HEP方案程序性给药治疗耐药性肺癌探讨
作者：吕梅君 李德仁
单位：吕梅君 李德仁 上海市第一肺科医院
关键词：肺癌；多药耐药；程序性用药；拓朴异构酶
黑龙江医学990702 摘要 目的：寻找治疗耐药肺癌的化疗方法，研究程序依赖性给药逆转耐药 的作用。方法：有细胞学或病理学诊断依据，经MVP(丝裂霉素+长春花碱酰胺+顺铂)或AVP (阿霉素+长春花碱酰胺+顺铂)方案化疗≥2次，病情仍进展的耐药肺癌患者，随机分组， 观察组按时间顺序应用羟基喜树碱、鬼臼乙叉甙及顺铂治疗耐药性肺癌。对照组 常规应用羟基喜树碱、鬼臼乙叉甙及 顺钳治疗耐药性肺癌。结果：该方案能使耐药肺癌重获疗效，对鳞癌有效率观察组38%，对 照组22%；对腺癌有效率观察组50%，对照组0%；对SCLC有效率观察组50%，对照组50%。结论 ：程序性给予羟基喜树碱、鬼臼乙叉甙及顺铂(HEP方案)治疗耐药性肺癌能提高疗效，克服D NA拓朴异构酶(Topo)Ⅱ活性降低导致的多药耐药。
, 百拇医药
Discussion for Programmed Use of HEP Plan
to Treat Drug-resistant Lung Cancer
Lu Meijun Li Deren
The First Thoracic Hospital of Shanghai
Abstract Aim:To find a chemotherapy method to treat drug-res istant lung cancer and study the reverse action of programmed use to drug-resist ant.Methods:The drugresistant patients whose condition were stioll progressive a fter twice treatments of MVP or AVP chemotherapy according to cytological and pa thological diagnosis were divided into observation group and control group.The H CPT,VP16and DDP were given in time order in observation group and routinel y in control group.Result:This plan could make the drug-resistant patients get curative effect again.The effective rate of squamous carcinoma in observation gr oup and control group were 38% and 22%; in adenoma were 50% and 0; in SCLC 50% a nd 50%.Conclusion:The programmed use of HCPT,VP16 and DDP to treat drug-resista nt patients could increase the effective rate and overcome the multi-drug resis tance caused by low activity of DNA topoisomerase Ⅱ.
, 百拇医药
Key words Lung cancer MDR Programmed drug use Topoisomerase
近年来，肺癌已上升为恶性肿瘤之首，而且大部份肺癌确诊时已属晚 期，失去手术机会，从而使化疗成为主要治疗手段。原发或继发性耐药是化疗失败的主要原 因，肺癌耐药机理复杂，小细胞肺癌(SCLC)以继发耐药为主，而非小细胞肺癌(NSCLC)则以 原发耐药为主。如何提高耐药肺癌的化疗效果是临床急待解决的问题。本研究针对DNA拓朴 异构酶(Topo)Ⅱ活性降低导致的多药耐药，设计程序性使用羟基喜树碱(HCPT)、鬼臼乙叉甙 (VP16)及顺铂(DDP)联合治疗耐药性肺癌，观察其疗效，并与非程序性应用该方案进 行比较，探讨其克服耐药的作用机理。
1 材料与方法
1.1 临床资料
, http://www.100md.com
入选病例均经细胞学或组织学检查而确诊，并且经MVP(丝裂霉素+长春花碱酰胺+顺铂)或A VP(阿霉素+长春花碱酰胺+顺铂)方案化疗≥2次，病情仍进展的耐药肺癌患者，进行全面 分期检查，将程序性用药列为观察组(G1)，非程序性用药列为对照组(G2)，随机入选。 G1组24例，男21例，女3例。中位年龄60岁(40～75岁)，其中SCLC4例，NSCLC20例，内Ⅲ b期18例，Ⅳ期6例。G2组24例，男21例，女3例。中位年龄62岁(38～74岁)，其中SCLC3 例，NSCLC21例，内Ⅲa期4例，Ⅲb期12例，Ⅳ期8例。
