西替利嗪的安全性研究
作者：王 莉
单位：首都医科大学附属北京友谊医院(100000)
关键词：
实用医学杂志9909381 前言
80年代至今开发的新型抗组胺药物均是组胺H1受体高选择性的药物。在抗变态反应效力提高的基础上，极大地降低了不良反应，尤其是中枢镇静作用。其中具有代表性的药物有阿斯咪唑、特非那丁、氯雷他定和西替利嗪。由于阿斯咪唑和特非那丁可能导致的心脏毒副作用，在美国FDA已采用黑框警告提醒处方医师注意。在国内外已有较多的文献研究探讨上述抗组胺药物的安全性和其毒性产生的机制。同时，开发新的无心脏毒性的抗组胺药物也成为目前制药公司的方向之一。
西替利嗪是一种安全、高效、长效的高选择性组胺H1受体拮抗剂，近年来的广泛临床研究证实，西替利嗪无心脏毒性，也没有发现与其他药物的交互作用。作为具有显著的抗变态反应效力的药物，西替利嗪在国内受到临床医师的广泛重视和好评。目前，江苏恒瑞医药股份有限公司生产的西替利嗪片(商品名“比特力”)经过南京皮肤性病研究所等数家临床验证单位进行的临床观察显示：与进口同类产品疗效相当，改变了完全依赖进口的局面，为国内患者提供了更经济的治疗方案。
, http://www.100md.com
2 抗组胺药物的心脏效应
某些新的抗组胺药物可能导致的心脏毒性原因1989年1例患者同时服用特非那丁和酮康唑所致的室性异位早搏而引起了医学界的广泛关注[1]。目前，心脏毒性的报道主要集中在阿斯咪唑、特非那丁和依巴司汀，而其他药物如西替利嗪、氯雷他定未发现心脏毒性的报道，这种差异主要来自于药物是否具有对心脏节律的影响。
2.1 心脏毒性的临床表现 在动物实验和病例研究中发现，抗组胺药物的心脏毒性主要表现为心律失常，包括：(1)心电图QTc间期的延迟、波形破裂(包括巨大震幅、T波形态迷乱)；(2)心动过缓；(3)室性异位早搏。临床症状可表现为头昏、轻度头痛、晕厥、心律不齐、心悸等[3]。
2.2 心脏毒性的机制
2.2.1 心脏毒性产生的条件 目前对抗组胺药物心脏效应的研究仍缺乏资料，从1990年所报道的病例研究显示，在下述几种情况下阿斯咪唑和特非那丁可能导致心脏毒性[1]：(1)超过推荐剂量2～3倍服用；(2)肝脏功能不全，包括肝硬化或其他肝脏疾病；(3)电解质紊乱(低血钾或低血镁)；(4)少见的先天性QT间期延迟症；(5)任何可能导致未代谢的阿斯咪唑和特非那丁在体内血药浓度增高的因素。主要包括与能抑制肝脏P450酶系统的药物同时服用，这些药物主要有：①咪康唑类抗真菌药物(酮康唑、伊曲康唑以及能影响肝脏P450酶的其他咪康唑类抗真菌药物)；②大环内酯类药物(红霉素、troleandomycin和其他可影响肝脏P450酶的大环内酯类药物)。由于与阿斯咪唑或特非那丁同时使用可能导致心脏毒性的药物并未全部证实，因此临床上与阿斯咪唑和特非那丁同时使用其他药物时应十分谨慎。
, http://www.100md.com
2.2.2 心脏毒性的作用机制 当阿斯咪唑、特非那丁、氯雷他定大剂量服用或与上述可产生药物交互作用的药物同时使用时，可导致阿斯咪唑、特非那丁和氯雷他定在体内产生药物蓄积，而只有蓄积的药物影响到心脏的节律后才会导致心脏毒性。研究显示，虽然氯雷他定在体内产生了药物蓄积，但由于蓄积的药物没有影响到心脏的节律。因此，没有发现氯雷他定具有心脏毒性。研究显示，心脏毒性机制为药物通过阻断心肌细胞K+通道影响心脏节律[2]。Taglialatela等[2]比较了西替利嗪、阿斯咪唑、特非那丁和氯雷他定对HERGK+通道的阻断能力，西替利嗪在浓度高达30μ M时没有任何对HERGK+通道在非洲蟾蜍卵母细胞的异种表达的抑制作用，特非那丁和阿斯咪唑具有对该通道的阻断能力，IC50的估计值分别为330和480nM，比氯雷他定的阻断能力弱300倍，IC50估计值为100μ M。Woosley等[3]在体外实验中也证实，特非那丁能显著阻断心肌细胞钾通道，而特非那丁的代谢产物羧化特非那丁却对心肌细胞钾通道无阻断作用，也没有延迟QT间期的心脏毒性效应[3]。在临床研究中，西替利嗪在服用剂量为20～60mg/d的健康自愿者实验中未发现心脏毒性效应[4]。
