小剂量肝素钙皮下注射联用中药治疗脑梗死46例疗效观察
作者：韩松勇 任克吉 王秀荣 李志军
单位：韩松勇 任克吉 王秀荣 天津市生物化学制药厂，天津 300204；李志军 天津市第一中心医院急症科，天津 300192
关键词：
中国中西医结合急救杂志990922 中图分类号：R743.33 文献标识码：B 文章编号：1008-9691(1999)09-0428-02
我国每年新发生脑血管病约130～150万人，其中80%是缺血性脑血管病。随着我国人群逐步老龄化和CT、磁共振(MRI)的临床应用，脑梗死的发病呈明显升高趋势，其好发部位以大脑中动脉、基底动脉为常见。1993年以来，我们采用小剂量肝素钙皮下注射联用中药治疗脑梗死46例，报告如下。
1 病例与方法
, http://www.100md.com
1.1 病例：46例患者中男30例，女16例；年龄48～49岁2例，50～59岁14例，60～69岁25例,>70岁5例，平均62.5岁；病程：3～15日14例，1～12个月32例。有高血压史23例，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)心绞痛史10例，糖尿病史3例。40例不同程度伴有全血粘度、纤维蛋白原、胆固醇、甘油三酯指标升高；并有15例心电图异常。全部患者均经神经内科及颅脑CT确诊为脑梗死，且均符合1986年第2次全国脑血管病学术会议诊断标准〔1〕。临床表现：46例患者头痛、头晕、嗜睡、胸闷、心绞痛、步态不稳、表情淡漠、浅昏迷、面瘫、偏身麻木无力、言语不清或失语流涎、运动障碍的临床表现不尽相同，多为一侧肢体运动障碍。按瘫痪程度肌力分为轻、中、重3度，46例中轻度(肌力Ⅳ级)10例，中度(肌力Ⅱ～Ⅲ级)24例，重度(肌力0～Ⅰ级)12例。颅脑CT表现：梗死灶分别为点状、小片状、圆形及不规则低密度灶；多发灶26例，单发灶20例。伴脑萎缩12例，伴软化灶4例。
表1 治疗前后部分血液流变学及血脂指标比较(
±s) 组别
, 百拇医药
例数
(例)
全血粘度
(mPa.s)
纤维蛋白原
(g/L)
胆固醇
(mmol/L)
甘油三酯
(mmol/L)
治疗前
46
5.93±1.32
, http://www.100md.com
4.23±0.57
6.78±1.31
1.53±0.73
治疗后
46
4.22±1.21
3.19±0.46
5.44±1.19
1.13±0.22
P值
<0.05
<0.05
, 百拇医药
<0.05
<0.01
1.2 治疗方法：
1.2.1 小剂量肝素钙皮下注射：肝素钙注射液1 ml(含肝素钙1×104 U)皮下脂肪层注射，每日1次，20日为1个疗程。方法：取7号针头吸药后更换最小针头(4.5号针头不带药液)，于左下腹部75%乙醇消毒后垂直注入脂肪层，缓推药液，注射完毕顺进针角度拔针。用棉签轻压1～2分钟，注射部位禁揉和热敷。
1.2.2 中医中药：通过辨证施治，治疗拟益气活血化瘀为主，兼平肝豁痰疏风活络，以补阳还五汤为基础方：黄芪60 g，当归20 g，赤芍15 g，川芎10 g，地龙30 g，桃仁15 g，红花15 g，桂枝10 g，水蛭10 g。肝阳偏亢者黄芪减半，重用石决明、牛膝、天麻、勾藤，镇肝熄风，待风阳平定再用原方为妥；痰涎壅盛加竹沥、天竺黄、胆南星；舌强加石菖蒲、郁金、丹参；口眼歪邪加僵蚕、全虫；不寐加枣仁、夜交藤、生龙牡；胸痹加栝蒌、薤白、元胡；便秘加大麻仁、郁李仁。水煎至400 ml，分2次服，每日1剂。连用20日为1个疗程。对急重症脑水肿患者同时给予20%甘露醇静滴，并解除患者心理障碍，使其戒怒、忌烟酒、少食肥甘，鼓励患者功能锻炼。