1.2 用药方法
HCPT 4mg/d1-10iv+DDP 90mg/m2*d1 ivgtt+Vp16 0.1/d1-5 ivgtt。G1组HCPT与Vp16二药之间相隔6h以上给予。G2组该二药连续给予。同 时给予止吐、水化等相应对症支持治疗，每4周重复，用药期间每周查血象≥2次，21d复查 胸片等考核疗效。
, 百拇医药
1.3 疗效评定标准
按WHO实体瘤疗效评定标准评定为CR、PR、MR、SD和PD；毒副反应按WHO抗癌药急性与亚急性 毒副反应分级标准评定〔1〕。
2 结果(见表1)
毒副反应表现为消化道反应，经止吐剂对症后都能控制，造血系统的毒性表现为 白细胞减少，其次为血小板减少，均以G1组最为明显，经应用G-CSF及输成份血后都能及时纠正，对血红蛋白影响较轻，骨髓造血功能抑制情况见表2。G2(表2)组有2例出现Ⅱ度肝功能损害，经保肝治疗2周恢复正常，未见心电图及肾功能损害，无肉眼血尿发生。
表1 HEP方案对各病理类型肺癌的疗效 类型
组别
, 百拇医药
例数
CR
PR
MR
SD
PD
RR(%)
鳞癌
G1
G2
8
9
3
, http://www.100md.com
2
3
4
2
3
38
22
腺癌
G1
G2
14
13
7
, 百拇医药
5
4
2
7
2
50
0
SCLC
G1
G2
2
2
1
, 百拇医药
1
1
1
50
50
表2 HEP方案化疗对骨髓造血功能的抑制 WHO分级
组别
0
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
HB
, http://www.100md.com
G1
G2
18
22
5
2
1
WBC
G1
G2
8
10
9
, 百拇医药
12
5
2
2
BPC
G1
G2
1
2
9
9
11
10
, http://www.100md.com
3
3
3 讨论
多药耐药(MDR)是化疗失败的主要原因之一。80年代末期迄今，研究较广泛的机理包括：①典型MDR：细胞内mdrl基因编码的170KD的膜糖蛋白p-gp过度表达，可与多种药物结合并迅速将其泵出细胞外，使细胞内药物浓度减少致耐药。逆转其MDR使用较多的有钙通道阻断剂〔2〕。②谷胱甘肽(GSH)/谷胱甘肽硫转移酶(GSTs)解毒系统活性增高致耐药 ，利尿酸及某些免疫调节剂能逆转其导致的肿瘤细胞对烷化剂的耐药〔3〕。③DNA拓朴异构酶(Topo)Ⅱ活性降低致耐药，等等。TopoⅡ是核酸合成和转录所必需的核酸，其作用与DNA双螺旋降解有关，从而有利于DNA复制和RNA转录过程的顺利进行。TopoⅡ的改变是 重要的耐药机制之一，称为非典型多药耐药(at-MDR)〔4〕。Vp16主要作用靶 点为TopoⅡ。羟基喜树碱类药物为细胞周期特异性药物，主要作用于S期细胞，DNA TopoⅠ是其作用靶点。据报道，喜树碱类Topo Ⅰ抑制剂能促进Topo Ⅱ靶向药物的细胞毒性〔 5〕。Topo Ⅱ介导的at-MDR与鬼臼碱类及蒽环类药有关〔6〕。顺铂与喜树碱类药 物联用后有较好的协同作用〔7〕。Tan发现肿瘤细胞对一种拓朴异构酶抑制剂的耐药 性伴随着对另一种拓朴异构酶抑制剂的高敏感性，提示通过联用这两类抗癌药而提高疗效 〔8〕。据此组成HEP方案，临床使用后使一部份耐药肺癌患者重获疗效证实以上观点。 对耐药肺癌能重获疗效同时也证明HCPT与其它常用抗癌药物无交叉耐药〔9〕。本方 案针对TopoⅡ改变引起的at-MDR，从治疗效果可见对G1组有效率明显大于G2组，尤其 对腺癌患者，G2组有效率为0%，但按程序性给药后G1组提高疗效至50%，证明给药程序 十分关键，当按时间顺序给药时，可使细胞毒作用相加〔10〕；在毒副反应中主要为 中度骨髓抑制，所观察病例骨髓抑制G1组>G2组也证明时间顺序给药时，可使细胞毒作 用相加〔10〕。临床上在肿瘤的治疗中如果不了解其内的TopoⅠ和TopoⅡ水平，盲目 使用抗肿瘤药物，肿瘤细胞就会表现出一定的抗药性〔11〕。本文研究结果提示HEP 联 合化疗方案可克服Topo Ⅱ改变导致的多药耐药，尤其按时间顺序给药能进一步提高疗效克 服其耐药，从本组资料尤其腺癌治疗效果可以看出，程序性应用HEP方案治疗耐药性肺癌能 提高疗效，值得临床进一步扩大病例研究。 参考文献
, 百拇医药
〔1〕黄信孚，林本耀.主编.现代肿瘤学诊疗手册.第1版，北京：北京医科大学、 中国协和医科大学联合出版社，1995.484～485
〔2〕刘旭明.要重视肿瘤多药耐药的研究改善和提高肿瘤化疗药物治疗的有效性.肿瘤防治研究，1998，4：322
〔3〕吴培红，缪金明，邵念贤.肿瘤耐药机制研究.上海医学，1998，4：243
