移植肾超急性排斥反应的病理学发生机制及临床对策探讨
作者：郑军华 闵志廉 朱有华 李玉莉 齐隽 任吉忠 王立明 王亚伟 徐丹凤 周梅生 董震
单位：200003 上海，第二军医大学长征医院全军泌尿外科中心、肾脏移植中心
关键词：超急性排斥；肾移植
上海医学990904 【摘要】 目的 进一步探讨移植肾超急性排斥(HAR)的病理学发生机制及临床对策。方法 1978年6月至1998年2月共行同种异体肾移植1524/1604例次，64例发生HAR，对其中63例切除的移植肾标本分别从皮质、髓质及血管取材，行光镜和电镜观察。结果 早期肾间质小血管及肾小球毛细血管内大量红细胞淤滞为主要改变。随着排斥反应的进展，中性粒细胞在肾小球毛细血管腔内聚集，可见毛细血管腔内微血栓形成，并形成梗死灶。肾间质的改变主要为高度水肿，严重的伴间质出血。治疗结果：21例术中即切除移植肾，42例于术后第1～20天切肾，仅1例移植肾逐渐萎缩未予摘除。首次肾移植失败原因为超急性排斥26例，其中15例经严格配型、血浆置换及ATG治疗，在1～17天内行再次移植，10例成功。另外11例在术后6个月～2年后再行二次移植，仅4例获得成功(36.36%)。结论 红细胞参加了移植肾的超急性排斥反应。反复输血；多次妊娠；再次移植；服用过人参、西洋参、中药及各种营养剂是HAR发生的影响因素。
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Appraisal of the pathogenetic mechanism and treatment in 64 cases of renal grafts with hyperacute rejection
ZHENG Junhua, MIN Zhilian, ZHU Youhua, et al.
Kidney Transplantation Center of PLA, Changzheng Hospital,Second Military Medical University, Shanghai 200003
【Abstract】 Objective The purpose of this study was to further consider the pathologenetic mechanism and the clinical treatment of hyperacute rejection. Methods From June 1978 to Fabruary 1998, 1524/1604 cases of renal transplantation were performed in our hospital. 64 cases developed hyperacute rejection. 63 cases of the renal graft were studied by light microscopy, histochemistry and immuno-histochemistry.Results A large number of red blood cells stagnated in small blood vessels of renal interstitium and blood capillaries of glomeruli during the early stage of hyperacute rejection. As the rejection progressed, the neutrophils were aggregated in the capillary bed of glomeruli. 21 renal graft were removed during the transplant surgery. 42 renal grafts were resected 1 to 20 days later. One renal graft gradually atrophice which was not removed. 26 cases failed because of hyperacute rejection who received retransplantation. 