抗胸腺淋巴细胞球蛋白对尸肾移植排斥反应的预防及治疗作用
作者：郑军华 闵志廉 朱有华 齐 隽 王立明 何长民
单位：第二军医大学长征医院泌尿外科，上海，200003
关键词：抗胸腺淋巴细胞球蛋白；肾移植；排斥反应
第二军医大学学报991043 排斥反应是导致移植肾丧失功能的主要原因之一。抗胸腺淋巴细胞球蛋白(ATG)是一种多克隆抗体制剂，具有明显的抗排斥的作用。本文对我肾移植中心109例次应用ATG预防及治疗排斥反应的效果、并发症以及长期随访情况，作进一步的总结和分析，以探讨ATG在尸肾移植中的预防及治疗的价值与前景。
1 材料和方法
我院自1978年6月至1997年12月共行同种异体肾移植1 500/1 577例次，其中109例次肾移植患者应用德国费森尤斯公司生产的ATG。109例次患者中，男性83例次，女性26例次，年龄21～65岁，平均38.9岁。移植肾急性排斥(AR)37例次，加速性排斥反应(AAR)19例次，慢性排斥(CR)2例次，预防及替代性使用51例次,其中发生超急性排斥反应(HAR)8例次。具体情况见表1。
, http://www.100md.com
表1 109例次肾移植患者应用ATG情况 应用原因
例次
(n)
耐激素者
(n)
总剂量
(m/mg)
使用时间
(t/d)
开始应用
ATG时间
(t/d)
, http://www.100md.com 随访时间
(t/月)
急性排斥
37
24
806.67
5.5
2.76
31
急性加速
性排斥
19
2
, http://www.100md.com
752.50
6.3
1.40
22
超急性排斥
8
-
222.50
2.4
-
-
预防与替代a
43
, 百拇医药
-
655.75
6.2
-
28
慢性排斥
2
-
1 000.00
10.0
-
-
a预防与替代组总共为51例，在表中将发生HAR的8例从其中分出，故为43例
, 百拇医药
37例次AR组中，24例经使用激素冲击治疗无效后应用ATG，另13例在移植肾粗针穿刺病理学证实为中、重度AR，病理学诊断标准参照Banff国际分型及我院总结的AR的轻、中、重分型标准[1]，诊断后即开始应用ATG，未预用激素冲击治疗。19例次AAR中，2例使用激素冲击无效后应用ATG，其余17例在判断为AAR后即使用ATG。预防及替代性使用46例次中，预防性使用43例次，其中5例移植肾为原发性无功能(PNF)。我院1 500/1 577例次肾移植中首次移植发生HAR后有26例患者行再次移植，其中15例HAR患者经严格配型、血浆置换及ATG治疗，在短期内(1～17 d内)行再次移植，另外11例在第一次移植失败后，6个月～2年后再行二次移植，其中5例预防性使用ATG治疗。替代性应用3例，1例为移植术后并发肠梗阻不能服用免疫抑制剂者，2例为严重的药物性肝损害者，使用ATG作为过渡性治疗。 随访者皆为肾功能正常或接近正常者。
2 结 果
, 百拇医药 2.1 排斥反应 37例急性排斥反应中，24例为耐激素排斥反应，占64.86%(24/37)。其中有6例耐激素排斥未能逆转，对AR的总体治愈率为83.78%(31/37)，对耐激素的难治性排斥反应的逆转率达75%(18/24)。19例次AAR组中，18例肾功能逆转，治愈率为97.44%(18/19),另外1例因用药过晚导致移植肾功能丧失。预防及替代性使用51例次中，预防性使用48例次，替代性应用3例，1例为移植术后并发肠梗阻不能服用免疫抑制剂者，2例为严重的药物性肝损害者，使用ATG作为过渡性治疗，均获得满意的效果。其中5例移植肾为原发性无功能(PNF)；我院首次移植发生HAR后有26例患者行再次移植，其中15例HAR患者经严格配型、血浆置换及ATG治疗，在短期内(1～17 d内)行再次移植，有5例继续发生HAR。另外11例在第一次移植失败后，6个月至2年后再行二次移植，其中5例预防性使用ATG治疗，这5例中仍有3例发生HAR，因此总共有8例仍发生HAR，占预防及替代组15.69%(8/51)，AR的发生率为0%(0/51),AAR的发生率为1.96%(1/51)。HAR的治疗成功率0%(0/8)。慢性排斥的治疗成功率为0%(0/2)。
, 百拇医药
2.2 白细胞(WBC)下降 WBC下降者占64.22% (70/109)。2例在(1.0～1.5)×109/L，占2.86%(2/70)；12例在(1.5～3.0)×109/L，占17.14%(12/70)；56例在(3.0～4.5)×109/L，占80.00%(56/70)。
