小儿乙肝病毒相关性肾炎的干扰素治疗观察
作者：高远赋 刘光陵 夏正坤 李世军 樊忠民 王晓燕 王兆全
单位：南京军区南京总医院儿科 邮政编码：210002
关键词：α-干扰素 乙肝病毒相关性肾炎 儿童 治疗
江苏医药990710 摘要 目的：观察α-干扰素(IFN-α)对12例小儿乙型肝炎病毒相关性肾炎的治疗效果。方法：先给予强的松按1mg.kg-1.d-1治疗2周后突然停药，此时开始应用α-干扰素100万单位，隔天一次肌注，疗程共6个月。观察患儿血HBV抗原的转变，尿蛋白及血生化的变化。结果：10例HBeAg(+)患儿中的4例转为(-)，12例HBsAg(+)患儿中的3例转为(-)，5例尿蛋白转阴，3例明显好转，总有效率为66.7%(8/12)。病理类型为MN及MsPGN疗效较好，而对MPGN者则效果较差。结论：该剂量疗程的干扰素对小儿乙肝病毒相关性肾炎的治疗具有一定效果。
, 百拇医药
乙型肝炎病毒相关性肾炎是儿童时期常见的继发性肾小球疾病，临床治疗较为棘手，我科自1995年10月以来应用干扰素治疗了12例患儿，现报道如下。
资料和方法
一般资料：12例患儿全部系我科1995年10月～1997年6月间住院病儿，年龄为4.5～12岁，平均7.4岁；男11例，女1例，病程2个月至3年。诊断条件：(1)血清HBV抗原阳性；(2)有血尿、蛋白尿等肾小球肾炎或肾病的尿液改变；(3)肾组织切片中找到HBV抗原；(4)除外其它继发性肾小球疾病。
治疗前临床特征：12例均有不同程度的水肿，尿蛋白
～
，镜下血尿3例，血清总蛋白41～53g/L，白蛋白12～28g/L，胆固醇7.8～12.4mmol/L，肝功能异常4例，血清补体C3下降2例，肌酐、尿素氮均正常。临床表现为单纯性肾病8例，肾炎性肾病4例。肾活检结果：膜性肾病8例，膜增殖性肾小球肾炎3例，系膜增殖性肾小球肾炎1例。见附表。 附表
, 百拇医药
治疗前12例小儿乙肝病毒相关性肾炎的临床特征 病例号
临床诊断
血清HBV标志物
ALT
(U/L)
病理诊断
肾组织
sAg
eAg
抗s
抗e
抗c
HBsAg
, http://www.100md.com
HBeAg
例1
肾炎性肾病
+
+
-
-
+
73
MN
+
/
例2
单纯性肾病
, 百拇医药
+
+
-
-
+
78
MN
+
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例3
肾炎性肾病
+
+
-
, 百拇医药
-
+
120
MPGN
+
+
例4
单纯性肾病
+
+
-
-
+
168
, http://www.100md.com
MN
+
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例5
单纯性肾病
+
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N
MsPGN
+
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, http://www.100md.com
例6
单纯性肾病
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N
MN
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例7
单纯性肾病
+
, http://www.100md.com
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MN
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例8
肾炎性肾病
+
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-
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+
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/
例9
肾炎性肾病
+