15 cases were done 1 to 17 days later, among which 10 were successful. Another 11 cases were done 6 months to 2 years later after the first operation and 4 were successful. Conclusion It is anticipated that the stagnant red blood cells might take part in hyperacute rejection. Factors influencing hyperacute rejection are: repeated blood transfusions; multiple pregnancies; retransplantation; Oral intake of ginseng, American ginseng or other Chinese herbs and nourishment in the past.(Shanghai Med J, 1999,22∶522-525)
, 百拇医药
【Key words】 Hyperacute rejection Kidney transplantation
移植肾超急性排斥反应(hyperacute rejection, HAR)系一种反应最急剧、后果最严重的排斥反应。一旦发生只能尽早切除移植肾。为进一步探讨肾移植超急性排斥反应的病理学发生机制及临床对策，对我院自1978年6月至1998年2月同种异体肾移植1524/1604例次中发生的HAR 64例，作了全面地分析。现报道如下。
临床资料
一、一般资料
本组64例中，男39例，女25例，年龄22～64岁，平均38.8岁。原发病：61例为慢性肾炎、尿毒症，2例为药物性肾病、尿毒症，1例为双肾结石、尿毒症。HAR发生后有26例患者行再次移植，2例行第3次移植。移植前均行透析治疗，血透56例，腹透8例。40例术前接受过输血400～3 200ml。25例女性均有妊娠史。配型情况：ABO血型相同53例，O供A者5例，O供B者1例，5例血型错配，1例术前未配型。淋巴细胞毒性试验：4例>10%，其余均<10%，有4例淋巴细胞毒性试验曾多次出现阳性。本组病例均未行混合淋巴细胞培养(MLC)、群体反应抗体(PRA)及血管内皮细胞抗体(VEC)检测。少数患者行组织相容性抗原(HLA)配型，但未据此选择供肾。有两对接受同一供肾的受者同时发生HAR，考虑可能与ABO血型错配有关。供肾情况：热缺血时间10分钟以内59例，>10分钟5例，灌注液为HC-A液，总灌注量<750ml，仅1例灌注欠佳，同一供肾的另侧供肾受者肾功能恢复均良好。
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二、临床表现
术中立即发生HAR者29例，主要表现为：肾色泽由鲜红出现紫纹，进而呈暗红，乃至紫褐色并失去光泽；移植肾由饱胀感变为柔软，体积缩小；肾脏搏动消失；肾动脉搏动有力，而肾静脉塌陷；泌尿停止；少数出现寒颤、高热。上述情况一般都在移植肾恢复血流后10～45分钟发生。发生在术后的35例主要表现为：尿量突然锐减甚至无尿；15例患者出现明显的肉眼血尿并逐渐无尿；12例患者移植肾区剧烈疼痛；12例患者出现高热、寒战，血压升高。有2例患者再次移植后24小时内出现加速性排斥反应。
三、技术方法
将切除的移植肾标本分别从皮质、髓质及血管取材。穿刺活检标本体积为1.0～1.2cm3，所有的标本分成两部分：① 石蜡切片，HE、PASM、Masson三色，PTAH染色，用光镜进行组织形态学观察。② 移植肾穿刺标本在恒低温下切片，厚约4～6μm，用羊抗人IgG、IgM、IgA及C3(上海生物制品研究所出品)做荧光抗体染色，用日本Olympus研究显微镜观察。
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结果
一、排斥反应的组织学观察
观察肾间质、血管、肾小球及肾小管变化，其中主要以肾血管及肾小球为主。51例标本早期肾间质小血管及肾小球毛细血管内大量红细胞淤滞为主要改变，致使肾小球极度肿胀，并充满整个鲍氏囊内，而中性白细胞可有可无。淤滞的红细胞聚集成簇，形成纤维蛋白红细胞性血栓，阻塞毛细血管腔；同时在观察中发现淤滞的红细胞呈串珠状贴附在血管壁上，并呈现密集分布的现象。随着排斥反应的进展，中性粒细胞在肾小球毛细血管腔内聚集，有32例移植肾可见毛细血管腔内微血栓形成，以血管丛的柄与入球小动脉处更为显见，并由此引起多个肾小球缺血性梗死，梗死灶相互融合。在超急性排斥的移植肾间质的改变主要为高度水肿，严重的出现间质出血。