, http://www.100md.com
1.3 检测指标：检测46例患者治疗前后的全血粘度和血脂变化。
1.4 疗效判定标准：基本痊愈：临床症状、体征消失，运动功能完全恢复正常或基本正常，肢体肌力达Ⅴ级，生活能自理或恢复工作，血液流变学及血脂指标正常；显效：运动功能明显好转，肢体肌力>Ⅲ级，面瘫、语言功能基本恢复，生活部分自理，可借助拐杖行走，血液流变学及血脂指标正常或接近正常；有效：语言功能、面瘫稍有改善或某一功能有所恢复，肢体肌力提高1～2级，血液流变学及血脂指标好转或单项正常；无效：体征无变化，血脂无改善。
2 结 果
2.1 临床疗效：基本痊愈23例(50.00%)，显效13例(28.26%)，有效8例(17.39%)，无效2例(4.35%)。痊愈加显效率78.26%，总有效率95.65%。
2.2 心电图疗效：心绞痛均在治疗第4日、第8日减轻或消失；15例心电图异常患者在心绞痛消失后心电图正常或大致正常。
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2.3 实验室检查：3例糖尿病患者血糖指标不同程度好转。46例患者治疗前后部分血液流变学和血脂指标变化见表1。治疗前后全血粘度、纤维蛋白原、胆固醇和甘油三酯均有显著性差异。头痛、头昏、步态不稳、嗜睡、肢体麻木、下肢水肿乏力等症状也有明显缓解或消失。治疗过程中未见不良反应。疗程结束后半年，对痊愈和显效36例患者跟踪随访未见复发，血液流变学及血脂指标未见异常改变。建议患者每半年～1年行肝素钙皮下注射，每次7 500 U，每日1次，连用20日，为预防性给药，以巩固、提高效果。
3 讨 论
脑梗死系老年多发的缺血性脑血管病，由于血管壁、血液性质及血流动力学的改变和凝集性增高而致缺血性脑损伤。发病前患者常存在不同程度的高血压、动脉粥样硬化、冠心病和血液流变性及血脂的异常。肝素钙具有抗凝和较强抗血栓、溶栓以及抗动脉粥样硬化、抗炎、抑制补体等多种药理作用和生物活性，具有防治双重作用。其抗血栓作用机制：肝素与抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)结合，加速ATⅢ对一系列激活的凝血因子抑制作用，抑制活化因子最初靶点的是Ⅹa而不是Ⅱa。在血栓形成方面因子Ⅹa作用比因子Ⅱa更大，且中和Ⅹa所需肝素量是中和Ⅱa所需量的1/75〔2〕。故防止血栓形成只需小剂量肝素。增加血细胞表面负电荷，防止血细胞聚集，降低血液粘滞状态，促进血流，改善微循环，可使纤维蛋白原明显下降〔3〕。临床证实小剂量肝素钙皮下注射对血液粘滞性、聚集性、凝固性有明显改善作用〔4〕。肝素与血管内膜结合促进内源性氨基多糖释放产生抗血栓作用，并合成组织纤溶酶原激活物(tPA)，增强纤溶活性。重要的是肝素直接参与促纤溶而起到抗血栓栓塞作用。肝素还有抗动脉粥样硬化、激活体内脂蛋白酶、促进甘油三酯解化、降低血脂、降血压作用〔5〕。小剂量肝素钙皮下注射时以脂肪层作为肝素储存缓释库，逐渐进入血循环，维持均匀、缓慢、有效的血浓度。70年代乔埃由其他阳离子全部取代钠成功发明肝素钙，并已逐渐由皮下注射代替静脉注射〔6〕。其优越性为局部疼痛瘀斑明显轻于肝素钠；肝素在体内以钙盐形式发挥作用，更合乎生理特性；不使ATⅢ减少；肝素钙具有抗肾素、醛固酮作用，且比钠盐对心血管患者有利；对限制钠盐的患者肝素钙优于肝素钠；肝素钙皮下注射易被患者接受，方便易行；小剂量肝素钙皮下注射不需要实验室监测出、凝血机制。
