盐酸氨溴索缓释胶囊的药代动力学和生物等效性研究
作者：张立超 胡晋红 李 珍 宋洪杰
单位：第二军医大学长海医院药学部，上海，200433
关键词：盐酸氨溴索；迟效制剂；药代动力学；生物利用度
第二军医大学学报991017 摘要 目的：研究单剂量口服(po)自制盐酸氨溴索(Amb)缓释胶囊的药代动力学和生物利用度。方法：采用RP-HPLC法测定8名健康志愿者单剂量po 75 mg自制(A)和进口(B)Amb缓释胶囊后的血药浓度，计算药代动力学参数与相对生物利用度，并以配对t检验进行统计分析。结果：单剂量po A与B的tmax，t1/2，cmax，AUC0～t分别为(5.00±1.07)，(4.62±1.19) h；(4.06±0.61)，(4.21±0.93) h；(153.62±29.20)，(148.36±17.91) ng/ml；(1 410.36±336.06)，(1 294.36±225.07) h.ng/ml。结论：两种制剂的体内吸收和峰浓度以及经对数转换都无显著性差异(P<0.05)，具有生物等效性，自制胶囊的相对生物利用度为(108.27±15.57)%。
, http://www.100md.com
中图分类号 R 974.1 文献标识码：A
Pharmacokinetics and bioavailability evaluation of ambroxol hydrochloride sustained-release capsule
Zhang Lichao ，Hu Jinhong，Li Zhen， Song Hongjie
(Department of Pharmacy，Changhai Hospital，Second Military Medical University，Shanghai，200433)
ABSTRACT Objective： To study the pharmacokinetics and relative bioavailability of sustained-release ambroxol hydrochloride capsule. Methods：The drug concentrations in plasma were determined by reverse-phase HPLC method, following a single oral dose of self-prepared sustained-release ambroxol hydrochloride capsule and Lanbroxol respectively given to 8 volunteers for studying on the pharmacokinetics and bioavailability in vivo. Results：The tmax，t1/2，cmax，AUC0～t of self-prepared capsule and Lanbroxol were (5.00±1.07)，(4.62±1.19) h；(4.06±0.61)，(4.21±0.93) h；(153.62±29.20)，(148.36±17.91) ng/ml；(1 410.36±336.06)，(1 294.36±225.07) h.ng/ml，respectively. Conclusion: The AUC0～t，lnAUC0～t and cmax，lncmax of 2 formulations are bioequivalent. The relative bioavailability of self-prepared sustained release capsule is (108.27±15.57)%.
, 百拇医药
KEY WORDS ambroxol hydrochloride；delayed-action preparation；pharmacokinetics；bioavailability
盐酸氨溴索(ambroxol hydrochloride，Amb)又名盐酸溴环己胺醇，是溴己新的活性代谢产物，为新一代粘痰溶解剂，能促进支气管纤毛排空运动，有利于气道分泌物排出。它毒性低，祛痰和改善肺功能作用较强，为最常用的祛痰药之一。市售Amb片，每日必须服药3次，为提高患者的顺应性，我院采用小丸制造技术，自行研制了1次/d的Amb缓释胶囊。本实验参考有关文献[1，2]，建立了测定Amb血药浓度的高效液相色谱(HPLC)方法，用来研究自制缓释胶囊与法国爱的发(éthypharm)生产的Amb缓释胶囊兰勃素(Lanbroxol)在健康人体内的生物利用度，用三因素方差分析和双单侧t检验评价了两种制剂的生物等效性，为临床新药评价提供依据。
, 百拇医药 1 材料和方法
1.1 试药与仪器 自制Amb缓释胶囊，3种不同释药速度小丸配比分装而成，75 mg/粒，批号990327；对照药品为Lanbroxol，法国爱的发药厂生产，75 mg/粒，批号970511；Amb对照品由南京海光应用化学研究所提供(含量为99.70%)；Amb原料药由常州第四制药厂提供，批号980105。甲醇、乙腈、四氢呋喃HPLC级；水为重蒸馏水。其余均为国产分析纯化学试剂。0.01 mol/L pH 10.0及pH 7.0磷酸盐缓冲液配好后均经0.45 μm的滤膜过滤。日本岛津LC-10AD型泵；岛津SPD-10AVP二极管阵列检测器，Class LC-10色谱工作站；Rheodyne 7725i进样阀；配以20 μl定量管。
1.2 色谱条件 分析柱为Hypersil C18 (中科院大连化学物理研究所，4.6 mm×250 mm，5 μm)，流动相采用乙腈∶甲醇∶0.01 mol/L pH 7.0磷酸盐缓冲液∶四氢呋喃(35∶35∶27.5∶2.5)，流速1.5 ml/min，检测波长242 nm，室温25℃下操作。盐酸氨溴索的保留时间为4.30 min。