二、治疗结果
21例术中立即切除移植肾，42例分别于术后第1～20天切肾。仅1例经对症处理后，症状得以控制，移植肾逐渐萎缩未予摘除。术中均见移植肾体积明显增大，呈紫色，由于肾实质较脆，往往在切除过程中有破裂。病理均证实为HAR，患者术后均及时停用免疫抑制剂并恢复透析治疗，2例患者因此而死亡。首次肾移植失败原因为超急性排斥26例，其中15例HAR患者经严格配型、血浆置换及ATG治疗，在短期内(1～17天内)行再次移植，10例(66.67%)成功。另外11例在第一次移植失败后，6个月～2年后再行第二次移植，仅有4例成功(36.36%)。表明首次肾移植失败原因为超急性排斥，近期内再次移植的效果优于传统的6个月～2年后。
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讨论
一、超急性排斥反应病理学发生机制探讨
超急性排斥反应属不可逆性排斥反应。一旦发生，移植肾应予切除。经典的病理改变是早期肾小球和肾小管周围毛细血管内有大量中性白细胞聚积，后期则见毛细血管壁及小血管壁纤维素样坏死，以及纤维蛋白和血小板沉积形成血栓[1]。但本组51例HAR并非以经典的组织学改变为特征，而是发生在HAR时，红细胞也参与了对移植肾的损害。表现为肾小球极度肿胀，毛细血管腔内充满红细胞，聚集成簇或沿血管壁呈串珠状排列，而中性白细胞则或有或无，红细胞淤滞与纤维蛋白形成纤维蛋白红细胞血栓，阻塞管腔，相应的肾小球发生缺血性坏死，导致多处散在以肾小球为中心的缺血性梗死，继而相互融合成大片，最后导致移植肾严重损害。红细胞这种大量呈串珠状贴附在血管壁上的现象，是一种较为特殊的改变。免疫荧光补体C3均显示毛细血管壁有阳性物的沉积。至于红细胞贴附血管壁的作用机制，初步认为是受者血流中的红细胞结合，其表面具有C3b受体，与沉积在肾小球基底膜下的免疫复合物中的C3b配体结合，两者相互作用即在组织学上表现出红细胞呈串珠状排列在血管壁上。Sigel等[2]提出红细胞免疫系统的新概念，认为红细胞与白细胞一样具有多种免疫功能，具有识别和贮存抗原，增强T淋巴细胞免疫反应，促进吞噬细胞销毁抗原的作用。我们认为红细胞可能参加HAR。正是红细胞与白细胞的双重作用，才加速了超排的损伤。至于红细胞在超排中的确切机制，还有待于进一步的研究[3]。
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二、发生HAR的影响因素
目前认为HAR是由于受者预致敏所致，即受者体内已有抗供者的移植物抗体存在。典型的情况为ABO血型不相容时。此外在术前反复多次的血液透析、输血、多次妊娠以及某些病毒、细菌感染(特别是某些链球菌感染)和多次器官移植的患者中发生[4，5]。本组64例HAR多数有上述诱因。
三、HAR的临床分型
根据64例HAR的临床表现，将HAR分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型HAR：即刻HAR，其临床表现为开放血供后移植肾色泽由鲜红出现紫纹，进而呈暗红，乃至紫褐色并失去光泽；移植肾由饱胀感变为柔软，体积缩小；肾脏搏动消失；肾动脉搏动有力，而肾静脉塌陷；泌尿停止；伴或不伴寒颤、高热。上述情况一般都在移植肾恢复血流后10～45分钟内发生。Ⅱ型HAR：即延迟HAR，不在血供开放后即刻发生，而出现在移植48小时之内，多数在移植后12小时之内发生。临床表现为尿量锐减甚至无尿；可出现明显的肉眼血尿；移植肾区剧烈疼痛；高热、寒战，血压升高。Ⅱ型HAR亚型甲：患者可出现移植肾区剧烈疼痛，并伴有高热、寒战，血压升高或下降及大量血性渗出，移植肾摘除术中可见移植肾肿胀明显，其周围可见大量血性渗出。部分可见移植肾破裂，血压下降。将移植肾摘除后，其血性渗出即刻消失。Ⅱ型HAR亚型乙：患者临床表现为尿量锐减甚至无尿；明显的肉眼血尿；但无剧烈疼痛；无高热、寒战，血压升高等。这些患者的移植肾彩超提示移植肾血管栓塞，无血流，或移植肾萎缩。有2例患者再次移植后出现加速性排斥反应，对ATG、OKT3等治疗无效。这种第一次发生HAR再次移植后出现加速性排斥，是否属于一种更为延迟的HAR?作者将这种临床表现作为Ⅲ型HAR。
