高血压血管重塑发病机理及治疗对策
作者：苏诚坚
单位：广州医学院第一附属医院内科心脏病研究室(510120)
关键词：
广东医学990701 随着对高血压病发病机理的深入研究和降压药物的迅速发展，控制患者血压水平这一治疗目标多已能达到。但高血压病伴发的心、脑、肾等靶器官损害的患病率和致残、致死率尚未得到很好的控制，其绝对和相对发生率均有增多的趋势。其中，靶器官损害的共同病理学基础——心脏和血管重塑现象起着关键性的作用。血管重塑(vascular remodeling)已成为国际上高血压研究的热点之一。
对自发性高血压大鼠(SHR)的形态计量学检测(morphometric measurement)早已证明：阻力血管的结构性改变甚至在高血压形成之前已经出现，提示其参与了高血压的发病机理。1989年Baumbach 和Heistard首次提出“血管重塑”这一概念，即：在高血压的慢性过程中，脑动脉等血管结构出现重塑性改变，血管内径和外径均缩小，血管壁层厚度(M)和腔径大小(L)的比值(M/L)增加而血管壁横切面积不变的现象[1]。血管重塑的结果，使血管阻力进一步增加，引起或加重靶器官的损害。此后近10 a来应用病理形态学[2]、超微结构的形态计量学[3]、离体血管灌注[4]、血管环肌动描记器[2]以及超声影像分析[2，5]等技术，对高血压血管重塑现象的深入研究均表明：最先出现的血管重塑性改变为在血管内流动的单核细胞、巨噬细胞等有形成分变形(呈扁平状或楔形)和变性(核和核仁分裂、胞浆呈空泡状之泡沫细胞)，在各种趋化因子的介导下，粘附和覆盖于血管内皮层上，进而嵌顿、楔入和移行于内膜下层；随之使血管内皮下的内弹力板受压、弯曲和(或)断裂；血管平滑肌细胞处于长期激活状态而变短、平滑肌细胞间的连接发生改变，互相“滑动”；正常数量的血管平滑肌细胞重新排列且顺序紊乱，可由3层变为4层或多层排列；血管平滑肌的细胞外间质(extracellular matrix)变性、增厚；终致血管中层厚度(M)增加，而血管腔内径(L)缩短，即M/L比值增大。1997年Robert Lee等分别指出：广义的血管重塑现象的概念应有进一步扩展，即血管横切面积可呈增大、缩小或不变，可向血管腔内、腔外等不同方向之多种形式[2，3]。
, http://www.100md.com
血管重塑现象的发生机理尚未得到精确的阐明，除了体循环血压和(或)脉压差改变、血管内血流变化、肾功能损害、交感神经系统和苯肾上腺素等神经体液因素、基因改变和各种生长因子之外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统起着十分重要的作用[6]。血管紧张素Ⅱ本身就是血管平滑肌细胞的生长、增殖因子之一。它可通过受体介导或再通过蛋白质耦合作用的途径，通过磷酸酯酶A2(PLA2)、磷酸酯酶C(PLC)等磷酸酯酶系统，以及蛋白激酶C和转录因子等系统，加上C-myo、C-fos和erb A等细胞核内原癌基因的改变，使信息核糖核酸(mRNA)和血小板衍生因子(PEDF)发生变化，终以导致胶原蛋白和其他蛋白质合成增加，从而参与血管的生长和增殖过程[3～6]。血管平滑肌细胞对血管紧张素Ⅱ导致的生长反应是一个非常复杂的过程，多种因素均可能参与：压力、紧张等机械性因子、细胞外基质、神经因素、纤维形成生长因子(bFGT)、表皮生长因子(EDF)和PEDF等介质，均可与血管紧张素Ⅱ一起作用于血管平滑肌细胞。一方面通过PEDFAA、组织生长因子(TGF)和包括一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、环磷腺甙(cGMP)等其他血管平滑肌衍生因子等的共同作用下，导致血管平滑肌细胞的“增生性生长”(hyperplastic growth),另一方面通过选择性的蛋白合成增加而导致血管平滑肌细胞的“肥厚性生长”(hypertrophic growth)[3～6]。
, 百拇医药
在血管紧张素Ⅱ导致血管肥厚的发病机理过程中，有一个很重要的侧面——通过信息传导系统的作用：血管紧张素II在血管平滑肌细胞膜上与血管紧张素受体结合之后，通过G蛋白一方面打开位于细胞膜上的电压调控性钙离子通道(VOC)、增加细胞外钙离子向细胞内流动，另方面作用于细胞膜上的PLC-二磷酸肌醇(IP2)，产生更多的三磷酸肌醇(IP3)，进而使细胞内质网上的细胞内“钙库”释放出更多的游离钙离子到细胞浆中，使细胞内胞浆游离钙离子浓度([Ca2+] i)增多[7]。再加上IP2使二酰基甘油(DAG)共同激活蛋白激酶C系统，加上其他信息传导系统的变化而改变基因表达，以及蛋白磷酸化和PDGF的共同作用下，促使血管肥厚[7]。细胞内胞浆游离钙离子浓度的改变和Na+、Na+/Ca+交换系统、前列环素系统(PGI2)、内皮素一氧化碳系统、L-半胱氨酸系统等共同作用下，参与了血管肥厚和重塑的发生机理[7,8]。
, http://www.100md.com