, 百拇医药
1.3 受试者和试验方法 男性健康志愿者8名，年龄(22.13±0.60)岁，体质量(61.94±3.65) kg，身高(174.31±5.10) cm，所有志愿者受试前经体检血尿常规、肝肾功能、X线和心电图检查均正常，试验前一个月内未服任何药品，均签署知情同意书并上报上海长海医院医学伦理委员会批准备案。 8名健康志愿者随机分成2组，分别单剂量交叉空腹口服试验药品及对照药品1粒(75 mg)，200 ml温开水送服，用药后4.0 h进食统一午餐，并于给药前及给药后1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，4.0，6.0，9.0，12.0，15.0，24.0 h分别取静脉血1.5 ml，肝素抗凝后3 000×g离心6 min后分离血浆。所有血样均置-20℃冰箱保存待测，两次试验的间隔为1周。受试者在试验过程中禁烟、酒、咖啡、茶及任何其他药物，试验期间保持安静，尽量减少走动，由试验单位统一提供低脂肪午餐及晚餐。取血浆样品0.7 ml，置10 ml具塞玻璃离心管中，加入0.7 ml 0.01 mol/L pH 10.0磷酸盐缓冲液，混旋1 min，加入5.0 ml乙醚混旋2 min，3 000×g离心6 min，取醚层4.0 ml中加入100 μl 0.01 mol/L盐酸，混旋1 min，3 000×g 离心6 min，取酸层20 μl进样，外标法峰高定量。
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1.4 血药浓度测定
1.4.1 血浆标准曲线绘制 取健康人空白血浆5 ml共6份，依次加入Amb标准液使成10，20，40，80，160和320 ng/ml的不同浓度，按1.3项下处理血浆的方法处理后进样，以所测峰高对浓度进行线性回归。结果表明，Amb血浆浓度在10～320 ng/ml范围内线性良好，回归方程为H= 40.91 + 5.04 c，r=0.999 0，血浆中最低检测浓度为5 ng/ml。
1.4.2 回收率和精密度考察 血浆测定20，80，320 ng/ml 3个浓度，按血浆样品处理后进样，与相应的水标准峰高相比得到绝对回收率分别为(81.42±3.24)%，(81.65±1.58)%和(83.45±2.24)%；血浆标准曲线上求得浓度与实际浓度相比得到相对回收率，分别为(102.4±5.38)%，(101.3±5.38)% 和 (100.0 ± 4.32)%。另外，在低、中、高3种浓度日内和日间重复测定5次，观察结果的精密度，日内RSD分别为5.26%，2.09% 和2.68%；日间RSD分别为8.24%，3.00% 和3.15%。
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1.4.3 药代动力学参数计算及生物利用度比较 受试者各时间点测得的血药浓度用3P87程序经计算机用统计矩计算其药代动力学参数，用梯形法计算AUC，以Lanbroxol的AUC为参照，求算自制Amb缓释胶囊的相对生物利用度。
1.5 统计学处理 用孙瑞元等编制的新药统计程序NDST 5.0，对两种药品的cmax，AUC及经对数转换后参数进行三因素方差分析，以评价两种药品是否具有生物等效性[3]。
2 结 果
2.1 受试者血药浓度 8名健康志愿者单剂量口服自制胶囊和Lanbroxol 75 mg后，体内平均血药浓度-时间曲线见图1。
图1 志愿者单剂量口服75 mg Amb自制胶囊及
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Lanbroxol的平均血药浓度-时间曲线
Fig 1 Mean plasma concentration-time curve
in volunteers after single oral dose of 75 mg
Amb capsule or Lanbroxol
○ ：Lanbroxol capsule ； ●：Self-prepared capsule；n=8
2.2 药代动力学参数 cmax和tmax分别由各受试者达峰时间和峰浓度的实测值计算，计算得出的自制胶囊和Lanbroxol有关药动学参数见表1，AUC0～t的结果见表2。主要药代动力学参数tmax，t1/2、平均滞留时间(MRT)用双单侧t检验显示无显著性差异。
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表1 单剂量口服75 mg自制、进口Amb胶囊后
的药代动力学参数
Tab 1 Pharmacokinetic parameters of Amb Self-prepared
and lanbroxol after single oral dose of 75 mg (n=8，
) Parameter
Self-prepared
Lanbroxol
cmax(ρB/ng.ml-1)
, 百拇医药
tmax(t/h)
t1/2(t/h)
MRT(t/h)
AUC0～t(A/h.ng.ml-1)
153.62± 29.20
5.00± 1.07
4.06± 0.61
11.52± 1.42
1 410.36±336.06
, http://www.100md.com
148.36± 17.91
4.62± 1.19
4.21± 0.93
12.69± 1.13
1 294.36±225.07
表2 志愿者口服自制缓释胶囊和Lanbroxol cmax 和 AUC参数比较
Tab 2 Comparison of cmax and AUC parameters between self-prepared and Lanbroxol capsule No.