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四、HAR的临床对策
(一) 临床预防 除术前行ABO和HLA配型外，应常规行淋巴细胞毒性试验，检测出受者体内预存抗体，从而使绝大多数患者避免发生HAR。通过行群体反应性抗体(PRA)和随机淋巴细胞毒性试验(CDC)，可预测肾移植受者体内HLA抗体水平及致敏状态。我院从1998年2月通过PRA配型筛选后，200余例肾移植未出现HAR。
(二) 再次移植的时机及成功的机制 近年我们对15例HAR患者采取近期再次移植，10例成功，效果满意，改变了已往认为HAR不宜近期内再次移植，需在切除肾半年后进行的观点。而且其移植的成功率明显高于等待0.5～2年的患者。有关HAR后近期内再次移植的成功的可能机制，作者提出抗体中和假说，移植肾作为免疫的靶器官，在发生HAR后大量机体预存抗体被中和，在一定的时间内造成机体内预存抗体缺陷或封闭，出现可能的免疫屏障状态，从而使得再次移植获得成功。而HAR后近期内再次移植还是发生HAR，是否由于患者机体内预存抗体非常多，作为移植肾中和的预存抗体可能只占一小部分，因此造成再次移植的失败。至于HAR后等待0.5～2年的患者再次移植的成功率低于近期内再次移植，可能是由于前一次HAR造成机体内预存抗体缺陷或封闭的免疫屏障状态经过一定的时间预存抗体重新被激活所致。
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(三) HAR临床对策的展望 即使依靠术前积极地配型，包括PRA和CDC或HLA，仍有一小部分高敏患者会被排斥在肾移植适应证以外。作者试图从有关超排机制的最新进展，提出一些治疗的展望和思路。(1) 寻找致敏基因并利用基因工程作遗传学修饰：长期PRA水平高的患者，可能存在致敏基因。因此寻找出这些患者的致敏基因可能是针对性治疗的关键。通过基因敲掉技术将致敏基因去除，从而使移植获得成功。(2) 阻断ECM分子的-RGD-序列和整合素分子GPⅡbⅢa功能：最近研究提示：激活的血小板聚集和纤维蛋白的沉积导致移植物微血管血栓的形成，是同种、异种器官移植HAR的重要的病理生理改变，整合素分子GPⅡbⅢa是血小板表面糖蛋白抗原，可与内皮下基质，如纤维蛋白原、第Ⅷ因子(vonwille brand factor)、纤维连接蛋白(fibronectin,FN)、层粘连蛋白(laminin, LN)等发生粘附，引起血小板在内膜下聚集，靶部位为配体ECM分子的-RGD-序列。因此，针对ECM分子的-RGD-序列和整合素分子GPⅡbⅢa的功能阻断研究，是可能控制和治疗HAR的一个新的研究方向[6]。(3) 抗红细胞免疫的单抗或多抗：由于红细胞与白细胞一样具有多种免疫功能，具有识别和贮存抗原，增强T淋巴细胞免疫反应，促进吞噬细胞销毁抗原的作用，因此针对红细胞免疫学，如能制造出有关抗红细胞免疫的单抗或多抗，有可能有效地对付HAR。(4) 清除预存抗体：包括受体的血浆置换、供肾灌注或亲和柱灌注吸附、抗体中和、输入预存抗体F(ab)2片断封闭抗体结合点，以及辅助性脾切除术。(5) 清除补体：对补体系统的抑制可采用眼镜蛇毒因子(CVF)、K-76COOH、FUT175和补体调节蛋白等。(6) 干扰内皮细胞激活：使用肝素、抗血栓Ⅲ、活化的蛋白C以及血小板激活因子抑制剂SRI-763-441等。
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参考文献
1 邹万忠，主编.肾脏病理与临床.第1版.湖南：湖南科学技术出版社，1993，97-101.
2 Sigel I, Liu TL, Gleicher. The red cell immune system. Lancet, 1981,Ⅱ:556.
3 郑军华，李玉莉，闵志廉,等.肾移植排斥反应155例的临床病理学研究.解放军医学杂志，1997，22：344.
4 罗永礼.肾移植排斥反应的防治.见：夏穗生，主编.器官移植学.第1版.上海：上海科学技术出版社，1995，143.
5 陈实.排斥反应与免疫抑制.见:夏穗生，主编.器官移植学.第1版.上海：上海科学技术出版社，1995,57.
