急性心肌梗死患者静脉溶栓及肝素治疗后血浆纤维蛋白肽A的变化
作者：宋 杰 刘冬青 于全俊 高润霖 杨玉梅 赵秀文 杨跃进 陈纪林
单位：宋 杰 于全俊 高润霖 杨玉梅 杨跃进 陈纪林 中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院冠心病研究室，北京 100037；刘冬青 赵秀文 生化研究室
关键词：心肌梗死；溶栓治疗；纤维蛋白肽A
摘要摘要：目的 通过测定血浆纤维蛋白肽A(Fibrinopeptide A，简称FPA)了解对急性心肌梗死患者静脉溶栓及肝素治疗时凝血酶活性及停用静脉肝素改为皮下注射后的凝血酶活性。方法 选择1997年1～5月我院冠心病监护病房发病在6小时内的11例AMI患者。于溶栓治疗前、溶栓后90分钟、180分钟、第1天(即静脉肝素1000单位/小时)及第3天(即停用静脉肝素后)的上午8时和下午8时分别取血。同时选择冠状动脉造影阳性的非AMI冠心病患者9例，仅服用阿斯匹林50 mg/d而未用其他抗凝药物者作为对照组，于入院后第1天上午8时和下午8时同上取血/处理。标本于三个月内进行检测，采用放射免疫法定量测定血浆FPA 的水平。结果 血浆FPA浓度于溶栓治疗前、溶栓后90分钟及入院后第1天上午8时比对照组显著增高(t检验，P<0.01)，其他时间点的血浆FPA值与对照组之间无显著差异(t检验，P<0.05)。结论 本研究结果初步显示，采用纤维蛋白溶酶原激活剂(如UK、rt-PA)对发病6小时内的AMI患者进行静脉溶栓治疗，同时静脉合用肝素不能完全迅速抑制凝血酶的活性；入院后第1天晚8时起凝血酶活性完全恢复正常，肝素改为皮下注射后未出现凝血酶活性增加的现象，提示再通早期可能是防治冠脉血栓性再闭塞的重点之一。
Thrombin activity during thrombolysis and concomitant heparin therapy in patients with acute myocardial infarction
SONG Jie,LIU Dong-qing ,YU Quan-jun ,et al.
CAMS and PUMC, Beijing 100037
Abstract Objective To investigate whether using urokinase or rt-PA and hepartin influence thrombin activity (reflected by Fibrinopeptide A) in patients with acute myocardial infarction (AMI)that had evolved for less than 6 hours.Methods Eleven patients with AMI onset within 6 hours were collected into this study .All patients were admitted to CCU with no contradictions of thrombolysis.Blood sample was obtained before the start of thrombolytic therapy.Additional blood samples were obtained at 90min ,180min after thrombolytic therapy,at 8:00Am and 8:00Pm of the following day and the same time of the 3rdday .Nine patients with coronary angiography evidenced coronary artery disease were selected as control group.Blood samples were collected at 8:00Am and 8:00Pm.Radioimmunoassay was used to measure the plasma level of Fibrinopeptide A.Results Plasma levels of FPA before starting thrombolysis ,90min after thrombolytic therapy and the 1stday 8:00Am after admission were significant higher than the control ones(t test,P<0.01) .The FPA level at the other time points was not different from the control group (t test,P<0.05).Conclusions The study suggested that it can not able to inhibit thrombin activity completely and rapidly when using plasminogen activator (e.g. UK,rt-PA)in combination with heparin intracenously in patients with AMI onset within 6 hours.Thrombin activity (reflected by plasma FPA)reduced to normal at the 1stday 8:00Pm after admission. The FPA levels didn't increase after heparin turned to be injected subcutaneously twice a day. It gives the possibility that the early time of reperfusion may be the key time to prevent the thrombotic reocclussion of the infarct-related coronary artery.
Key words Myocardial infarction Thrombolysis Fibrinopeptide A