〔4，11〕李国栋.拓朴异构酶特性与肿瘤细胞的耐药性.河南肿瘤学杂志，1996，3：317
〔5〕周燕华.胥彬.喜树碱类药物在癌症联合化疗应用中的新进展.肿瘤，1998，4：302
〔6〕刘叙仪，方红，方健.联合异搏定和/或三苯氧胺并化疗治疗81例肺癌疗效.中国肿瘤临床，1995，22增刊：44
, http://www.100md.com
〔7〕Potmesil M.Camptothecins:From bench research to hospital wards.Cancer Res,1 431,54:1994
〔8〕Tan KB,Mattern MR,Eng Wk.Nonproductive rearrangement of DNA topoisomerase Ⅰ and Ⅱ genes:correlation with resistance to topoisomerase inhibitors.J Natl C ancer Inst,1732,81:1989
〔9〕韩锐.植物来源的抗肿瘤药物.见：张天泽，徐光伟.主编.肿瘤学(上册).第1版， 天津：天津科学技术出版社，1996.676
〔10〕刘健，胥彬.羟基喜树碱类药物作用机制及在合并治疗中机理的研究.中国肿瘤临床 ，1998，5：389
(收稿日期：1999-03-10), 百拇医药
单位：吕梅君 李德仁 上海市第一肺科医院
关键词：肺癌；多药耐药；程序性用药；拓朴异构酶
黑龙江医学990702 摘要 目的：寻找治疗耐药肺癌的化疗方法，研究程序依赖性给药逆转耐药 的作用。方法：有细胞学或病理学诊断依据，经MVP(丝裂霉素+长春花碱酰胺+顺铂)或AVP (阿霉素+长春花碱酰胺+顺铂)方案化疗≥2次，病情仍进展的耐药肺癌患者，随机分组， 观察组按时间顺序应用羟基喜树碱、鬼臼乙叉甙及顺铂治疗耐药性肺癌。对照组 常规应用羟基喜树碱、鬼臼乙叉甙及 顺钳治疗耐药性肺癌。结果：该方案能使耐药肺癌重获疗效，对鳞癌有效率观察组38%，对 照组22%；对腺癌有效率观察组50%，对照组0%；对SCLC有效率观察组50%，对照组50%。结论 ：程序性给予羟基喜树碱、鬼臼乙叉甙及顺铂(HEP方案)治疗耐药性肺癌能提高疗效，克服D NA拓朴异构酶(Topo)Ⅱ活性降低导致的多药耐药。
, 百拇医药
Discussion for Programmed Use of HEP Plan
to Treat Drug-resistant Lung Cancer
Lu Meijun Li Deren
The First Thoracic Hospital of Shanghai
Abstract Aim:To find a chemotherapy method to treat drug-res istant lung cancer and study the reverse action of programmed use to drug-resist ant.Methods:The drugresistant patients whose condition were stioll progressive a fter twice treatments of MVP or AVP chemotherapy according to cytological and pa thological diagnosis were divided into observation group and control group.The H CPT,VP16and DDP were given in time order in observation group and routinel y in control group.Result:This plan could make the drug-resistant patients get curative effect again.The effective rate of squamous carcinoma in observation gr oup and control group were 38% and 22%; in adenoma were 50% and 0; in SCLC 50% a nd 50%.Conclusion:The programmed use of HCPT,VP16 and DDP to treat drug-resista nt patients could increase the effective rate and overcome the multi-drug resis tance caused by low activity of DNA topoisomerase Ⅱ.