6 Daneil Candinas: Inhibition of paltelet intergrin gp ⅡaⅢb prolongs survial of discordant cardial xenograts. Transplantation, 1996,62:1
(收稿：1999-07-07), http://www.100md.com
单位：200003 上海，第二军医大学长征医院全军泌尿外科中心、肾脏移植中心
关键词：超急性排斥；肾移植
上海医学990904 【摘要】 目的 进一步探讨移植肾超急性排斥(HAR)的病理学发生机制及临床对策。方法 1978年6月至1998年2月共行同种异体肾移植1524/1604例次，64例发生HAR，对其中63例切除的移植肾标本分别从皮质、髓质及血管取材，行光镜和电镜观察。结果 早期肾间质小血管及肾小球毛细血管内大量红细胞淤滞为主要改变。随着排斥反应的进展，中性粒细胞在肾小球毛细血管腔内聚集，可见毛细血管腔内微血栓形成，并形成梗死灶。肾间质的改变主要为高度水肿，严重的伴间质出血。治疗结果：21例术中即切除移植肾，42例于术后第1～20天切肾，仅1例移植肾逐渐萎缩未予摘除。首次肾移植失败原因为超急性排斥26例，其中15例经严格配型、血浆置换及ATG治疗，在1～17天内行再次移植，10例成功。另外11例在术后6个月～2年后再行二次移植，仅4例获得成功(36.36%)。结论 红细胞参加了移植肾的超急性排斥反应。反复输血；多次妊娠；再次移植；服用过人参、西洋参、中药及各种营养剂是HAR发生的影响因素。
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Appraisal of the pathogenetic mechanism and treatment in 64 cases of renal grafts with hyperacute rejection
ZHENG Junhua, MIN Zhilian, ZHU Youhua, et al.
Kidney Transplantation Center of PLA, Changzheng Hospital,Second Military Medical University, Shanghai 200003
【Abstract】 Objective The purpose of this study was to further consider the pathologenetic mechanism and the clinical treatment of hyperacute rejection. Methods From June 1978 to Fabruary 1998, 1524/1604 cases of renal transplantation were performed in our hospital. 64 cases developed hyperacute rejection. 63 cases of the renal graft were studied by light microscopy, histochemistry and immuno-histochemistry.Results A large number of red blood cells stagnated in small blood vessels of renal interstitium and blood capillaries of glomeruli during the early stage of hyperacute rejection. As the rejection progressed, the neutrophils were aggregated in the capillary bed of glomeruli. 21 renal graft were removed during the transplant surgery. 42 renal grafts were resected 1 to 20 days later. One renal graft gradually atrophice which was not removed. 26 cases failed because of hyperacute rejection who received retransplantation. 