, http://www.100md.com
脑梗死属祖国医学“中风”范畴，不论中脏腑、中经络多为气虚血瘀、阴阳偏盛、风火相煽、痰浊壅塞、瘀血内阻致本虚标实。气虚是致病根源，血瘀停滞是本病核心。针对中风的病因病机，运用补阳还五汤为基础方，以益气活血化瘀为主，兼疏风活络平肝化痰。本组中西医结合治疗针对病症的轻重缓急，本着急者治其标，缓者治其本，必求于本，共奏抗凝、抗栓、溶栓、益气豁痰、平肝活血化瘀之效。方中黄芪益气，鼓舞血流；当归、桃仁、红花、赤芍、丹参养血理血，祛瘀通络；桂枝、地龙、川芎、僵蚕、全虫、石菖蒲、胆南星搜风活络，通经化痰；石决明、天麻、勾藤、牛膝镇肝熄风，舒筋通络。要辨证明确，灵活化裁，达扶正祛邪，标本兼用。文献〔7〕报道：许多活血化瘀中药及某些补气中药可改善血液流变学指标，其疗效稳定，几乎没有不良反应。大剂量黄芪能降低血小板聚集性〔8〕，还有扩张冠状动脉及全身末梢血管作用；川芎、丹参、红花、当归、牛膝、地龙、赤芍有降低血粘度、降血脂、降低纤维蛋白原、改善红细胞变形能力、降压和抗维生素E缺乏症的功能；当归、川芎、红花均有抗血栓作用，在急性期、恢复期及对后遗症均有显著疗效。水蛭有纤溶作用〔9〕。同时近年来应用补阳还五汤中西医结合治疗脑梗死效果显著〔10〕，证实补阳还五汤加减，除具有益气豁痰、活血化瘀作用外还有良好的降压、降脂、扩张血管、疏通血脉、抗栓、溶栓、改善脑缺血所致神经功能损伤的功效。本组中西医结合疗法对病程短、治疗及时的患者效果好，发病3～7日中有9例基本痊愈。本疗法具有改善血液流变学、抗栓、溶栓、益气活血化瘀的护脑作用，能促进脑功能康复，恢复肢体功能，故对恢复期也有较好的效果。我们认为，血液流变学指标可以作为血瘀症辨证分型依据，提供客观指标，科学判断，确切了解活血化瘀中药作用和机制，因为血液粘度与血瘀之间成平行关系〔7〕。总之，本疗法治标治本，并可取长补短，缩短疗程，提高效果，恢复脑组织功能，减少梗死复发及不良反应。
, 百拇医药
本文曾在中国中西医结合学会1998年第5届全国中西医结合中青年学术交流会上交流
参考文献：
〔1〕孟家眉.对脑卒中临床研究工作的建议.中华神经精神科杂志，1988，21(2)：57.
〔2〕黄寿吾.肝素的药理与临床.生化药物杂志，1985，(2)：13.
〔3〕黄寿吾，李惜光，杨春雷.肝素抗动脉粥样硬化的若干研究进展.中国生化药物杂志，1994，15(5)：225227.
〔4〕贺玉珍，刘崇洁，邸阜生.小剂量肝素钙皮下注射治疗高粘滞血症.天津医药，1996，24(8)：205207.
〔5〕胡琛编译.肝素降血压作用及其临床前景.国外医学合成药、生化药、制剂分册，1997，18(2)：9192.
, http://www.100md.com
〔6〕中华医学杂志编委会.肝素临床应用专题座谈会纪要.中华医学杂志，1987，67(6)：304311.
〔7〕杨惠洁.临床微循环与血流变学.第1版.北京：中国医学科技出版社，1994.137,125126.
〔8〕上海第一医学院主编.中药临床手册.第1版.上海：上海人民出版社，1977.361.
〔9〕陶凯，庞宝珍主编.高粘血症.第1版.青岛：青岛海洋大学出版社，1993.226227.
〔10〕林天东，芦水兵，傅海丽主编.老年医学新进展.第1版.北京：化学工业出版社，1997.204205.