Self-prepared
, http://www.100md.com
Lanbroxol
F(%)
Pa
cmax
(ρB/ng.ml-1)
lncmax
AUC
(A/h.ng.ml-1)
lnAUC
, http://www.100md.com
Pa
cmax
(ρB/ng.ml-1)
lncmax
AUC
(A/h.ng.ml-1)
lnAUC
A
1
, 百拇医药
142.37
4.96
1 329.43
7.19
2
136.42
4.92
1 222.80
7.11
108.72
B
1
164.97
, http://www.100md.com
5.11
1 669.66
7.42
2
149.50
5.01
1 579.95
7.37
105.68
C
1
161.99
5.09
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1 740.76
7.46
2
179.05
5.19
1 619.21
7.39
107.51
D
1
205.02
5.32
1 445.97
, 百拇医药
7.28
2
143.56
4.97
1 248.91
7.13
115.78
E
2
161.60
5.09
1 697.34
7.44
, http://www.100md.com
1
158.62
5.07
1 415.84
7.26
119.88
F
2
157.83
5.06
1 575.42
7.36
1
, 百拇医药
161.80
5.09
1 182.46
7.08
133.23
G
2
104.90
4.65
898.82
6.80
1
121.95
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4.80
985.72
6.89
91.18
H
2
130.27
4.87
925.52
6.83
1
136.02
4.91
, 百拇医药
1 099.95
7.00
84.14
108.27
s
15.57
a： Period of cross test
2.3 生物等效性评价 对cmax，AUC0～t以及lncmax ，lnAUC0～t进行三因素方差分析，结果见表2，表明这些参数在制剂间、周期间和受试者间均无显著性差异(P>0.05)。双单侧t检验结果也表明自制缓释胶囊与进口胶囊具有生物等效性。
, 百拇医药
3 讨 论
自制Amb缓释胶囊是利用小丸技术，渗透型丙烯酸树脂膜控，用3种释药速率不同的小丸配比分装而成。8名健康志愿者随机交叉单剂量口服75 mg Amb自制缓释胶囊和进口缓释胶囊Lanbroxol后的血药浓度-时间曲线显示，相应各点的血药浓度无显著性差异。自制胶囊与Lanbroxol相比， cmax，t1/2，MRT无显著性差异，两药在体内的过程基本相似。方差分析和双单侧t检验结果表明，两者的 cmax，AUC0～t以及经对数转换后都无显著性差异，说明单剂量口服两种制剂具有生物等效性。我们将进一步对两种制剂的多剂量生物利用度进行考察，为以后的临床应用提供依据。
文章编号：0258-879X(1999)10-0761-03
参考文献
, 百拇医药
1 Botterblom MHA，Janssen TJ，Guelen PJ. Rapid and sensitive determination of ambroxol in human plasma and urine by high-performance liquid chromatography[J]. J Chromatogr，1987，421：211
2 张霖泽，王兰勤，Shah NH. 口服控释制剂的质量评价[J]. 中国药学杂志，1995，30(6)：366
3 黄圣凯，韩可勤. 生物等效性评价的统计方法[J]. 中国药学杂志，1994，29(5)：312
(1999-06-21收稿，1999-08-30修回), http://www.100md.com
单位：第二军医大学长海医院药学部，上海，200433
关键词：盐酸氨溴索；迟效制剂；药代动力学；生物利用度
第二军医大学学报991017 摘要 目的：研究单剂量口服(po)自制盐酸氨溴索(Amb)缓释胶囊的药代动力学和生物利用度。方法：采用RP-HPLC法测定8名健康志愿者单剂量po 75 mg自制(A)和进口(B)Amb缓释胶囊后的血药浓度，计算药代动力学参数与相对生物利用度，并以配对t检验进行统计分析。结果：单剂量po A与B的tmax，t1/2，cmax，AUC0～t分别为(5.00±1.07)，(4.62±1.19) h；(4.06±0.61)，(4.21±0.93) h；(153.62±29.20)，(148.36±17.91) ng/ml；(1 410.36±336.06)，(1 294.36±225.07) h.ng/ml。结论：两种制剂的体内吸收和峰浓度以及经对数转换都无显著性差异(P<0.05)，具有生物等效性，自制胶囊的相对生物利用度为(108.27±15.57)%。
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中图分类号 R 974.1 文献标识码：A