15 cases were done 1 to 17 days later, among which 10 were successful. Another 11 cases were done 6 months to 2 years later after the first operation and 4 were successful. Conclusion It is anticipated that the stagnant red blood cells might take part in hyperacute rejection. Factors influencing hyperacute rejection are: repeated blood transfusions; multiple pregnancies; retransplantation; Oral intake of ginseng, American ginseng or other Chinese herbs and nourishment in the past.(Shanghai Med J, 1999,22∶522-525)
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【Key words】 Hyperacute rejection Kidney transplantation
移植肾超急性排斥反应(hyperacute rejection, HAR)系一种反应最急剧、后果最严重的排斥反应。一旦发生只能尽早切除移植肾。为进一步探讨肾移植超急性排斥反应的病理学发生机制及临床对策，对我院自1978年6月至1998年2月同种异体肾移植1524/1604例次中发生的HAR 64例，作了全面地分析。现报道如下。
临床资料
一、一般资料
本组64例中，男39例，女25例，年龄22～64岁，平均38.8岁。原发病：61例为慢性肾炎、尿毒症，2例为药物性肾病、尿毒症，1例为双肾结石、尿毒症。HAR发生后有26例患者行再次移植，2例行第3次移植。移植前均行透析治疗，血透56例，腹透8例。40例术前接受过输血400～3 200ml。25例女性均有妊娠史。配型情况：ABO血型相同53例，O供A者5例，O供B者1例，5例血型错配，1例术前未配型。淋巴细胞毒性试验：4例>10%，其余均<10%，有4例淋巴细胞毒性试验曾多次出现阳性。本组病例均未行混合淋巴细胞培养(MLC)、群体反应抗体(PRA)及血管内皮细胞抗体(VEC)检测。少数患者行组织相容性抗原(HLA)配型，但未据此选择供肾。有两对接受同一供肾的受者同时发生HAR，考虑可能与ABO血型错配有关。供肾情况：热缺血时间10分钟以内59例，>10分钟5例，灌注液为HC-A液，总灌注量<750ml，仅1例灌注欠佳，同一供肾的另侧供肾受者肾功能恢复均良好。
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二、临床表现
术中立即发生HAR者29例，主要表现为：肾色泽由鲜红出现紫纹，进而呈暗红，乃至紫褐色并失去光泽；移植肾由饱胀感变为柔软，体积缩小；肾脏搏动消失；肾动脉搏动有力，而肾静脉塌陷；泌尿停止；少数出现寒颤、高热。上述情况一般都在移植肾恢复血流后10～45分钟发生。发生在术后的35例主要表现为：尿量突然锐减甚至无尿；15例患者出现明显的肉眼血尿并逐渐无尿；12例患者移植肾区剧烈疼痛；12例患者出现高热、寒战，血压升高。有2例患者再次移植后24小时内出现加速性排斥反应。
三、技术方法
将切除的移植肾标本分别从皮质、髓质及血管取材。穿刺活检标本体积为1.0～1.2cm3，所有的标本分成两部分：① 石蜡切片，HE、PASM、Masson三色，PTAH染色，用光镜进行组织形态学观察。② 移植肾穿刺标本在恒低温下切片，厚约4～6μm，用羊抗人IgG、IgM、IgA及C3(上海生物制品研究所出品)做荧光抗体染色，用日本Olympus研究显微镜观察。
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结果
一、排斥反应的组织学观察
观察肾间质、血管、肾小球及肾小管变化，其中主要以肾血管及肾小球为主。51例标本早期肾间质小血管及肾小球毛细血管内大量红细胞淤滞为主要改变，致使肾小球极度肿胀，并充满整个鲍氏囊内，而中性白细胞可有可无。淤滞的红细胞聚集成簇，形成纤维蛋白红细胞性血栓，阻塞毛细血管腔；同时在观察中发现淤滞的红细胞呈串珠状贴附在血管壁上，并呈现密集分布的现象。随着排斥反应的进展，中性粒细胞在肾小球毛细血管腔内聚集，有32例移植肾可见毛细血管腔内微血栓形成，以血管丛的柄与入球小动脉处更为显见，并由此引起多个肾小球缺血性梗死，梗死灶相互融合。在超急性排斥的移植肾间质的改变主要为高度水肿，严重的出现间质出血。