, http://www.100md.com
3 中枢神经系统作用
中枢神经系统效应是第一代抗组胺药物的主要不良反应之一，较大地限制了它们的临床应用。西替利嗪作为新的抗组胺药物，从药学特性来看，由于下面三方面的原因而难于透过血脑屏障：(1)血浆蛋白结合率高，约为93%，通过与血浆蛋白结合使分子量增大；(2)分子结构中缺乏亲脂功能基；(3)在生理环境下，以两性离子的形态存在[5]。Deborah等[6]通过对关于西替利嗪与对照组的镇静嗜睡副作用的比较研究试验的分析认为，每日5～10mg西替利嗪的镇静嗜睡作用与安慰剂、阿斯咪唑10mg、氯雷他定10mg、特非那丁120mg没有显著性差异，而明显低于酮替芬、clemastine、pheniramine、扑尔敏和美喹他嗪。Stein等[7]报道，氯雷他定和阿斯咪唑显著促进了黑素瘤细胞和纤维肉瘤细胞的生长，羟嗪显著增强了黑素瘤细胞的生长，而doxylamine和西替利嗪对两种肿瘤细胞的生长均无增强作用。
, http://www.100md.com
4 孕妇使用安全性
目前西替利嗪应用于孕妇的安全性的资料很少，而且大多为未发表的资料。Einarson等[8]通过对加拿大120名在怀孕期间服用了羟嗪(西替利嗪的前体物质)和西替利嗪的妇女与根据年龄、吸烟和饮酒进行配对的对照组妇女的研究发现，两组在怀孕结果上(活产率、自然或治疗性流产或死产率)均无显著性差异，在主要或次要异常率、平均出生体重、分娩方式、受孕年龄和新生儿呼吸窘迫发生率方面也无显著性差异。作者认为使用羟嗪或西替利嗪未显示出与畸形危险性增加的相关性。
5 儿童使用的安全性
80年代和90年代初，西替利嗪由于儿童安全性方面的资料尚未建立，在推荐使用说明中均只有成人和12岁以上儿童使用剂量。在1993年的文献中已有国外厂家对儿童的推荐剂量，为2～6岁儿童，每日5mg[9]。1998年5月美国FDA批准西替利嗪在美国可用于2～5岁儿童。目前，我国国产西替利嗪说明书中尚未列出儿童推荐剂量。
, 百拇医药
Pariente-Khayat[10]和Spicak等[11]对儿童使用西替利嗪的药代动力学研究结果表明，西替利嗪在儿童体内的代谢除半衰期显著低于成人外，其他与成人相似。Spicak等[11]的研究还认为西替利嗪(每日2次，0.25mg.kg-1.d-1)对H1受体的拮抗作用在婴幼儿中要比从药代动力学研究推论的时间长，在最后一次服药后12小时仍然可见到(90±12)%的风团和(87±17)%的红斑被抑制。
本药可用于过敏性哮喘和过敏性鼻炎的治疗，没有潜在的心脏毒副作用，使用方便、安全。 随着儿童用药安全性的建立，相信会为国内更广泛的患者提供安全、高效的治疗手段。
6 参考文献
1 Smith SJ. Cardiovascular toxicity of antihistamines. Otolaryn gol Head Neck Surg，1994，111(3 pt 2)：348～354.
, 百拇医药
2 Taglialatela M,Pannaccione A,Castaldo P. et al. Molecular basis for the lack of HERG K+ channel block-related cardiotoxicity by the H1 recepto r blocker cetirizine compared with other second-generation antihistamines. Mol Pharmacol,1998,54(1):113～121.