此外，国外新近有报道血管平滑肌细胞的凋亡——增殖平衡失调，可能参与血管重塑的发生[9]。许多与细胞凋亡有关的因素，如抗肿瘤基因(anti-oncogene)P53与凋亡-动脉硬化之间的关系也开始报道[10]。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可望改善自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞凋亡的敏感性[9，10]。有关凋亡和血管重塑的关系尚待进一步探索。
血管紧张素转换酶抑制剂通过抑制ACE活性，使血管紧张素Ⅱ生成减少，通过对血管平滑肌细胞直接作用、交感神经-儿茶酚胺系统、醛固酮-血管紧张素Ⅱ系统等途径，降低外周血管阻力和循环血量等，发挥其降压作用。通过对自发性高血压大鼠、盐敏感性高血压大鼠、肾缺血模式高血压鼠等动物实验，与正常血压对照鼠的比较和ACEI治疗前后自身对照，从病理形态学、超微结构组织计量学分析等资料均已表明：ACEI可逆转高血压的血管重塑现象[9]。临床病理学探讨和内皮依赖性血管扩张性反应的外周阻力血管功能变化的实验亦得出相似的结论[11]。有关这一逆转重塑的精确机理正在深入研究中。
, 百拇医药
众所周知：血管紧张素Ⅱ受体可分为AT1、AT2、AT4……ATx等多个亚型。目前对其中的AT1亚型了解较多，血管紧张素Ⅱ的促进平滑肌细胞生长、引致血管重塑的作用主要可能与此亚型有关。AT1亚型受体与G蛋白耦合、参与信息传导过程、降低腺甙酸环化酶活性、IP3和[Ca2+]i增多、细胞摄粒作用(endocytosis)增强，启动了血管重塑过程[7，12]，在血管生长和增殖过程中起着重要作用。AT2亚型受体可能起着一种相反的平衡或反馈性作用。新近开始用于临床治疗的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(-sartan类药物)均主要对AT1亚型受体起竞争性拮抗作用,而对AT2亚型介导的效应起刺激性作用。这一双重调节性效应的最终结果使血管舒张、外周阻力降低、降压的同时,亦抑制血管平滑肌生长和逆转血管重塑现象。新近对自发性高血压大鼠冠状动脉血流量和潘生丁灌注后冠脉阻力指数下降反应的实验[13]和临床上应用B型超声对颈总动脉中层厚度测量的资料[14]均同意下述假说：由于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对“经典性”来源(ACE)和“非经典性”来源(如纤溶酶原激活、组织蛋白酶C、弹性蛋白和糜蛋白酶等)的血管紧张素Ⅱ均具有竞争性拮抗作用,理论上应该更能阻滞血管紧张素Ⅱ对血管平滑肌的影响。
, http://www.100md.com
可以预期：随着对高血压血管重塑的精确机理和治疗对策的进一步深入探索,将对临床上有关高血压及其靶器官损害的预防和治疗,都具有深远的理论价值和实践性参考意义。
作者简介：苏诚坚，教授，硕士研究生导师。1962年中山医学院毕业，1977～1978年在中国医学科学院心血管疾病研究所(阜外医院)进修，1986～1988年于美国得克萨斯贝勒氏医学院高血压临床药理专科任访问学者，1996年3～7月于加拿大麦马斯特大学血管平滑肌研究中心任访问学者。现任广州医学院第一附属医院内科主任、内科心脏病研究室主任，中国高血压联盟全国常务理事，中华医学会广东分会心血管病学会常务委员，中华医学会广州分会心血管病学会副主任委员，美国及加拿大高血压学会会员。主要从事高血压发病机理和治疗关系的研究，曾在国内、外发表论文多篇，多次获广东省卫生厅、高教局联合颁发的科技进步奖及广州市科技进步奖。
参考文献
1 Heagerty AM, Aalkjer C, Bund SJ, et al. Small artery structure in hypertension: dual processes of remodeling and growth. Hypertension, 1993,21(4):391
, 百拇医药
2 Schiffrin EL, Hayoz D. How to assess vascular remodelling in small and medium-sized muscular arteries in humans. J Hypertension,1997,15:517
3 Dickhout JG, Lee RMKW. Structural and functional analysis of small arteries from young spontaneously hypertensive rats. Hypertension, 1997,29:781
4 Falloon BJ, Bund SJ, Tulip JR, et al. In vitro perfusion studies of resistance artery function in genetic hypertension. Hypertension,1993,22:486
, http://www.100md.com