二、治疗结果
21例术中立即切除移植肾，42例分别于术后第1～20天切肾。仅1例经对症处理后，症状得以控制，移植肾逐渐萎缩未予摘除。术中均见移植肾体积明显增大，呈紫色，由于肾实质较脆，往往在切除过程中有破裂。病理均证实为HAR，患者术后均及时停用免疫抑制剂并恢复透析治疗，2例患者因此而死亡。首次肾移植失败原因为超急性排斥26例，其中15例HAR患者经严格配型、血浆置换及ATG治疗，在短期内(1～17天内)行再次移植，10例(66.67%)成功。另外11例在第一次移植失败后，6个月～2年后再行第二次移植，仅有4例成功(36.36%)。表明首次肾移植失败原因为超急性排斥，近期内再次移植的效果优于传统的6个月～2年后。
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讨论
一、超急性排斥反应病理学发生机制探讨
超急性排斥反应属不可逆性排斥反应。一旦发生，移植肾应予切除。经典的病理改变是早期肾小球和肾小管周围毛细血管内有大量中性白细胞聚积，后期则见毛细血管壁及小血管壁纤维素样坏死，以及纤维蛋白和血小板沉积形成血栓[1]。但本组51例HAR并非以经典的组织学改变为特征，而是发生在HAR时，红细胞也参与了对移植肾的损害。表现为肾小球极度肿胀，毛细血管腔内充满红细胞，聚集成簇或沿血管壁呈串珠状排列，而中性白细胞则或有或无，红细胞淤滞与纤维蛋白形成纤维蛋白红细胞血栓，阻塞管腔，相应的肾小球发生缺血性坏死，导致多处散在以肾小球为中心的缺血性梗死，继而相互融合成大片，最后导致移植肾严重损害。红细胞这种大量呈串珠状贴附在血管壁上的现象，是一种较为特殊的改变。免疫荧光补体C3均显示毛细血管壁有阳性物的沉积。至于红细胞贴附血管壁的作用机制，初步认为是受者血流中的红细胞结合，其表面具有C3b受体，与沉积在肾小球基底膜下的免疫复合物中的C3b配体结合，两者相互作用即在组织学上表现出红细胞呈串珠状排列在血管壁上。Sigel等[2]提出红细胞免疫系统的新概念，认为红细胞与白细胞一样具有多种免疫功能，具有识别和贮存抗原，增强T淋巴细胞免疫反应，促进吞噬细胞销毁抗原的作用。我们认为红细胞可能参加HAR。正是红细胞与白细胞的双重作用，才加速了超排的损伤。至于红细胞在超排中的确切机制，还有待于进一步的研究[3]。
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二、发生HAR的影响因素
目前认为HAR是由于受者预致敏所致，即受者体内已有抗供者的移植物抗体存在。典型的情况为ABO血型不相容时。此外在术前反复多次的血液透析、输血、多次妊娠以及某些病毒、细菌感染(特别是某些链球菌感染)和多次器官移植的患者中发生[4，5]。本组64例HAR多数有上述诱因。
三、HAR的临床分型
根据64例HAR的临床表现，将HAR分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型HAR：即刻HAR，其临床表现为开放血供后移植肾色泽由鲜红出现紫纹，进而呈暗红，乃至紫褐色并失去光泽；移植肾由饱胀感变为柔软，体积缩小；肾脏搏动消失；肾动脉搏动有力，而肾静脉塌陷；泌尿停止；伴或不伴寒颤、高热。上述情况一般都在移植肾恢复血流后10～45分钟内发生。Ⅱ型HAR：即延迟HAR，不在血供开放后即刻发生，而出现在移植48小时之内，多数在移植后12小时之内发生。临床表现为尿量锐减甚至无尿；可出现明显的肉眼血尿；移植肾区剧烈疼痛；高热、寒战，血压升高。Ⅱ型HAR亚型甲：患者可出现移植肾区剧烈疼痛，并伴有高热、寒战，血压升高或下降及大量血性渗出，移植肾摘除术中可见移植肾肿胀明显，其周围可见大量血性渗出。部分可见移植肾破裂，血压下降。将移植肾摘除后，其血性渗出即刻消失。Ⅱ型HAR亚型乙：患者临床表现为尿量锐减甚至无尿；明显的肉眼血尿；但无剧烈疼痛；无高热、寒战，血压升高等。这些患者的移植肾彩超提示移植肾血管栓塞，无血流，或移植肾萎缩。有2例患者再次移植后出现加速性排斥反应，对ATG、OKT3等治疗无效。这种第一次发生HAR再次移植后出现加速性排斥，是否属于一种更为延迟的HAR?作者将这种临床表现作为Ⅲ型HAR。