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N
MPGN
, 百拇医药
+
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例10
单纯性肾病
+
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N
MN
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例11
, http://www.100md.com
肾炎性肾病
+
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N
MN
+
/
例12
单纯性肾病
+
-
, 百拇医药
-
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-
N
MN
+
+
注 N：正常，/：未做检测。
治疗方法：先给予强的松按1mg.kg-1.d-1治疗2周后突然停药，此时开始应用干扰素100万单位，隔天一次肌注，疗程6个月。另外，4例肝功能异常者给予相应的保肝治疗。治疗过程中注意复查血清乙肝抗原抗体二对半，肝肾功能，血浆蛋白，血脂及外周血像的变化，以及动态观察尿液中蛋白定性定量的改变。
, 百拇医药
结 果
血清HBV标志物的转变：12例患儿在应用干扰素100万单位，隔天肌注一次3个月后，10例HBeAg阳性中有3例转成阴性，同时出现抗-HBe抗体，继续应用至6个月后，又有1例转成阴性，并出现抗-HBe抗体。该6例HBeAg转阴患儿中在应用干扰素6个月后有3例HBsAg转阴，并出现抗-HBs抗体；11例抗-HBc抗体中仅1例消失。在个体化HBV标志物转变规律中可以发现最早出现的是HBeAg(+)转成(-)，接着出现抗-HBe抗体；其后是HBsAg(+)转成阴(-)，接着出现抗-HBs抗体；最后才是抗-HBc的消失。
蛋白尿的变化：12例患儿在经过6个月的干扰素治疗后，其尿蛋白均有不同程度的减少，其中尿蛋白转阴，24小时尿蛋白定量<150mg者有5例(41.7%)，其中3例为膜性肾病(MN)，1例为膜增殖性肾小球肾炎(MPGN)，1例为系膜增殖性肾小球肾炎(MsPGN)。另有3例尿蛋白在+左右，24小时尿蛋白定量<1.0克(25%)，均为MN，总有效率达66.7%。余者4例尿蛋白虽有减少，但24小时尿蛋白定量仍>1.0克。
, 百拇医药
临床血生化的改变：4例肝功能异常者在经过3个月的干扰素治疗后全部恢复正常，至6个月时血浆蛋白达到正常者共有10例，血脂降至正常的9例，2例低补体血症者亦恢复至正常，全部病例肾功能复查均为正常。
副作用的观察：在应用干扰素的早期可见流感样症候群，乏力(9/12)、恶心(7/12)、厌食(7/12)、头痛(5/12)、肌痛(6/12)、发热(3/12)(37.8℃～39℃)，这些症状一般不需处理，在继续应用干扰素后多可自行消失。在整个疗程治疗中，未见严重的精神抑郁症状，也未见肝功能损害及骨髓抑制现象。
讨 论
本文观察结果表明，12例患儿在经过6个月的干扰素治疗后，其血清HBeAg阴转率为40%(4/10)，同时出现相应的抗-HBe抗体，HBsAg阴转率为25%(3/12)，并出现相应的抗-HBs抗体。与此同时其临床症状亦相应好转，表现为尿蛋白转阴有5例，尿蛋白减少3例，总有效8例，有效率达66.7%。并且4例肝功能异常者恢复正常，12例中的9例血脂降至正常，说明干扰素是治疗乙肝病毒相关肾炎的有效手段。
, http://www.100md.com
乙肝病毒相关性肾炎发病机理仍不确定，由于在肾小球的毛细血管壁及系膜区均可发现HBsAg、HBeAg、HBcAg的沉积，提示其发病机理可能涉及到循环免疫复合物的局部沉积或原位免疫复合物的形成所致的免疫反应。循环免疫复合物需要非常小且带阳性电荷才可穿过基底膜到达上皮下。而在乙肝病毒相关抗原中，HBsAg和HBcAg分子量过大并带有阴电荷，HBeAg分子量虽小，但也带有阴电荷，然而其产生的相应抗体却带有强大的阳电荷。因此，含有HBeAg的免疫复合物就有可能通过基底膜沉积于上皮下；在原位免疫复合物形成过程中，随着带阴电荷的HBeAg局部植入，带阳电荷的抗-HBe抗体便可穿过基底膜形成上皮下免疫复合物，因此一般认为HBeAg与膜性肾病形成有关，而HBsAg、HBcAg由于分子量大不能穿过基底膜，多沉积于内皮下和系膜区引起MPGN和MsPGN，许多研究表明MPGN、MsPGN肾小球内沉积以HBsAg为主。