5 Groot E, Jukema JW, Montauban AD, et al. B-Mode ultrasound assessment of pravastatin treatment effect on carotid and femoral artery walls and its correlations with coronany arterographic findings: a report of the regression growth evaluation statin study(REGRESS). JACC, 1998,31(7):1561
6 Lee RMKW, Owens GK, Scott-Burden T, et al. Pathophysiology of smooth muscle in hypertension. Can J Physiol Phamacol, 1995,73:574
7 Goodfriend TL, Elliott ME, Gatt KJ. Angiotensin receptors and their antagonists. N Engl J M， 1996,334(25):1649
, http://www.100md.com
8 Kronemann NA, Bouloumie A, Bassus S, et al. Aggregating human platelets stimulate the expression of vascular endothelial growth factor in vascular smooth muscle cells via the release of transforming growth factor-β1 and platelet-derived growth factor AB. Circulation, 1998, 98(17)S1:799
9 Diez J, Panizo A, Hernandez M, et al. Is the regulation of apoptosis altered in smooth muscle cells of adult spontaneously hypertensive rats? Hypertension, 1997,29:776
, 百拇医药
10 Matsushita H, Morishita R, Aoki M, et al. Transfection of antisense P53 oligonucleotides into rat carotid artery resulted in an abnormal growth of vascular smooth muscle cells (VSMC), but not neovascularization: in vivo evidence of importance of P53 in the regulation of VSMC. Circulation, 1998，(17)S1:797
11 Schiffrin EL, Deng LY, Larochelle P. Progressive improvement in the structure of resistance arteries of hypertensive patients after 2 years of treatment with an angiotensin 1-converting enzyme inhibitor: comparison with effects of a β-blocker. Am J Hypertension, 1995, 8:229
, http://www.100md.com
12 Gasparo M, Bottari S, Levens NR. Characteristics of angiotensin II receptors and their role in cell and organ physiology, hypertension: pathophysiology, diognosis and management. Lipppincott-Raven Healthcare, Philadeophia, 1995.1695～1972
13 Kaneko K, Susic D, Nunez E, et al. Losartan reduces cardiac mass and improves coronary flow reserve in the spontaneously hypertensive rat. J Hypertension, 1996,14(5):645
14 Rizzoni D,Muiesan ML, Porteri E, et al. Relations between cardiac and vascular structure in patients with primary and secondary hypertension. JACC, 1998,32(4):985, 百拇医药