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四、HAR的临床对策
(一) 临床预防 除术前行ABO和HLA配型外，应常规行淋巴细胞毒性试验，检测出受者体内预存抗体，从而使绝大多数患者避免发生HAR。通过行群体反应性抗体(PRA)和随机淋巴细胞毒性试验(CDC)，可预测肾移植受者体内HLA抗体水平及致敏状态。我院从1998年2月通过PRA配型筛选后，200余例肾移植未出现HAR。
(二) 再次移植的时机及成功的机制 近年我们对15例HAR患者采取近期再次移植，10例成功，效果满意，改变了已往认为HAR不宜近期内再次移植，需在切除肾半年后进行的观点。而且其移植的成功率明显高于等待0.5～2年的患者。有关HAR后近期内再次移植的成功的可能机制，作者提出抗体中和假说，移植肾作为免疫的靶器官，在发生HAR后大量机体预存抗体被中和，在一定的时间内造成机体内预存抗体缺陷或封闭，出现可能的免疫屏障状态，从而使得再次移植获得成功。而HAR后近期内再次移植还是发生HAR，是否由于患者机体内预存抗体非常多，作为移植肾中和的预存抗体可能只占一小部分，因此造成再次移植的失败。至于HAR后等待0.5～2年的患者再次移植的成功率低于近期内再次移植，可能是由于前一次HAR造成机体内预存抗体缺陷或封闭的免疫屏障状态经过一定的时间预存抗体重新被激活所致。
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(三) HAR临床对策的展望 即使依靠术前积极地配型，包括PRA和CDC或HLA，仍有一小部分高敏患者会被排斥在肾移植适应证以外。作者试图从有关超排机制的最新进展，提出一些治疗的展望和思路。(1) 寻找致敏基因并利用基因工程作遗传学修饰：长期PRA水平高的患者，可能存在致敏基因。因此寻找出这些患者的致敏基因可能是针对性治疗的关键。通过基因敲掉技术将致敏基因去除，从而使移植获得成功。(2) 阻断ECM分子的-RGD-序列和整合素分子GPⅡbⅢa功能：最近研究提示：激活的血小板聚集和纤维蛋白的沉积导致移植物微血管血栓的形成，是同种、异种器官移植HAR的重要的病理生理改变，整合素分子GPⅡbⅢa是血小板表面糖蛋白抗原，可与内皮下基质，如纤维蛋白原、第Ⅷ因子(vonwille brand factor)、纤维连接蛋白(fibronectin,FN)、层粘连蛋白(laminin, LN)等发生粘附，引起血小板在内膜下聚集，靶部位为配体ECM分子的-RGD-序列。因此，针对ECM分子的-RGD-序列和整合素分子GPⅡbⅢa的功能阻断研究，是可能控制和治疗HAR的一个新的研究方向[6]。(3) 抗红细胞免疫的单抗或多抗：由于红细胞与白细胞一样具有多种免疫功能，具有识别和贮存抗原，增强T淋巴细胞免疫反应，促进吞噬细胞销毁抗原的作用，因此针对红细胞免疫学，如能制造出有关抗红细胞免疫的单抗或多抗，有可能有效地对付HAR。(4) 清除预存抗体：包括受体的血浆置换、供肾灌注或亲和柱灌注吸附、抗体中和、输入预存抗体F(ab)2片断封闭抗体结合点，以及辅助性脾切除术。(5) 清除补体：对补体系统的抑制可采用眼镜蛇毒因子(CVF)、K-76COOH、FUT175和补体调节蛋白等。(6) 干扰内皮细胞激活：使用肝素、抗血栓Ⅲ、活化的蛋白C以及血小板激活因子抑制剂SRI-763-441等。
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参考文献
1 邹万忠，主编.肾脏病理与临床.第1版.湖南：湖南科学技术出版社，1993，97-101.
2 Sigel I, Liu TL, Gleicher. The red cell immune system. Lancet, 1981,Ⅱ:556.
3 郑军华，李玉莉，闵志廉,等.肾移植排斥反应155例的临床病理学研究.解放军医学杂志，1997，22：344.
4 罗永礼.肾移植排斥反应的防治.见：夏穗生，主编.器官移植学.第1版.上海：上海科学技术出版社，1995，143.
5 陈实.排斥反应与免疫抑制.见:夏穗生，主编.器官移植学.第1版.上海：上海科学技术出版社，1995,57.
6 Daneil Candinas: Inhibition of paltelet intergrin gp ⅡaⅢb prolongs survial of discordant cardial xenograts. Transplantation, 1996,62:1
(收稿：1999-07-07), http://www.100md.com