2.3 感染的发生率 有22例次患者发生感染，以肺部感染为主，占20.18%(22/109)。多数发生感染的患者的ATG用量超过7 d以上。病原菌以真菌为主(16)，合并革兰阴性杆菌5例，巨细胞病毒感染1例，单纯细菌感染5例。
2.4 肿瘤的发生率 有2例患者在移植术后2～3年发生肝细胞癌而死亡， 占1.83%。
3 讨 论
ATG是一种多克隆抗淋巴细胞血清，是针对淋巴细胞的特异性生物性免疫抑制剂，具有较高活力的T淋巴细胞毒性和抑制T淋巴细胞免疫反应的功能。研究表明，ATG含有直接对抗多种T细胞表面活性分子，如CD2，CD3，CD4，CD8，CD18和HLA-DR的特殊抗体，因而ATG能较迅速地逆转由于T淋巴细胞引起的移植物的排斥反应。
, 百拇医药
3.1 ATG与HAR 多数学者认为HAR主要属于体液性排斥反应。我们的结果证实ATG对HAR治疗无效。有学者指出HAR可分为抗体、补体和细胞介导的3大类。也有学者认为大剂量ATG(500～1 000 mg/d)对预防HAR有一定的效果[2]。我们的结果表明，首次移植发生HAR15例患者经严格配型、血浆置换及ATG预防治疗下，在短期内行再次移植，成功率仍达66.67%，应用ATG的目的还在于延缓HAR以及AAR的发生。
3.2 ATG与AAR，AR和CR ATG对AAR有惊人的治疗效果，治愈率为97.44%。诱发AAR可能有两个机制：(1)由预致敏产生CD8遗传表现型特异性抗供者细胞毒T细胞，移植物接触预存抗体后迅速被破坏；(2)依赖淋巴细胞的毒性继发抗体的产生及其作用。以上机制可能是ATG对AAR具有非常显著的治疗效果的原因，当然应及时应用。 本组资料显示：ATG对AR的总体治愈率为83.78%，对耐激素排斥反应的逆转率达75%。我们曾根据AR的病理学病变的程度和临床工作的需要，将其分为轻、中、重3级。我们认为，只要诊断及时、治疗适当，中度AR是可逆的，但多需抗淋巴细胞、抗胸腺细胞免疫球蛋白或单抗冲击治疗才有效[3]。 ATG对慢性排斥反应无治疗及预防作用。
, 百拇医药
3.3 ATG应用的时机、剂量及并发症 ATG具有较高活力的T淋巴细胞毒性和抑制T淋巴细胞免疫反应的功能。因此在治疗以及长期随访过程中，存在血白细胞下降明显、容易导致肺部和全身感染以及继发肿瘤等。因此应充分重视ATG应用过程中可能出现的并发症。 ATG的使用剂量与使用时间，应从患者的全身情况、病情需要及经济状况等进行综合考虑。早期国外主张2.6 mg.kg-1.d-1，目前多主张1.5 mg.kg-1.d-1。预防性应用ATG，我们提出总剂量与使用时间应控制在400～500 mg，4～5 d；对于AAR以及AR，尤其是耐激素的难治性排斥反应，总剂量与使用时间可控制在500～800 mg，5～8 d，并根据个体差异酌情处理。对于AAR，应在患者尿量锐减下及时使用，而不应等到患者无尿情况下才使用。越早使用，效果越好。原则上我们不主张应用ATG作为替代性治疗，而建议采用国产的OKT3。
, 百拇医药
中图分类号 R 699.2 文献标识码：B
文章编号：0258-879X(1999)10-0814-02
参考文献
1 郑军华，闵志廉，叶廷军，等. 移植肾急性排斥反应的临床病理学分类和病理学损伤机制探讨[J]. 肾脏病和透析肾移植杂志，1997，6(5):435
2 Burk ML,Matuszewski KA. Muromonab-CD3 and antithymocyte globulin in renal transplantation[J]. Ann Pharmacother,1997,31(11):1370
3 郑军华，李玉莉，闵志廉，等. 肾移植排斥反应155例的临床病理学研究[J]. 解放军医学杂志，1997, 22(5):344
(1999-03-24收稿，1999-08-15修回), 百拇医药
单位：第二军医大学长征医院泌尿外科，上海，200003
关键词：抗胸腺淋巴细胞球蛋白；肾移植；排斥反应
第二军医大学学报991043 排斥反应是导致移植肾丧失功能的主要原因之一。抗胸腺淋巴细胞球蛋白(ATG)是一种多克隆抗体制剂，具有明显的抗排斥的作用。本文对我肾移植中心109例次应用ATG预防及治疗排斥反应的效果、并发症以及长期随访情况，作进一步的总结和分析，以探讨ATG在尸肾移植中的预防及治疗的价值与前景。
1 材料和方法
我院自1978年6月至1997年12月共行同种异体肾移植1 500/1 577例次，其中109例次肾移植患者应用德国费森尤斯公司生产的ATG。109例次患者中，男性83例次，女性26例次，年龄21～65岁，平均38.9岁。移植肾急性排斥(AR)37例次，加速性排斥反应(AAR)19例次，慢性排斥(CR)2例次，预防及替代性使用51例次,其中发生超急性排斥反应(HAR)8例次。具体情况见表1。