3 Woosley RL,Chen Y,Frieman JP. et al. Mechanism of the cardiotoxic a ctions of terfenading. JAMA,1993,12:1532～1536.
4 Sale ME,Woosley RL,Barby JT,et al. Lack of elecctrocardiographic ef fects of cetirizine in healthy humans. J Allergy Clin Immuno,1993,91:258 .
, 百拇医药
5 Pagliara A,Testa B,Carrupt PA,et al. Molecular properties and pharm acokinetic behavior of cetirizine,a zwitterionic H1-receptor antagonist. J Med Chem,1998,41(6):853～863.
6 Deborah M,Campoli-Richards,Micaela M,et al. Cetirizine. A review o f its pharmacological properties and clinical potential in allergic rhinitis,pol len-induced asthma,and chronic urticaria. Drugs,1990,40(5):762～781.
7 Stein DA,Tong J,Zaborniak CL,et al. Enhanced cancer growth in mice administered daily human-equivalent doses of some H1-antihistamines:prodictiv e in virto correlates. J Nat Cancer Inst,1994,86(10):770～775.
, http://www.100md.com
8 Einarson A,Bailey B,Jung G,et al. Prospective controlled study of h ydroxyzine and cetirizine in pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol,1997,78(2):18 3～186.
9 Spencer CM,Faulds D,et al. Cetirizine. A reappaisal of its pharmaco logical properties and therapeutic use in selected allergic disorders . Drugs,1993,46(6):1055～1080.
10 Pariente-Khayat A,Rey E,Dubois MC,et al. Pharmacokinetics o f cetirizine in 2-to 6-year-old children. Int J Clin Pharmacol Ther,1995,33(6 ):340～344.
11 Spicak V,Dab I,Hulhoven R,et al. Pharmacokinetics and pharma codynamics of cetirizine in infants and toddlers. Clin Pharmacol Ther,1997,61(3) :325～330., 百拇医药
单位：首都医科大学附属北京友谊医院(100000)
关键词：
实用医学杂志9909381 前言
80年代至今开发的新型抗组胺药物均是组胺H1受体高选择性的药物。在抗变态反应效力提高的基础上，极大地降低了不良反应，尤其是中枢镇静作用。其中具有代表性的药物有阿斯咪唑、特非那丁、氯雷他定和西替利嗪。由于阿斯咪唑和特非那丁可能导致的心脏毒副作用，在美国FDA已采用黑框警告提醒处方医师注意。在国内外已有较多的文献研究探讨上述抗组胺药物的安全性和其毒性产生的机制。同时，开发新的无心脏毒性的抗组胺药物也成为目前制药公司的方向之一。
西替利嗪是一种安全、高效、长效的高选择性组胺H1受体拮抗剂，近年来的广泛临床研究证实，西替利嗪无心脏毒性，也没有发现与其他药物的交互作用。作为具有显著的抗变态反应效力的药物，西替利嗪在国内受到临床医师的广泛重视和好评。目前，江苏恒瑞医药股份有限公司生产的西替利嗪片(商品名“比特力”)经过南京皮肤性病研究所等数家临床验证单位进行的临床观察显示：与进口同类产品疗效相当，改变了完全依赖进口的局面，为国内患者提供了更经济的治疗方案。
, http://www.100md.com
2 抗组胺药物的心脏效应