Pharmacokinetics and bioavailability evaluation of ambroxol hydrochloride sustained-release capsule
Zhang Lichao ，Hu Jinhong，Li Zhen， Song Hongjie
(Department of Pharmacy，Changhai Hospital，Second Military Medical University，Shanghai，200433)
ABSTRACT Objective： To study the pharmacokinetics and relative bioavailability of sustained-release ambroxol hydrochloride capsule. Methods：The drug concentrations in plasma were determined by reverse-phase HPLC method, following a single oral dose of self-prepared sustained-release ambroxol hydrochloride capsule and Lanbroxol respectively given to 8 volunteers for studying on the pharmacokinetics and bioavailability in vivo. Results：The tmax，t1/2，cmax，AUC0～t of self-prepared capsule and Lanbroxol were (5.00±1.07)，(4.62±1.19) h；(4.06±0.61)，(4.21±0.93) h；(153.62±29.20)，(148.36±17.91) ng/ml；(1 410.36±336.06)，(1 294.36±225.07) h.ng/ml，respectively. Conclusion: The AUC0～t，lnAUC0～t and cmax，lncmax of 2 formulations are bioequivalent. The relative bioavailability of self-prepared sustained release capsule is (108.27±15.57)%.
, 百拇医药
KEY WORDS ambroxol hydrochloride；delayed-action preparation；pharmacokinetics；bioavailability
盐酸氨溴索(ambroxol hydrochloride，Amb)又名盐酸溴环己胺醇，是溴己新的活性代谢产物，为新一代粘痰溶解剂，能促进支气管纤毛排空运动，有利于气道分泌物排出。它毒性低，祛痰和改善肺功能作用较强，为最常用的祛痰药之一。市售Amb片，每日必须服药3次，为提高患者的顺应性，我院采用小丸制造技术，自行研制了1次/d的Amb缓释胶囊。本实验参考有关文献[1，2]，建立了测定Amb血药浓度的高效液相色谱(HPLC)方法，用来研究自制缓释胶囊与法国爱的发(éthypharm)生产的Amb缓释胶囊兰勃素(Lanbroxol)在健康人体内的生物利用度，用三因素方差分析和双单侧t检验评价了两种制剂的生物等效性，为临床新药评价提供依据。
, 百拇医药 1 材料和方法
1.1 试药与仪器 自制Amb缓释胶囊，3种不同释药速度小丸配比分装而成，75 mg/粒，批号990327；对照药品为Lanbroxol，法国爱的发药厂生产，75 mg/粒，批号970511；Amb对照品由南京海光应用化学研究所提供(含量为99.70%)；Amb原料药由常州第四制药厂提供，批号980105。甲醇、乙腈、四氢呋喃HPLC级；水为重蒸馏水。其余均为国产分析纯化学试剂。0.01 mol/L pH 10.0及pH 7.0磷酸盐缓冲液配好后均经0.45 μm的滤膜过滤。日本岛津LC-10AD型泵；岛津SPD-10AVP二极管阵列检测器，Class LC-10色谱工作站；Rheodyne 7725i进样阀；配以20 μl定量管。
1.2 色谱条件 分析柱为Hypersil C18 (中科院大连化学物理研究所，4.6 mm×250 mm，5 μm)，流动相采用乙腈∶甲醇∶0.01 mol/L pH 7.0磷酸盐缓冲液∶四氢呋喃(35∶35∶27.5∶2.5)，流速1.5 ml/min，检测波长242 nm，室温25℃下操作。盐酸氨溴索的保留时间为4.30 min。