单位：广州医学院第一附属医院内科心脏病研究室(510120)
关键词：
广东医学990701 随着对高血压病发病机理的深入研究和降压药物的迅速发展，控制患者血压水平这一治疗目标多已能达到。但高血压病伴发的心、脑、肾等靶器官损害的患病率和致残、致死率尚未得到很好的控制，其绝对和相对发生率均有增多的趋势。其中，靶器官损害的共同病理学基础——心脏和血管重塑现象起着关键性的作用。血管重塑(vascular remodeling)已成为国际上高血压研究的热点之一。
对自发性高血压大鼠(SHR)的形态计量学检测(morphometric measurement)早已证明：阻力血管的结构性改变甚至在高血压形成之前已经出现，提示其参与了高血压的发病机理。1989年Baumbach 和Heistard首次提出“血管重塑”这一概念，即：在高血压的慢性过程中，脑动脉等血管结构出现重塑性改变，血管内径和外径均缩小，血管壁层厚度(M)和腔径大小(L)的比值(M/L)增加而血管壁横切面积不变的现象[1]。血管重塑的结果，使血管阻力进一步增加，引起或加重靶器官的损害。此后近10 a来应用病理形态学[2]、超微结构的形态计量学[3]、离体血管灌注[4]、血管环肌动描记器[2]以及超声影像分析[2，5]等技术，对高血压血管重塑现象的深入研究均表明：最先出现的血管重塑性改变为在血管内流动的单核细胞、巨噬细胞等有形成分变形(呈扁平状或楔形)和变性(核和核仁分裂、胞浆呈空泡状之泡沫细胞)，在各种趋化因子的介导下，粘附和覆盖于血管内皮层上，进而嵌顿、楔入和移行于内膜下层；随之使血管内皮下的内弹力板受压、弯曲和(或)断裂；血管平滑肌细胞处于长期激活状态而变短、平滑肌细胞间的连接发生改变，互相“滑动”；正常数量的血管平滑肌细胞重新排列且顺序紊乱，可由3层变为4层或多层排列；血管平滑肌的细胞外间质(extracellular matrix)变性、增厚；终致血管中层厚度(M)增加，而血管腔内径(L)缩短，即M/L比值增大。1997年Robert Lee等分别指出：广义的血管重塑现象的概念应有进一步扩展，即血管横切面积可呈增大、缩小或不变，可向血管腔内、腔外等不同方向之多种形式[2，3]。
, http://www.100md.com
血管重塑现象的发生机理尚未得到精确的阐明，除了体循环血压和(或)脉压差改变、血管内血流变化、肾功能损害、交感神经系统和苯肾上腺素等神经体液因素、基因改变和各种生长因子之外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统起着十分重要的作用[6]。血管紧张素Ⅱ本身就是血管平滑肌细胞的生长、增殖因子之一。它可通过受体介导或再通过蛋白质耦合作用的途径，通过磷酸酯酶A2(PLA2)、磷酸酯酶C(PLC)等磷酸酯酶系统，以及蛋白激酶C和转录因子等系统，加上C-myo、C-fos和erb A等细胞核内原癌基因的改变，使信息核糖核酸(mRNA)和血小板衍生因子(PEDF)发生变化，终以导致胶原蛋白和其他蛋白质合成增加，从而参与血管的生长和增殖过程[3～6]。血管平滑肌细胞对血管紧张素Ⅱ导致的生长反应是一个非常复杂的过程，多种因素均可能参与：压力、紧张等机械性因子、细胞外基质、神经因素、纤维形成生长因子(bFGT)、表皮生长因子(EDF)和PEDF等介质，均可与血管紧张素Ⅱ一起作用于血管平滑肌细胞。一方面通过PEDFAA、组织生长因子(TGF)和包括一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、环磷腺甙(cGMP)等其他血管平滑肌衍生因子等的共同作用下，导致血管平滑肌细胞的“增生性生长”(hyperplastic growth),另一方面通过选择性的蛋白合成增加而导致血管平滑肌细胞的“肥厚性生长”(hypertrophic growth)[3～6]。
, 百拇医药
在血管紧张素Ⅱ导致血管肥厚的发病机理过程中，有一个很重要的侧面——通过信息传导系统的作用：血管紧张素II在血管平滑肌细胞膜上与血管紧张素受体结合之后，通过G蛋白一方面打开位于细胞膜上的电压调控性钙离子通道(VOC)、增加细胞外钙离子向细胞内流动，另方面作用于细胞膜上的PLC-二磷酸肌醇(IP2)，产生更多的三磷酸肌醇(IP3)，进而使细胞内质网上的细胞内“钙库”释放出更多的游离钙离子到细胞浆中，使细胞内胞浆游离钙离子浓度([Ca2+] i)增多[7]。再加上IP2使二酰基甘油(DAG)共同激活蛋白激酶C系统，加上其他信息传导系统的变化而改变基因表达，以及蛋白磷酸化和PDGF的共同作用下，促使血管肥厚[7]。细胞内胞浆游离钙离子浓度的改变和Na+、Na+/Ca+交换系统、前列环素系统(PGI2)、内皮素一氧化碳系统、L-半胱氨酸系统等共同作用下，参与了血管肥厚和重塑的发生机理[7,8]。
, http://www.100md.com
