝素用量：已发生DIC者，50 mg/d，分2次皮下注射；未发生DIC者，20 mg/d预防性使用。对照组16例(含治疗前未发生DIC 4例)，采用常规剂量DA(柔红霉素，阿糖胞苷)或HAOP(三尖杉酯碱，长春新碱，阿糖胞苷，强的松)方案，发生DIC者使用传统剂量肝素每次1 mg/kg，4～6小时1次。其它治疗两组相同，包括输血、使用抗生素，并发DIC者，还加用低分子右旋糖酐、潘生丁等。
, 百拇医药 2 结果
有效病例出血减少，DIC有关实验室指标恢复正常。治疗组有效率80%(20/25)，其中7例预防性使用肝素均未发生DIC。无效5例中，2例死于脑出血，3例死于败血症。死亡中有1例使用ATRA无效，3例出现严重的维甲酸综合征后改用DA方案治疗。而对照组16例中，有效率19%(3/16)，7例死于脑出血，3例死于消化道出血，1例死于败血症，2例病情加重自动出院。治疗前未发生DIC 4例全部在大剂量化疗后发生DIC。本组资料显示治疗组疗效明显高于对照组。
3 讨论
APL并发DIC 是由于早幼粒白血病细胞浆中含有大量的组织凝血活酶样的促凝物质，这些促凝物质在白血病细胞崩解时大量释放入血，从而启动了凝血过程而导致DIC，如果采用传统的大剂量化疗，大量的白血病细胞破坏崩解，无疑会导致DIC的发生或加重，传统常规的肝素治疗DIC提倡使用"化量"，这已是最低抗凝所需要量的数倍或10倍以上，所以极易发生出血加重，尤其在没有完善检测手段的基层医院极具危险性。所以传统常规的治疗方法不能有效地治疗APL并DIC。
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APL并DIC治疗一直存在化疗会加重DIC，不化疗又无法去除致DIC病因的问题，过去曾使用小剂量长程化疗，有一定疗效，但病人缓解率低，DIC控制仍欠满意易反复。由于ATRA的出现，APL的缓解率明显提高，且诱发DIC的机率明显减低。ATRA主要通过二个途径达到治疗目的：在低浓度时，诱导白血病细胞分化成熟；在高浓度时则诱导白血病细胞凋亡，这两个途径均不导致白血病细胞坏死崩解，细胞内容不漏出[1]。
使用ATRA治疗要达到缓解需要一定时间，治疗前APL大部分病人合并DIC，致命的大出血常使病人失去治疗时机，所以使用肝素可防治APL合并DIC。过去使用"化量"肝素，极易加重出血。近年研究表明，小剂量肝素治疗DIC原理主要是肝素催化抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)和凝血酶结合时，肝素本身并不消耗，肝素与AT-Ⅲ形成1∶1复合物后发生活性作用，1 u AT-Ⅲ抑制Xa就相当于1600 u凝血酶[2]。据推算，DIC时使用750 u(6 mg)肝素已能控制DIC。此外，AT-Ⅲ对凝血酶的灭活，早期随肝素浓度增加而加速，后期则肝素浓度进一步增加而减弱。所以，从理论上阐明了使用小剂量肝素(1000～3000 u/d)能有效治疗DIC的依据。使用小剂量肝素不会导致出血加重，安全性高，无需进行传统肝素用量时繁琐的支出费用高的凝血象监测，这是一个很重要的优势，在县(市)以下基层医院也能普遍开展，本治疗组有相当部分病人在门诊安全地进行了治疗。
, 百拇医药
本项研究表明：本治疗方法能使死亡率极高的APL并DIC的机会降低，从而降低病死率，而且安全，无明显出血加重副作用，无需进行凝血象监测。治疗组未发生DIC的APL采用本疗法无一例发生DIC，提示APL化疗同时使用小剂量肝素可预防DIC发生。治疗组5例高凝状态全部有效，也提示早期及时使用肝素的重要性。另外，治疗组使用ATRA短期疗效虽然很好，但有3例出现严重的维甲酸综合征，改用其他方案化疗后无效死亡，提示维甲酸综合征是治疗本病的难题之一，如何及时观察处理维甲酸使用过程中出现严重维甲酸综合征，如何加用其他化疗方案及解决维甲酸长期使用的耐药问题，使APL病人的缓解期延长、减少复发等有关问题仍待进一步探讨。
4 参考文献
1 王 嵘. 细胞的凋亡. 国外医学输血及血液学分册，1995，18：193.
2 王宝珍. 小剂量肝素在治疗弥漫性血管内凝血中的疗效. 中华血液学杂志，1988，9(9)：522～523., 百拇医药