由于乙型肝炎病毒相关性肾炎发病与病毒感染有关，因此应用糖皮质激素一直有争议，其理由是有可能增加病毒在体内复制的危险性，导致免疫复合物持续不断地沉积于肾小球内，势必影响其预后。本文在应用干扰素前给予短期激素口服，其目的在于诱导免疫抑制反应，这样在停药后就出现针对被感染的细胞的一种免疫反跳，此时给以干扰素治疗，以便达到更好的协同作用[1]。
, 百拇医药
干扰素由于具有可靠的抗病毒及免疫调节双重作用，已被广泛用于治疗HBV感染。Chung[2]在对8例成人乙肝病毒相关肾炎患者中应用干扰素300万单位，每周3次，共6个月治疗发现，其HBeAg抗原的阴转率为38%(3/8)，与本文资料接近。而台湾林清源报道[3]HBeAg阴转率为80%(16/20)，HBsAg阴转率为60%(12/20)，明显高于本组资料，考虑与其应用干扰素剂量大(500～800万单位，每周3次)，疗程长(12个月)有关。
本文12例乙肝肾患儿在应用干扰素治疗后尿蛋白转阴5例，其中3例为MN，1例为MPGN，1例为MsPGN。尿蛋白减少3例，均为MN。总有效8例，有效率达66.7%。国外文献报道干扰素对蛋白的影响不一。Conjeevaram等[4]在应用干扰素500万单位，每天一次，连续应用16周后最终结果取得了尿蛋白转阴或接近正常水平占53.3%(8/15)，在尿蛋白无明显减少的患者中MPGN占主要部分(4/7)。Chung则仅观察到8例中的2例尿蛋白转阴，均为MsPGN，而4例MPGN均未有尿蛋白明显减少。
, 百拇医药
本组资料未见严重的副作用，仅观察到一些乏力、恶心、厌食、肌痛等，有3例出现轻中度发热，但这些均不影响继续治疗，亦无需特殊处理。继续应用干扰素，这些不良反应会自行消失。
我们的结果表明，对小儿乙肝病毒相关性肾炎患者应用总共6个月疗程的α-干扰素，100万单位，隔天一次肌注，取得了一定的疗效，尤其是病理类型为MN、MsPGN者，其HBV抗原的阴转率及尿蛋白的减少均较明显，而对病理类型为MPGN者则疗效较差。
参考文献
?[1] Cadrobbi P, et al. Arch Dis Child 1985；60(6)：583.
?[2] Chung DR, et al. Amer J Nephrol 1997；17：112.
?[3] Lin CY. Kidney Int 1995；47：225.
?[4] Conjeevaram HS, et al. Gastroenterology 1995；109：540.
(1998年6月30日收稿 同年12月30日修回), 百拇医药
单位：南京军区南京总医院儿科 邮政编码：210002
关键词：α-干扰素 乙肝病毒相关性肾炎 儿童 治疗
江苏医药990710 摘要 目的：观察α-干扰素(IFN-α)对12例小儿乙型肝炎病毒相关性肾炎的治疗效果。方法：先给予强的松按1mg.kg-1.d-1治疗2周后突然停药，此时开始应用α-干扰素100万单位，隔天一次肌注，疗程共6个月。观察患儿血HBV抗原的转变，尿蛋白及血生化的变化。结果：10例HBeAg(+)患儿中的4例转为(-)，12例HBsAg(+)患儿中的3例转为(-)，5例尿蛋白转阴，3例明显好转，总有效率为66.7%(8/12)。病理类型为MN及MsPGN疗效较好，而对MPGN者则效果较差。结论：该剂量疗程的干扰素对小儿乙肝病毒相关性肾炎的治疗具有一定效果。
, 百拇医药
乙型肝炎病毒相关性肾炎是儿童时期常见的继发性肾小球疾病，临床治疗较为棘手，我科自1995年10月以来应用干扰素治疗了12例患儿，现报道如下。
资料和方法
一般资料：12例患儿全部系我科1995年10月～1997年6月间住院病儿，年龄为4.5～12岁，平均7.4岁；男11例，女1例，病程2个月至3年。诊断条件：(1)血清HBV抗原阳性；(2)有血尿、蛋白尿等肾小球肾炎或肾病的尿液改变；(3)肾组织切片中找到HBV抗原；(4)除外其它继发性肾小球疾病。