(收稿日期：1999-04-05 修回日期：1999-07-19), 百拇医药
单位：韩松勇 任克吉 王秀荣 天津市生物化学制药厂，天津 300204；李志军 天津市第一中心医院急症科，天津 300192
关键词：
中国中西医结合急救杂志990922 中图分类号：R743.33 文献标识码：B 文章编号：1008-9691(1999)09-0428-02
我国每年新发生脑血管病约130～150万人，其中80%是缺血性脑血管病。随着我国人群逐步老龄化和CT、磁共振(MRI)的临床应用，脑梗死的发病呈明显升高趋势，其好发部位以大脑中动脉、基底动脉为常见。1993年以来，我们采用小剂量肝素钙皮下注射联用中药治疗脑梗死46例，报告如下。
1 病例与方法
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1.1 病例：46例患者中男30例，女16例；年龄48～49岁2例，50～59岁14例，60～69岁25例,>70岁5例，平均62.5岁；病程：3～15日14例，1～12个月32例。有高血压史23例，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)心绞痛史10例，糖尿病史3例。40例不同程度伴有全血粘度、纤维蛋白原、胆固醇、甘油三酯指标升高；并有15例心电图异常。全部患者均经神经内科及颅脑CT确诊为脑梗死，且均符合1986年第2次全国脑血管病学术会议诊断标准〔1〕。临床表现：46例患者头痛、头晕、嗜睡、胸闷、心绞痛、步态不稳、表情淡漠、浅昏迷、面瘫、偏身麻木无力、言语不清或失语流涎、运动障碍的临床表现不尽相同，多为一侧肢体运动障碍。按瘫痪程度肌力分为轻、中、重3度，46例中轻度(肌力Ⅳ级)10例，中度(肌力Ⅱ～Ⅲ级)24例，重度(肌力0～Ⅰ级)12例。颅脑CT表现：梗死灶分别为点状、小片状、圆形及不规则低密度灶；多发灶26例，单发灶20例。伴脑萎缩12例，伴软化灶4例。
表1 治疗前后部分血液流变学及血脂指标比较(
±s) 组别, 百拇医药
例数
(例)
全血粘度
(mPa.s)
纤维蛋白原
(g/L)
胆固醇
(mmol/L)
甘油三酯
(mmol/L)
治疗前
46
5.93±1.32
, http://www.100md.com
4.23±0.57
6.78±1.31
1.53±0.73
治疗后
46
4.22±1.21
3.19±0.46
5.44±1.19
1.13±0.22
P值
<0.05
<0.05
, 百拇医药
<0.05
<0.01
1.2 治疗方法：
1.2.1 小剂量肝素钙皮下注射：肝素钙注射液1 ml(含肝素钙1×104 U)皮下脂肪层注射，每日1次，20日为1个疗程。方法：取7号针头吸药后更换最小针头(4.5号针头不带药液)，于左下腹部75%乙醇消毒后垂直注入脂肪层，缓推药液，注射完毕顺进针角度拔针。用棉签轻压1～2分钟，注射部位禁揉和热敷。
1.2.2 中医中药：通过辨证施治，治疗拟益气活血化瘀为主，兼平肝豁痰疏风活络，以补阳还五汤为基础方：黄芪60 g，当归20 g，赤芍15 g，川芎10 g，地龙30 g，桃仁15 g，红花15 g，桂枝10 g，水蛭10 g。肝阳偏亢者黄芪减半，重用石决明、牛膝、天麻、勾藤，镇肝熄风，待风阳平定再用原方为妥；痰涎壅盛加竹沥、天竺黄、胆南星；舌强加石菖蒲、郁金、丹参；口眼歪邪加僵蚕、全虫；不寐加枣仁、夜交藤、生龙牡；胸痹加栝蒌、薤白、元胡；便秘加大麻仁、郁李仁。水煎至400 ml，分2次服，每日1剂。连用20日为1个疗程。对急重症脑水肿患者同时给予20%甘露醇静滴，并解除患者心理障碍，使其戒怒、忌烟酒、少食肥甘，鼓励患者功能锻炼。