静脉溶栓治疗挽救了大量急性心肌梗死(AMI)患者的生命，但各种溶栓治疗方案所面临的出血和冠脉开通后再闭塞，是溶栓治疗的另一急需解决的重大临床问题。其中凝血、血小板功能的变化起主要作用[1，2]，对溶栓治疗后凝血、血小板功能变化的研究仍有重要临床参考价值。为此，本研究通过测定血浆纤维蛋白肽A(Fibrinopeptide A，简称 FPA)，了解对急性心肌梗死患者静脉溶栓及肝素治疗时凝血酶活性及停用静脉肝素改为皮下注射后的凝血酶活性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择1997年1～5月我院冠心病监护病房发病在6小时内的11例AMI患者。8例采用尿激酶(UK)150万单位，3例采用重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)50 mg进行静脉溶栓治疗。溶栓开始即刻注射肝素5 000单位，90分钟后静脉输注1 000单位/小时，监测激活的部分凝血活酶时间(aPTT)在60～85秒之间，持续48小时后改为1 000单位皮下注射2次/日。同时给予阿斯匹林300 mg/d口服，7天后改为50 mg/d。硝酸甘油10 μg/min 静脉输注48小时。选择同期住院的经冠状动脉造影证实的非AMI冠状动脉硬化性心脏病患者9例作为对照组，该组患者仅服用肠溶阿斯匹林50 mg/d，而未应用其他抗凝或抗血小板药物。
1.2 方法
AMI患者经前臂头静脉扎入套管针，经套管于溶栓治疗前、溶栓后90分钟、180分钟、第1天(即：静脉肝素1 000单位/小时)及第3天(即停用静脉肝素后)的上午8时和下午8时分别取血2.5 ml，注入含500 IU肝素钠和500 KIU抑肽酶的试管中混匀，血与抗凝剂比例为9/1(vol/vol)。随即4℃1 500g 离心20分钟。分离血浆分装后置-70℃冻存。对照组于入院后第1天上午8时和下午8时同上取血处理，结果取其平均值。标本于三个月内进行检测。血浆FPA的测定前，选用皂土吸收与FPA有交叉反应的纤维蛋白原。本试验由瑞典IMCO Corporation Ltd提供FPA纯品，抗血清及酪氨化的FPA，由北京福瑞生物技术公司用125Ⅰ标记后，根据Kockum的放射免疫方法快速测定血浆的FPA[3]。
2 结果
AMI组中男性10例，女性1例。平均年龄57.9±10.3岁。梗死部位：前壁7例。前壁合并高侧壁1例；下壁1例；下壁合并右室1例；下壁合并右室、正后壁1例。采用rt-PA溶栓4例，UK 7例。90分钟冠状动脉造影TIMI血流Ⅱ级以上9例。1例未发现明显冠状动脉再闭塞，经PTCA加支架术后冠脉再通。除1例发生血尿，1例发生胃肠道出血外，无其他严重出血并发症，患者均存活。对照组中男性8例，女性1例，平均年龄60.9±6.45岁。
AMI患者血浆FPA浓度于溶栓治疗前、溶栓后90分钟及入院后第1天上午8时均比对照组显著增高(t检验，P<0.01)。其他时间点血浆FPA浓度与对照组相比无显著差异(t检验，P>0.05)。(见附图)
附图：AMI患者与对照组血浆FPA值比较(*表示P<0.01，t检验)
3 讨论
AMI的发病大多数与冠状动脉内血栓形成有明确关系。在冠状动脉内，一些诱发因素激活凝血瀑布反应，使凝血酶原转变为凝血酶，形成血栓，造成冠脉阻塞，心肌缺血坏死[1]。凝血酶对血栓形成和血小板激活均有重要作用。FPA是凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白时从纤维蛋白原上切下的一段断裂肽，其半衰期仅为3～5分钟，血浆FPA的浓度反映了采血很短期内的凝血酶活性。更有证明血浆FPA浓度与冠脉内血栓形成正相关[4，5]。本文中1例发生早期冠脉再闭塞的患者，其90分钟血浆FPA显著升高，与其发生血栓形成致梗死相关冠脉再闭塞的时间相一致。
血浆FPA浓度是凝血系统激活的非常敏感和特异的指标，随着血栓形成的时间而发生变化。经过溶栓治疗，冠状动脉内血栓溶解，血管再通，血块包裹的凝血酶暴露，且此时冠状动脉粥样病变局部斑块表面不光滑，内皮完整性遭受破坏，并有凝血酶附着，冠脉狭窄处剪切力增加，血小板激活，这样均可使凝血酶形成增加，活性增强，更有研究表明，溶栓药物可以激活凝血系统[6]。AMI溶栓治疗后，血浆FPA的浓度可能会有一过性增高。本研究发现AMI患者在接受溶栓治疗前即刻的血浆FPA显著高于对照组；并且发现采用纤维蛋白溶酶原激活剂(如UK、rt-PA)对发病6小时内的AMI患者进行静脉溶栓治疗后，尽管合并静脉应用肝素钠，但于溶栓治疗后90分钟AMI患者的血浆FPA仍显著高于对照组，直至溶栓后180分钟才和对照组无显著差异，符合以上理论，与国外文献报告相似[7～9]，反映仅靠肝素抗凝不能够快速、完全地抑制凝血酶的活性。而且，在溶栓后第1天上午8：00又出现血浆FPA增高，其机理一方面与溶栓治疗后和纤维蛋白结合的凝血酶释放，斑块表面破裂等因素有关；另一方面又和清晨的凝血系统活性增加的昼夜节律有关[10]。而在溶栓治疗第3天将静脉用肝素改为皮下注射后，其FPA仍未升高，表明此时肝素不仅通过与抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)结合抑制了凝血酶活性，且通过对激活的X、Ⅸ、Ⅺ和Ⅻ因子产生抑制作用，使凝血酶生成减少。因此，凝血酶的活性并不会增加。而在未采用溶栓及抗凝治疗的AMI患者中，血浆FPA于入院后第1、3天仍显著升高[1]。肝素能降低血浆FPA，预防不稳定心绞痛早期心脏事件的发生。AMI溶栓治疗的患者合用肝素也有益，但是，肝素对于和纤维蛋白结合的凝血酶无抑制作用。有人报告直接的凝血酶抑制剂水蛭素和链激酶合用优于肝素可降低溶栓后AMI死亡率，但与rt-PA合用时未显示这一优势[12]。但肝素价廉易得，在现阶段可能仍不失为一种较为有效、安全的溶栓治疗辅助用药。
本研究结果初步显示，AMI患者采用本溶栓方案合并应用静脉肝素钙，不能完全迅速抑制凝血酶的活性，值得研究新的治疗方法。而入院后第1天晚8时起凝血酶活性完全恢复正常，且肝素改为皮下注射后未出现凝血酶活性增强，提示再通早期可能是防治冠脉血栓性再闭塞的重点之一。
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收稿：1998-09-15
修回：1999-01-20