治疗前临床特征：12例均有不同程度的水肿，尿蛋白
～，镜下血尿3例，血清总蛋白41～53g/L，白蛋白12～28g/L，胆固醇7.8～12.4mmol/L，肝功能异常4例，血清补体C3下降2例，肌酐、尿素氮均正常。临床表现为单纯性肾病8例，肾炎性肾病4例。肾活检结果：膜性肾病8例，膜增殖性肾小球肾炎3例，系膜增殖性肾小球肾炎1例。见附表。 附表, 百拇医药
治疗前12例小儿乙肝病毒相关性肾炎的临床特征 病例号
临床诊断
血清HBV标志物
ALT
(U/L)
病理诊断
肾组织
sAg
eAg
抗s
抗e
抗c
HBsAg
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HBeAg
例1
肾炎性肾病
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单纯性肾病
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例6
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例8
肾炎性肾病
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例9
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例10
单纯性肾病
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例11
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肾炎性肾病
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例12
单纯性肾病
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注 N：正常，/：未做检测。
治疗方法：先给予强的松按1mg.kg-1.d-1治疗2周后突然停药，此时开始应用干扰素100万单位，隔天一次肌注，疗程6个月。另外，4例肝功能异常者给予相应的保肝治疗。治疗过程中注意复查血清乙肝抗原抗体二对半，肝肾功能，血浆蛋白，血脂及外周血像的变化，以及动态观察尿液中蛋白定性定量的改变。
, 百拇医药
结 果
血清HBV标志物的转变：12例患儿在应用干扰素100万单位，隔天肌注一次3个月后，10例HBeAg阳性中有3例转成阴性，同时出现抗-HBe抗体，继续应用至6个月后，又有1例转成阴性，并出现抗-HBe抗体。该6例HBeAg转阴患儿中在应用干扰素6个月后有3例HBsAg转阴，并出现抗-HBs抗体；11例抗-HBc抗体中仅1例消失。在个体化HBV标志物转变规律中可以发现最早出现的是HBeAg(+)转成(-)，接着出现抗-HBe抗体；其后是HBsAg(+)转成阴(-)，接着出现抗-HBs抗体；最后才是抗-HBc的消失。
蛋白尿的变化：12例患儿在经过6个月的干扰素治疗后，其尿蛋白均有不同程度的减少，其中尿蛋白转阴，24小时尿蛋白定量<150mg者有5例(41.7%)，其中3例为膜性肾病(MN)，1例为膜增殖性肾小球肾炎(MPGN)，1例为系膜增殖性肾小球肾炎(MsPGN)。另有3例尿蛋白在+左右，24小时尿蛋白定量<1.0克(25%)，均为MN，总有效率达66.7%。余者4例尿蛋白虽有减少，但24小时尿蛋白定量仍>1.0克。
, 百拇医药
临床血生化的改变：4例肝功能异常者在经过3个月的干扰素治疗后全部恢复正常，至6个月时血浆蛋白达到正常者共有10例，血脂降至正常的9例，2例低补体血症者亦恢复至正常，全部病例肾功能复查均为正常。
副作用的观察：在应用干扰素的早期可见流感样症候群，乏力(9/12)、恶心(7/12)、厌食(7/12)、头痛(5/12)、肌痛(6/12)、发热(3/12)(37.8℃～39℃)，这些症状一般不需处理，在继续应用干扰素后多可自行消失。在整个疗程治疗中，未见严重的精神抑郁症状，也未见肝功能损害及骨髓抑制现象。
讨 论