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1.3 检测指标：检测46例患者治疗前后的全血粘度和血脂变化。
1.4 疗效判定标准：基本痊愈：临床症状、体征消失，运动功能完全恢复正常或基本正常，肢体肌力达Ⅴ级，生活能自理或恢复工作，血液流变学及血脂指标正常；显效：运动功能明显好转，肢体肌力>Ⅲ级，面瘫、语言功能基本恢复，生活部分自理，可借助拐杖行走，血液流变学及血脂指标正常或接近正常；有效：语言功能、面瘫稍有改善或某一功能有所恢复，肢体肌力提高1～2级，血液流变学及血脂指标好转或单项正常；无效：体征无变化，血脂无改善。
2 结 果
2.1 临床疗效：基本痊愈23例(50.00%)，显效13例(28.26%)，有效8例(17.39%)，无效2例(4.35%)。痊愈加显效率78.26%，总有效率95.65%。
2.2 心电图疗效：心绞痛均在治疗第4日、第8日减轻或消失；15例心电图异常患者在心绞痛消失后心电图正常或大致正常。
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2.3 实验室检查：3例糖尿病患者血糖指标不同程度好转。46例患者治疗前后部分血液流变学和血脂指标变化见表1。治疗前后全血粘度、纤维蛋白原、胆固醇和甘油三酯均有显著性差异。头痛、头昏、步态不稳、嗜睡、肢体麻木、下肢水肿乏力等症状也有明显缓解或消失。治疗过程中未见不良反应。疗程结束后半年，对痊愈和显效36例患者跟踪随访未见复发，血液流变学及血脂指标未见异常改变。建议患者每半年～1年行肝素钙皮下注射，每次7 500 U，每日1次，连用20日，为预防性给药，以巩固、提高效果。
3 讨 论
脑梗死系老年多发的缺血性脑血管病，由于血管壁、血液性质及血流动力学的改变和凝集性增高而致缺血性脑损伤。发病前患者常存在不同程度的高血压、动脉粥样硬化、冠心病和血液流变性及血脂的异常。肝素钙具有抗凝和较强抗血栓、溶栓以及抗动脉粥样硬化、抗炎、抑制补体等多种药理作用和生物活性，具有防治双重作用。其抗血栓作用机制：肝素与抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)结合，加速ATⅢ对一系列激活的凝血因子抑制作用，抑制活化因子最初靶点的是Ⅹa而不是Ⅱa。在血栓形成方面因子Ⅹa作用比因子Ⅱa更大，且中和Ⅹa所需肝素量是中和Ⅱa所需量的1/75〔2〕。故防止血栓形成只需小剂量肝素。增加血细胞表面负电荷，防止血细胞聚集，降低血液粘滞状态，促进血流，改善微循环，可使纤维蛋白原明显下降〔3〕。临床证实小剂量肝素钙皮下注射对血液粘滞性、聚集性、凝固性有明显改善作用〔4〕。肝素与血管内膜结合促进内源性氨基多糖释放产生抗血栓作用，并合成组织纤溶酶原激活物(tPA)，增强纤溶活性。重要的是肝素直接参与促纤溶而起到抗血栓栓塞作用。肝素还有抗动脉粥样硬化、激活体内脂蛋白酶、促进甘油三酯解化、降低血脂、降血压作用〔5〕。小剂量肝素钙皮下注射时以脂肪层作为肝素储存缓释库，逐渐进入血循环，维持均匀、缓慢、有效的血浓度。70年代乔埃由其他阳离子全部取代钠成功发明肝素钙，并已逐渐由皮下注射代替静脉注射〔6〕。其优越性为局部疼痛瘀斑明显轻于肝素钠；肝素在体内以钙盐形式发挥作用，更合乎生理特性；不使ATⅢ减少；肝素钙具有抗肾素、醛固酮作用，且比钠盐对心血管患者有利；对限制钠盐的患者肝素钙优于肝素钠；肝素钙皮下注射易被患者接受，方便易行；小剂量肝素钙皮下注射不需要实验室监测出、凝血机制。