, 百拇医药
Key words Lung cancer MDR Programmed drug use Topoisomerase
近年来，肺癌已上升为恶性肿瘤之首，而且大部份肺癌确诊时已属晚 期，失去手术机会，从而使化疗成为主要治疗手段。原发或继发性耐药是化疗失败的主要原 因，肺癌耐药机理复杂，小细胞肺癌(SCLC)以继发耐药为主，而非小细胞肺癌(NSCLC)则以 原发耐药为主。如何提高耐药肺癌的化疗效果是临床急待解决的问题。本研究针对DNA拓朴 异构酶(Topo)Ⅱ活性降低导致的多药耐药，设计程序性使用羟基喜树碱(HCPT)、鬼臼乙叉甙 (VP16)及顺铂(DDP)联合治疗耐药性肺癌，观察其疗效，并与非程序性应用该方案进 行比较，探讨其克服耐药的作用机理。
1 材料与方法
1.1 临床资料
, http://www.100md.com
入选病例均经细胞学或组织学检查而确诊，并且经MVP(丝裂霉素+长春花碱酰胺+顺铂)或A VP(阿霉素+长春花碱酰胺+顺铂)方案化疗≥2次，病情仍进展的耐药肺癌患者，进行全面 分期检查，将程序性用药列为观察组(G1)，非程序性用药列为对照组(G2)，随机入选。 G1组24例，男21例，女3例。中位年龄60岁(40～75岁)，其中SCLC4例，NSCLC20例，内Ⅲ b期18例，Ⅳ期6例。G2组24例，男21例，女3例。中位年龄62岁(38～74岁)，其中SCLC3 例，NSCLC21例，内Ⅲa期4例，Ⅲb期12例，Ⅳ期8例。
1.2 用药方法
HCPT 4mg/d1-10iv+DDP 90mg/m2*d1 ivgtt+Vp16 0.1/d1-5 ivgtt。G1组HCPT与Vp16二药之间相隔6h以上给予。G2组该二药连续给予。同 时给予止吐、水化等相应对症支持治疗，每4周重复，用药期间每周查血象≥2次，21d复查 胸片等考核疗效。
, 百拇医药
1.3 疗效评定标准
按WHO实体瘤疗效评定标准评定为CR、PR、MR、SD和PD；毒副反应按WHO抗癌药急性与亚急性 毒副反应分级标准评定〔1〕。
2 结果(见表1)
毒副反应表现为消化道反应，经止吐剂对症后都能控制，造血系统的毒性表现为 白细胞减少，其次为血小板减少，均以G1组最为明显，经应用G-CSF及输成份血后都能及时纠正，对血红蛋白影响较轻，骨髓造血功能抑制情况见表2。G2(表2)组有2例出现Ⅱ度肝功能损害，经保肝治疗2周恢复正常，未见心电图及肾功能损害，无肉眼血尿发生。
表1 HEP方案对各病理类型肺癌的疗效 类型
组别
, 百拇医药
例数
CR
PR
MR
SD
PD
RR(%)
鳞癌
G1
G2
8
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, http://www.100md.com
2
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腺癌
G1
G2
14
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SCLC
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表2 HEP方案化疗对骨髓造血功能的抑制 WHO分级
组别
0
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
HB
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G1
G2
18
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12
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BPC
G1
G2
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, http://www.100md.com
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3 讨论