本文观察结果表明，12例患儿在经过6个月的干扰素治疗后，其血清HBeAg阴转率为40%(4/10)，同时出现相应的抗-HBe抗体，HBsAg阴转率为25%(3/12)，并出现相应的抗-HBs抗体。与此同时其临床症状亦相应好转，表现为尿蛋白转阴有5例，尿蛋白减少3例，总有效8例，有效率达66.7%。并且4例肝功能异常者恢复正常，12例中的9例血脂降至正常，说明干扰素是治疗乙肝病毒相关肾炎的有效手段。
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乙肝病毒相关性肾炎发病机理仍不确定，由于在肾小球的毛细血管壁及系膜区均可发现HBsAg、HBeAg、HBcAg的沉积，提示其发病机理可能涉及到循环免疫复合物的局部沉积或原位免疫复合物的形成所致的免疫反应。循环免疫复合物需要非常小且带阳性电荷才可穿过基底膜到达上皮下。而在乙肝病毒相关抗原中，HBsAg和HBcAg分子量过大并带有阴电荷，HBeAg分子量虽小，但也带有阴电荷，然而其产生的相应抗体却带有强大的阳电荷。因此，含有HBeAg的免疫复合物就有可能通过基底膜沉积于上皮下；在原位免疫复合物形成过程中，随着带阴电荷的HBeAg局部植入，带阳电荷的抗-HBe抗体便可穿过基底膜形成上皮下免疫复合物，因此一般认为HBeAg与膜性肾病形成有关，而HBsAg、HBcAg由于分子量大不能穿过基底膜，多沉积于内皮下和系膜区引起MPGN和MsPGN，许多研究表明MPGN、MsPGN肾小球内沉积以HBsAg为主。
由于乙型肝炎病毒相关性肾炎发病与病毒感染有关，因此应用糖皮质激素一直有争议，其理由是有可能增加病毒在体内复制的危险性，导致免疫复合物持续不断地沉积于肾小球内，势必影响其预后。本文在应用干扰素前给予短期激素口服，其目的在于诱导免疫抑制反应，这样在停药后就出现针对被感染的细胞的一种免疫反跳，此时给以干扰素治疗，以便达到更好的协同作用[1]。
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干扰素由于具有可靠的抗病毒及免疫调节双重作用，已被广泛用于治疗HBV感染。Chung[2]在对8例成人乙肝病毒相关肾炎患者中应用干扰素300万单位，每周3次，共6个月治疗发现，其HBeAg抗原的阴转率为38%(3/8)，与本文资料接近。而台湾林清源报道[3]HBeAg阴转率为80%(16/20)，HBsAg阴转率为60%(12/20)，明显高于本组资料，考虑与其应用干扰素剂量大(500～800万单位，每周3次)，疗程长(12个月)有关。
本文12例乙肝肾患儿在应用干扰素治疗后尿蛋白转阴5例，其中3例为MN，1例为MPGN，1例为MsPGN。尿蛋白减少3例，均为MN。总有效8例，有效率达66.7%。国外文献报道干扰素对蛋白的影响不一。Conjeevaram等[4]在应用干扰素500万单位，每天一次，连续应用16周后最终结果取得了尿蛋白转阴或接近正常水平占53.3%(8/15)，在尿蛋白无明显减少的患者中MPGN占主要部分(4/7)。Chung则仅观察到8例中的2例尿蛋白转阴，均为MsPGN，而4例MPGN均未有尿蛋白明显减少。
, 百拇医药
本组资料未见严重的副作用，仅观察到一些乏力、恶心、厌食、肌痛等，有3例出现轻中度发热，但这些均不影响继续治疗，亦无需特殊处理。继续应用干扰素，这些不良反应会自行消失。
我们的结果表明，对小儿乙肝病毒相关性肾炎患者应用总共6个月疗程的α-干扰素，100万单位，隔天一次肌注，取得了一定的疗效，尤其是病理类型为MN、MsPGN者，其HBV抗原的阴转率及尿蛋白的减少均较明显，而对病理类型为MPGN者则疗效较差。
参考文献
?[1] Cadrobbi P, et al. Arch Dis Child 1985；60(6)：583.
?[2] Chung DR, et al. Amer J Nephrol 1997；17：112.
?[3] Lin CY. Kidney Int 1995；47：225.
?[4] Conjeevaram HS, et al. Gastroenterology 1995；109：540.
(1998年6月30日收稿 同年12月30日修回), 百拇医药