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1.3 受试者和试验方法 男性健康志愿者8名，年龄(22.13±0.60)岁，体质量(61.94±3.65) kg，身高(174.31±5.10) cm，所有志愿者受试前经体检血尿常规、肝肾功能、X线和心电图检查均正常，试验前一个月内未服任何药品，均签署知情同意书并上报上海长海医院医学伦理委员会批准备案。 8名健康志愿者随机分成2组，分别单剂量交叉空腹口服试验药品及对照药品1粒(75 mg)，200 ml温开水送服，用药后4.0 h进食统一午餐，并于给药前及给药后1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，4.0，6.0，9.0，12.0，15.0，24.0 h分别取静脉血1.5 ml，肝素抗凝后3 000×g离心6 min后分离血浆。所有血样均置-20℃冰箱保存待测，两次试验的间隔为1周。受试者在试验过程中禁烟、酒、咖啡、茶及任何其他药物，试验期间保持安静，尽量减少走动，由试验单位统一提供低脂肪午餐及晚餐。取血浆样品0.7 ml，置10 ml具塞玻璃离心管中，加入0.7 ml 0.01 mol/L pH 10.0磷酸盐缓冲液，混旋1 min，加入5.0 ml乙醚混旋2 min，3 000×g离心6 min，取醚层4.0 ml中加入100 μl 0.01 mol/L盐酸，混旋1 min，3 000×g 离心6 min，取酸层20 μl进样，外标法峰高定量。
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1.4 血药浓度测定
1.4.1 血浆标准曲线绘制 取健康人空白血浆5 ml共6份，依次加入Amb标准液使成10，20，40，80，160和320 ng/ml的不同浓度，按1.3项下处理血浆的方法处理后进样，以所测峰高对浓度进行线性回归。结果表明，Amb血浆浓度在10～320 ng/ml范围内线性良好，回归方程为H= 40.91 + 5.04 c，r=0.999 0，血浆中最低检测浓度为5 ng/ml。
1.4.2 回收率和精密度考察 血浆测定20，80，320 ng/ml 3个浓度，按血浆样品处理后进样，与相应的水标准峰高相比得到绝对回收率分别为(81.42±3.24)%，(81.65±1.58)%和(83.45±2.24)%；血浆标准曲线上求得浓度与实际浓度相比得到相对回收率，分别为(102.4±5.38)%，(101.3±5.38)% 和 (100.0 ± 4.32)%。另外，在低、中、高3种浓度日内和日间重复测定5次，观察结果的精密度，日内RSD分别为5.26%，2.09% 和2.68%；日间RSD分别为8.24%，3.00% 和3.15%。
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1.4.3 药代动力学参数计算及生物利用度比较 受试者各时间点测得的血药浓度用3P87程序经计算机用统计矩计算其药代动力学参数，用梯形法计算AUC，以Lanbroxol的AUC为参照，求算自制Amb缓释胶囊的相对生物利用度。
1.5 统计学处理 用孙瑞元等编制的新药统计程序NDST 5.0，对两种药品的cmax，AUC及经对数转换后参数进行三因素方差分析，以评价两种药品是否具有生物等效性[3]。
2 结 果
2.1 受试者血药浓度 8名健康志愿者单剂量口服自制胶囊和Lanbroxol 75 mg后，体内平均血药浓度-时间曲线见图1。
图1 志愿者单剂量口服75 mg Amb自制胶囊及
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Lanbroxol的平均血药浓度-时间曲线
Fig 1 Mean plasma concentration-time curve
in volunteers after single oral dose of 75 mg
Amb capsule or Lanbroxol
○ ：Lanbroxol capsule ； ●：Self-prepared capsule；n=8
2.2 药代动力学参数 cmax和tmax分别由各受试者达峰时间和峰浓度的实测值计算，计算得出的自制胶囊和Lanbroxol有关药动学参数见表1，AUC0～t的结果见表2。主要药代动力学参数tmax，t1/2、平均滞留时间(MRT)用双单侧t检验显示无显著性差异。
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表1 单剂量口服75 mg自制、进口Amb胶囊后
的药代动力学参数
Tab 1 Pharmacokinetic parameters of Amb Self-prepared
and lanbroxol after single oral dose of 75 mg (n=8，
) ParameterSelf-prepared
Lanbroxol
cmax(ρB/ng.ml-1)
, 百拇医药
tmax(t/h)
t1/2(t/h)
MRT(t/h)
AUC0～t(A/h.ng.ml-1)
153.62± 29.20
5.00± 1.07
4.06± 0.61
11.52± 1.42
1 410.36±336.06
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148.36± 17.91
4.62± 1.19
4.21± 0.93
12.69± 1.13
1 294.36±225.07
表2 志愿者口服自制缓释胶囊和Lanbroxol cmax 和 AUC参数比较
Tab 2 Comparison of cmax and AUC parameters between self-prepared and Lanbroxol capsule No.