某些新的抗组胺药物可能导致的心脏毒性原因1989年1例患者同时服用特非那丁和酮康唑所致的室性异位早搏而引起了医学界的广泛关注[1]。目前，心脏毒性的报道主要集中在阿斯咪唑、特非那丁和依巴司汀，而其他药物如西替利嗪、氯雷他定未发现心脏毒性的报道，这种差异主要来自于药物是否具有对心脏节律的影响。
2.1 心脏毒性的临床表现 在动物实验和病例研究中发现，抗组胺药物的心脏毒性主要表现为心律失常，包括：(1)心电图QTc间期的延迟、波形破裂(包括巨大震幅、T波形态迷乱)；(2)心动过缓；(3)室性异位早搏。临床症状可表现为头昏、轻度头痛、晕厥、心律不齐、心悸等[3]。
2.2 心脏毒性的机制
2.2.1 心脏毒性产生的条件 目前对抗组胺药物心脏效应的研究仍缺乏资料，从1990年所报道的病例研究显示，在下述几种情况下阿斯咪唑和特非那丁可能导致心脏毒性[1]：(1)超过推荐剂量2～3倍服用；(2)肝脏功能不全，包括肝硬化或其他肝脏疾病；(3)电解质紊乱(低血钾或低血镁)；(4)少见的先天性QT间期延迟症；(5)任何可能导致未代谢的阿斯咪唑和特非那丁在体内血药浓度增高的因素。主要包括与能抑制肝脏P450酶系统的药物同时服用，这些药物主要有：①咪康唑类抗真菌药物(酮康唑、伊曲康唑以及能影响肝脏P450酶的其他咪康唑类抗真菌药物)；②大环内酯类药物(红霉素、troleandomycin和其他可影响肝脏P450酶的大环内酯类药物)。由于与阿斯咪唑或特非那丁同时使用可能导致心脏毒性的药物并未全部证实，因此临床上与阿斯咪唑和特非那丁同时使用其他药物时应十分谨慎。
, http://www.100md.com
2.2.2 心脏毒性的作用机制 当阿斯咪唑、特非那丁、氯雷他定大剂量服用或与上述可产生药物交互作用的药物同时使用时，可导致阿斯咪唑、特非那丁和氯雷他定在体内产生药物蓄积，而只有蓄积的药物影响到心脏的节律后才会导致心脏毒性。研究显示，虽然氯雷他定在体内产生了药物蓄积，但由于蓄积的药物没有影响到心脏的节律。因此，没有发现氯雷他定具有心脏毒性。研究显示，心脏毒性机制为药物通过阻断心肌细胞K+通道影响心脏节律[2]。Taglialatela等[2]比较了西替利嗪、阿斯咪唑、特非那丁和氯雷他定对HERGK+通道的阻断能力，西替利嗪在浓度高达30μ M时没有任何对HERGK+通道在非洲蟾蜍卵母细胞的异种表达的抑制作用，特非那丁和阿斯咪唑具有对该通道的阻断能力，IC50的估计值分别为330和480nM，比氯雷他定的阻断能力弱300倍，IC50估计值为100μ M。Woosley等[3]在体外实验中也证实，特非那丁能显著阻断心肌细胞钾通道，而特非那丁的代谢产物羧化特非那丁却对心肌细胞钾通道无阻断作用，也没有延迟QT间期的心脏毒性效应[3]。在临床研究中，西替利嗪在服用剂量为20～60mg/d的健康自愿者实验中未发现心脏毒性效应[4]。
, http://www.100md.com
3 中枢神经系统作用
中枢神经系统效应是第一代抗组胺药物的主要不良反应之一，较大地限制了它们的临床应用。西替利嗪作为新的抗组胺药物，从药学特性来看，由于下面三方面的原因而难于透过血脑屏障：(1)血浆蛋白结合率高，约为93%，通过与血浆蛋白结合使分子量增大；(2)分子结构中缺乏亲脂功能基；(3)在生理环境下，以两性离子的形态存在[5]。Deborah等[6]通过对关于西替利嗪与对照组的镇静嗜睡副作用的比较研究试验的分析认为，每日5～10mg西替利嗪的镇静嗜睡作用与安慰剂、阿斯咪唑10mg、氯雷他定10mg、特非那丁120mg没有显著性差异，而明显低于酮替芬、clemastine、pheniramine、扑尔敏和美喹他嗪。Stein等[7]报道，氯雷他定和阿斯咪唑显著促进了黑素瘤细胞和纤维肉瘤细胞的生长，羟嗪显著增强了黑素瘤细胞的生长，而doxylamine和西替利嗪对两种肿瘤细胞的生长均无增强作用。
, http://www.100md.com
4 孕妇使用安全性
目前西替利嗪应用于孕妇的安全性的资料很少，而且大多为未发表的资料。Einarson等[8]通过对加拿大120名在怀孕期间服用了羟嗪(西替利嗪的前体物质)和西替利嗪的妇女与根据年龄、吸烟和饮酒进行配对的对照组妇女的研究发现，两组在怀孕结果上(活产率、自然或治疗性流产或死产率)均无显著性差异，在主要或次要异常率、平均出生体重、分娩方式、受孕年龄和新生儿呼吸窘迫发生率方面也无显著性差异。作者认为使用羟嗪或西替利嗪未显示出与畸形危险性增加的相关性。
5 儿童使用的安全性
80年代和90年代初，西替利嗪由于儿童安全性方面的资料尚未建立，在推荐使用说明中均只有成人和12岁以上儿童使用剂量。在1993年的文献中已有国外厂家对儿童的推荐剂量，为2～6岁儿童，每日5mg[9]。1998年5月美国FDA批准西替利嗪在美国可用于2～5岁儿童。目前，我国国产西替利嗪说明书中尚未列出儿童推荐剂量。
, 百拇医药