此外，国外新近有报道血管平滑肌细胞的凋亡——增殖平衡失调，可能参与血管重塑的发生[9]。许多与细胞凋亡有关的因素，如抗肿瘤基因(anti-oncogene)P53与凋亡-动脉硬化之间的关系也开始报道[10]。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可望改善自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞凋亡的敏感性[9，10]。有关凋亡和血管重塑的关系尚待进一步探索。
血管紧张素转换酶抑制剂通过抑制ACE活性，使血管紧张素Ⅱ生成减少，通过对血管平滑肌细胞直接作用、交感神经-儿茶酚胺系统、醛固酮-血管紧张素Ⅱ系统等途径，降低外周血管阻力和循环血量等，发挥其降压作用。通过对自发性高血压大鼠、盐敏感性高血压大鼠、肾缺血模式高血压鼠等动物实验，与正常血压对照鼠的比较和ACEI治疗前后自身对照，从病理形态学、超微结构组织计量学分析等资料均已表明：ACEI可逆转高血压的血管重塑现象[9]。临床病理学探讨和内皮依赖性血管扩张性反应的外周阻力血管功能变化的实验亦得出相似的结论[11]。有关这一逆转重塑的精确机理正在深入研究中。
, 百拇医药
众所周知：血管紧张素Ⅱ受体可分为AT1、AT2、AT4……ATx等多个亚型。目前对其中的AT1亚型了解较多，血管紧张素Ⅱ的促进平滑肌细胞生长、引致血管重塑的作用主要可能与此亚型有关。AT1亚型受体与G蛋白耦合、参与信息传导过程、降低腺甙酸环化酶活性、IP3和[Ca2+]i增多、细胞摄粒作用(endocytosis)增强，启动了血管重塑过程[7，12]，在血管生长和增殖过程中起着重要作用。AT2亚型受体可能起着一种相反的平衡或反馈性作用。新近开始用于临床治疗的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(-sartan类药物)均主要对AT1亚型受体起竞争性拮抗作用,而对AT2亚型介导的效应起刺激性作用。这一双重调节性效应的最终结果使血管舒张、外周阻力降低、降压的同时,亦抑制血管平滑肌生长和逆转血管重塑现象。新近对自发性高血压大鼠冠状动脉血流量和潘生丁灌注后冠脉阻力指数下降反应的实验[13]和临床上应用B型超声对颈总动脉中层厚度测量的资料[14]均同意下述假说：由于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对“经典性”来源(ACE)和“非经典性”来源(如纤溶酶原激活、组织蛋白酶C、弹性蛋白和糜蛋白酶等)的血管紧张素Ⅱ均具有竞争性拮抗作用,理论上应该更能阻滞血管紧张素Ⅱ对血管平滑肌的影响。
, http://www.100md.com
可以预期：随着对高血压血管重塑的精确机理和治疗对策的进一步深入探索,将对临床上有关高血压及其靶器官损害的预防和治疗,都具有深远的理论价值和实践性参考意义。
作者简介：苏诚坚，教授，硕士研究生导师。1962年中山医学院毕业，1977～1978年在中国医学科学院心血管疾病研究所(阜外医院)进修，1986～1988年于美国得克萨斯贝勒氏医学院高血压临床药理专科任访问学者，1996年3～7月于加拿大麦马斯特大学血管平滑肌研究中心任访问学者。现任广州医学院第一附属医院内科主任、内科心脏病研究室主任，中国高血压联盟全国常务理事，中华医学会广东分会心血管病学会常务委员，中华医学会广州分会心血管病学会副主任委员，美国及加拿大高血压学会会员。主要从事高血压发病机理和治疗关系的研究，曾在国内、外发表论文多篇，多次获广东省卫生厅、高教局联合颁发的科技进步奖及广州市科技进步奖。
参考文献
1 Heagerty AM, Aalkjer C, Bund SJ, et al. Small artery structure in hypertension: dual processes of remodeling and growth. Hypertension, 1993,21(4):391
, 百拇医药
2 Schiffrin EL, Hayoz D. How to assess vascular remodelling in small and medium-sized muscular arteries in humans. J Hypertension,1997,15:517
3 Dickhout JG, Lee RMKW. Structural and functional analysis of small arteries from young spontaneously hypertensive rats. Hypertension, 1997,29:781
4 Falloon BJ, Bund SJ, Tulip JR, et al. In vitro perfusion studies of resistance artery function in genetic hypertension. Hypertension,1993,22:486
, http://www.100md.com