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脑梗死属祖国医学“中风”范畴，不论中脏腑、中经络多为气虚血瘀、阴阳偏盛、风火相煽、痰浊壅塞、瘀血内阻致本虚标实。气虚是致病根源，血瘀停滞是本病核心。针对中风的病因病机，运用补阳还五汤为基础方，以益气活血化瘀为主，兼疏风活络平肝化痰。本组中西医结合治疗针对病症的轻重缓急，本着急者治其标，缓者治其本，必求于本，共奏抗凝、抗栓、溶栓、益气豁痰、平肝活血化瘀之效。方中黄芪益气，鼓舞血流；当归、桃仁、红花、赤芍、丹参养血理血，祛瘀通络；桂枝、地龙、川芎、僵蚕、全虫、石菖蒲、胆南星搜风活络，通经化痰；石决明、天麻、勾藤、牛膝镇肝熄风，舒筋通络。要辨证明确，灵活化裁，达扶正祛邪，标本兼用。文献〔7〕报道：许多活血化瘀中药及某些补气中药可改善血液流变学指标，其疗效稳定，几乎没有不良反应。大剂量黄芪能降低血小板聚集性〔8〕，还有扩张冠状动脉及全身末梢血管作用；川芎、丹参、红花、当归、牛膝、地龙、赤芍有降低血粘度、降血脂、降低纤维蛋白原、改善红细胞变形能力、降压和抗维生素E缺乏症的功能；当归、川芎、红花均有抗血栓作用，在急性期、恢复期及对后遗症均有显著疗效。水蛭有纤溶作用〔9〕。同时近年来应用补阳还五汤中西医结合治疗脑梗死效果显著〔10〕，证实补阳还五汤加减，除具有益气豁痰、活血化瘀作用外还有良好的降压、降脂、扩张血管、疏通血脉、抗栓、溶栓、改善脑缺血所致神经功能损伤的功效。本组中西医结合疗法对病程短、治疗及时的患者效果好，发病3～7日中有9例基本痊愈。本疗法具有改善血液流变学、抗栓、溶栓、益气活血化瘀的护脑作用，能促进脑功能康复，恢复肢体功能，故对恢复期也有较好的效果。我们认为，血液流变学指标可以作为血瘀症辨证分型依据，提供客观指标，科学判断，确切了解活血化瘀中药作用和机制，因为血液粘度与血瘀之间成平行关系〔7〕。总之，本疗法治标治本，并可取长补短，缩短疗程，提高效果，恢复脑组织功能，减少梗死复发及不良反应。
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本文曾在中国中西医结合学会1998年第5届全国中西医结合中青年学术交流会上交流
参考文献：
〔1〕孟家眉.对脑卒中临床研究工作的建议.中华神经精神科杂志，1988，21(2)：57.
〔2〕黄寿吾.肝素的药理与临床.生化药物杂志，1985，(2)：13.
〔3〕黄寿吾，李惜光，杨春雷.肝素抗动脉粥样硬化的若干研究进展.中国生化药物杂志，1994，15(5)：225227.
〔4〕贺玉珍，刘崇洁，邸阜生.小剂量肝素钙皮下注射治疗高粘滞血症.天津医药，1996，24(8)：205207.
〔5〕胡琛编译.肝素降血压作用及其临床前景.国外医学合成药、生化药、制剂分册，1997，18(2)：9192.
, http://www.100md.com
〔6〕中华医学杂志编委会.肝素临床应用专题座谈会纪要.中华医学杂志，1987，67(6)：304311.
〔7〕杨惠洁.临床微循环与血流变学.第1版.北京：中国医学科技出版社，1994.137,125126.
〔8〕上海第一医学院主编.中药临床手册.第1版.上海：上海人民出版社，1977.361.
〔9〕陶凯，庞宝珍主编.高粘血症.第1版.青岛：青岛海洋大学出版社，1993.226227.
〔10〕林天东，芦水兵，傅海丽主编.老年医学新进展.第1版.北京：化学工业出版社，1997.204205.
(收稿日期：1999-04-05 修回日期：1999-07-19), 百拇医药