多药耐药(MDR)是化疗失败的主要原因之一。80年代末期迄今，研究较广泛的机理包括：①典型MDR：细胞内mdrl基因编码的170KD的膜糖蛋白p-gp过度表达，可与多种药物结合并迅速将其泵出细胞外，使细胞内药物浓度减少致耐药。逆转其MDR使用较多的有钙通道阻断剂〔2〕。②谷胱甘肽(GSH)/谷胱甘肽硫转移酶(GSTs)解毒系统活性增高致耐药 ，利尿酸及某些免疫调节剂能逆转其导致的肿瘤细胞对烷化剂的耐药〔3〕。③DNA拓朴异构酶(Topo)Ⅱ活性降低致耐药，等等。TopoⅡ是核酸合成和转录所必需的核酸，其作用与DNA双螺旋降解有关，从而有利于DNA复制和RNA转录过程的顺利进行。TopoⅡ的改变是 重要的耐药机制之一，称为非典型多药耐药(at-MDR)〔4〕。Vp16主要作用靶 点为TopoⅡ。羟基喜树碱类药物为细胞周期特异性药物，主要作用于S期细胞，DNA TopoⅠ是其作用靶点。据报道，喜树碱类Topo Ⅰ抑制剂能促进Topo Ⅱ靶向药物的细胞毒性〔 5〕。Topo Ⅱ介导的at-MDR与鬼臼碱类及蒽环类药有关〔6〕。顺铂与喜树碱类药 物联用后有较好的协同作用〔7〕。Tan发现肿瘤细胞对一种拓朴异构酶抑制剂的耐药 性伴随着对另一种拓朴异构酶抑制剂的高敏感性，提示通过联用这两类抗癌药而提高疗效 〔8〕。据此组成HEP方案，临床使用后使一部份耐药肺癌患者重获疗效证实以上观点。 对耐药肺癌能重获疗效同时也证明HCPT与其它常用抗癌药物无交叉耐药〔9〕。本方 案针对TopoⅡ改变引起的at-MDR，从治疗效果可见对G1组有效率明显大于G2组，尤其 对腺癌患者，G2组有效率为0%，但按程序性给药后G1组提高疗效至50%，证明给药程序 十分关键，当按时间顺序给药时，可使细胞毒作用相加〔10〕；在毒副反应中主要为 中度骨髓抑制，所观察病例骨髓抑制G1组>G2组也证明时间顺序给药时，可使细胞毒作 用相加〔10〕。临床上在肿瘤的治疗中如果不了解其内的TopoⅠ和TopoⅡ水平，盲目 使用抗肿瘤药物，肿瘤细胞就会表现出一定的抗药性〔11〕。本文研究结果提示HEP 联 合化疗方案可克服Topo Ⅱ改变导致的多药耐药，尤其按时间顺序给药能进一步提高疗效克 服其耐药，从本组资料尤其腺癌治疗效果可以看出，程序性应用HEP方案治疗耐药性肺癌能 提高疗效，值得临床进一步扩大病例研究。 参考文献
, 百拇医药
〔1〕黄信孚，林本耀.主编.现代肿瘤学诊疗手册.第1版，北京：北京医科大学、 中国协和医科大学联合出版社，1995.484～485
〔2〕刘旭明.要重视肿瘤多药耐药的研究改善和提高肿瘤化疗药物治疗的有效性.肿瘤防治研究，1998，4：322
〔3〕吴培红，缪金明，邵念贤.肿瘤耐药机制研究.上海医学，1998，4：243
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〔5〕周燕华.胥彬.喜树碱类药物在癌症联合化疗应用中的新进展.肿瘤，1998，4：302
〔6〕刘叙仪，方红，方健.联合异搏定和/或三苯氧胺并化疗治疗81例肺癌疗效.中国肿瘤临床，1995，22增刊：44
, http://www.100md.com
〔7〕Potmesil M.Camptothecins:From bench research to hospital wards.Cancer Res,1 431,54:1994
〔8〕Tan KB,Mattern MR,Eng Wk.Nonproductive rearrangement of DNA topoisomerase Ⅰ and Ⅱ genes:correlation with resistance to topoisomerase inhibitors.J Natl C ancer Inst,1732,81:1989
〔9〕韩锐.植物来源的抗肿瘤药物.见：张天泽，徐光伟.主编.肿瘤学(上册).第1版， 天津：天津科学技术出版社，1996.676
〔10〕刘健，胥彬.羟基喜树碱类药物作用机制及在合并治疗中机理的研究.中国肿瘤临床 ，1998，5：389
(收稿日期：1999-03-10), 百拇医药