5 Groot E, Jukema JW, Montauban AD, et al. B-Mode ultrasound assessment of pravastatin treatment effect on carotid and femoral artery walls and its correlations with coronany arterographic findings: a report of the regression growth evaluation statin study(REGRESS). JACC, 1998,31(7):1561
6 Lee RMKW, Owens GK, Scott-Burden T, et al. Pathophysiology of smooth muscle in hypertension. Can J Physiol Phamacol, 1995,73:574
7 Goodfriend TL, Elliott ME, Gatt KJ. Angiotensin receptors and their antagonists. N Engl J M， 1996,334(25):1649
, http://www.100md.com
8 Kronemann NA, Bouloumie A, Bassus S, et al. Aggregating human platelets stimulate the expression of vascular endothelial growth factor in vascular smooth muscle cells via the release of transforming growth factor-β1 and platelet-derived growth factor AB. Circulation, 1998, 98(17)S1:799
9 Diez J, Panizo A, Hernandez M, et al. Is the regulation of apoptosis altered in smooth muscle cells of adult spontaneously hypertensive rats? Hypertension, 1997,29:776
, 百拇医药
10 Matsushita H, Morishita R, Aoki M, et al. Transfection of antisense P53 oligonucleotides into rat carotid artery resulted in an abnormal growth of vascular smooth muscle cells (VSMC), but not neovascularization: in vivo evidence of importance of P53 in the regulation of VSMC. Circulation, 1998，(17)S1:797
11 Schiffrin EL, Deng LY, Larochelle P. Progressive improvement in the structure of resistance arteries of hypertensive patients after 2 years of treatment with an angiotensin 1-converting enzyme inhibitor: comparison with effects of a β-blocker. Am J Hypertension, 1995, 8:229
, http://www.100md.com
12 Gasparo M, Bottari S, Levens NR. Characteristics of angiotensin II receptors and their role in cell and organ physiology, hypertension: pathophysiology, diognosis and management. Lipppincott-Raven Healthcare, Philadeophia, 1995.1695～1972
13 Kaneko K, Susic D, Nunez E, et al. Losartan reduces cardiac mass and improves coronary flow reserve in the spontaneously hypertensive rat. J Hypertension, 1996,14(5):645
14 Rizzoni D,Muiesan ML, Porteri E, et al. Relations between cardiac and vascular structure in patients with primary and secondary hypertension. JACC, 1998,32(4):985, 百拇医药