Pariente-Khayat[10]和Spicak等[11]对儿童使用西替利嗪的药代动力学研究结果表明，西替利嗪在儿童体内的代谢除半衰期显著低于成人外，其他与成人相似。Spicak等[11]的研究还认为西替利嗪(每日2次，0.25mg.kg-1.d-1)对H1受体的拮抗作用在婴幼儿中要比从药代动力学研究推论的时间长，在最后一次服药后12小时仍然可见到(90±12)%的风团和(87±17)%的红斑被抑制。
本药可用于过敏性哮喘和过敏性鼻炎的治疗，没有潜在的心脏毒副作用，使用方便、安全。 随着儿童用药安全性的建立，相信会为国内更广泛的患者提供安全、高效的治疗手段。
6 参考文献
1 Smith SJ. Cardiovascular toxicity of antihistamines. Otolaryn gol Head Neck Surg，1994，111(3 pt 2)：348～354.
, 百拇医药
2 Taglialatela M,Pannaccione A,Castaldo P. et al. Molecular basis for the lack of HERG K+ channel block-related cardiotoxicity by the H1 recepto r blocker cetirizine compared with other second-generation antihistamines. Mol Pharmacol,1998,54(1):113～121.
3 Woosley RL,Chen Y,Frieman JP. et al. Mechanism of the cardiotoxic a ctions of terfenading. JAMA,1993,12:1532～1536.
4 Sale ME,Woosley RL,Barby JT,et al. Lack of elecctrocardiographic ef fects of cetirizine in healthy humans. J Allergy Clin Immuno,1993,91:258 .
, 百拇医药
5 Pagliara A,Testa B,Carrupt PA,et al. Molecular properties and pharm acokinetic behavior of cetirizine,a zwitterionic H1-receptor antagonist. J Med Chem,1998,41(6):853～863.
6 Deborah M,Campoli-Richards,Micaela M,et al. Cetirizine. A review o f its pharmacological properties and clinical potential in allergic rhinitis,pol len-induced asthma,and chronic urticaria. Drugs,1990,40(5):762～781.
7 Stein DA,Tong J,Zaborniak CL,et al. Enhanced cancer growth in mice administered daily human-equivalent doses of some H1-antihistamines:prodictiv e in virto correlates. J Nat Cancer Inst,1994,86(10):770～775.
, http://www.100md.com
8 Einarson A,Bailey B,Jung G,et al. Prospective controlled study of h ydroxyzine and cetirizine in pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol,1997,78(2):18 3～186.
9 Spencer CM,Faulds D,et al. Cetirizine. A reappaisal of its pharmaco logical properties and therapeutic use in selected allergic disorders . Drugs,1993,46(6):1055～1080.
10 Pariente-Khayat A,Rey E,Dubois MC,et al. Pharmacokinetics o f cetirizine in 2-to 6-year-old children. Int J Clin Pharmacol Ther,1995,33(6 ):340～344.
11 Spicak V,Dab I,Hulhoven R,et al. Pharmacokinetics and pharma codynamics of cetirizine in infants and toddlers. Clin Pharmacol Ther,1997,61(3) :325～330., 百拇医药