Self-prepared
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Lanbroxol
F(%)
Pa
cmax
(ρB/ng.ml-1)
lncmax
AUC
(A/h.ng.ml-1)
lnAUC
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Pa
cmax
(ρB/ng.ml-1)
lncmax
AUC
(A/h.ng.ml-1)
lnAUC
A
1
, 百拇医药
142.37
4.96
1 329.43
7.19
2
136.42
4.92
1 222.80
7.11
108.72
B
1
164.97
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5.11
1 669.66
7.42
2
149.50
5.01
1 579.95
7.37
105.68
C
1
161.99
5.09
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1 740.76
7.46
2
179.05
5.19
1 619.21
7.39
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D
1
205.02
5.32
1 445.97
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7.28
2
143.56
4.97
1 248.91
7.13
115.78
E
2
161.60
5.09
1 697.34
7.44
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1
158.62
5.07
1 415.84
7.26
119.88
F
2
157.83
5.06
1 575.42
7.36
1
, 百拇医药
161.80
5.09
1 182.46
7.08
133.23
G
2
104.90
4.65
898.82
6.80
1
121.95
, http://www.100md.com
4.80
985.72
6.89
91.18
H
2
130.27
4.87
925.52
6.83
1
136.02
4.91
, 百拇医药
1 099.95
7.00
84.14
108.27
s
15.57
a： Period of cross test
2.3 生物等效性评价 对cmax，AUC0～t以及lncmax ，lnAUC0～t进行三因素方差分析，结果见表2，表明这些参数在制剂间、周期间和受试者间均无显著性差异(P>0.05)。双单侧t检验结果也表明自制缓释胶囊与进口胶囊具有生物等效性。
, 百拇医药
3 讨 论
自制Amb缓释胶囊是利用小丸技术，渗透型丙烯酸树脂膜控，用3种释药速率不同的小丸配比分装而成。8名健康志愿者随机交叉单剂量口服75 mg Amb自制缓释胶囊和进口缓释胶囊Lanbroxol后的血药浓度-时间曲线显示，相应各点的血药浓度无显著性差异。自制胶囊与Lanbroxol相比， cmax，t1/2，MRT无显著性差异，两药在体内的过程基本相似。方差分析和双单侧t检验结果表明，两者的 cmax，AUC0～t以及经对数转换后都无显著性差异，说明单剂量口服两种制剂具有生物等效性。我们将进一步对两种制剂的多剂量生物利用度进行考察，为以后的临床应用提供依据。
文章编号：0258-879X(1999)10-0761-03
参考文献
, 百拇医药
1 Botterblom MHA，Janssen TJ，Guelen PJ. Rapid and sensitive determination of ambroxol in human plasma and urine by high-performance liquid chromatography[J]. J Chromatogr，1987，421：211
2 张霖泽，王兰勤，Shah NH. 口服控释制剂的质量评价[J]. 中国药学杂志，1995，30(6)：366
3 黄圣凯，韩可勤. 生物等效性评价的统计方法[J]. 中国药学杂志，1994，29(5)：312
(1999-06-21收稿，1999-08-30修回), http://www.100md.com