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表1 109例次肾移植患者应用ATG情况 应用原因
例次
(n)
耐激素者
(n)
总剂量
(m/mg)
使用时间
(t/d)
开始应用
ATG时间
(t/d)
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(t/月)
急性排斥
37
24
806.67
5.5
2.76
31
急性加速
性排斥
19
2
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752.50
6.3
1.40
22
超急性排斥
8
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222.50
2.4
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预防与替代a
43
, 百拇医药
-
655.75
6.2
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28
慢性排斥
2
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1 000.00
10.0
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a预防与替代组总共为51例，在表中将发生HAR的8例从其中分出，故为43例
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37例次AR组中，24例经使用激素冲击治疗无效后应用ATG，另13例在移植肾粗针穿刺病理学证实为中、重度AR，病理学诊断标准参照Banff国际分型及我院总结的AR的轻、中、重分型标准[1]，诊断后即开始应用ATG，未预用激素冲击治疗。19例次AAR中，2例使用激素冲击无效后应用ATG，其余17例在判断为AAR后即使用ATG。预防及替代性使用46例次中，预防性使用43例次，其中5例移植肾为原发性无功能(PNF)。我院1 500/1 577例次肾移植中首次移植发生HAR后有26例患者行再次移植，其中15例HAR患者经严格配型、血浆置换及ATG治疗，在短期内(1～17 d内)行再次移植，另外11例在第一次移植失败后，6个月～2年后再行二次移植，其中5例预防性使用ATG治疗。替代性应用3例，1例为移植术后并发肠梗阻不能服用免疫抑制剂者，2例为严重的药物性肝损害者，使用ATG作为过渡性治疗。 随访者皆为肾功能正常或接近正常者。
2 结 果
, 百拇医药 2.1 排斥反应 37例急性排斥反应中，24例为耐激素排斥反应，占64.86%(24/37)。其中有6例耐激素排斥未能逆转，对AR的总体治愈率为83.78%(31/37)，对耐激素的难治性排斥反应的逆转率达75%(18/24)。19例次AAR组中，18例肾功能逆转，治愈率为97.44%(18/19),另外1例因用药过晚导致移植肾功能丧失。预防及替代性使用51例次中，预防性使用48例次，替代性应用3例，1例为移植术后并发肠梗阻不能服用免疫抑制剂者，2例为严重的药物性肝损害者，使用ATG作为过渡性治疗，均获得满意的效果。其中5例移植肾为原发性无功能(PNF)；我院首次移植发生HAR后有26例患者行再次移植，其中15例HAR患者经严格配型、血浆置换及ATG治疗，在短期内(1～17 d内)行再次移植，有5例继续发生HAR。另外11例在第一次移植失败后，6个月至2年后再行二次移植，其中5例预防性使用ATG治疗，这5例中仍有3例发生HAR，因此总共有8例仍发生HAR，占预防及替代组15.69%(8/51)，AR的发生率为0%(0/51),AAR的发生率为1.96%(1/51)。HAR的治疗成功率0%(0/8)。慢性排斥的治疗成功率为0%(0/2)。
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2.2 白细胞(WBC)下降 WBC下降者占64.22% (70/109)。2例在(1.0～1.5)×109/L，占2.86%(2/70)；12例在(1.5～3.0)×109/L，占17.14%(12/70)；56例在(3.0～4.5)×109/L，占80.00%(56/70)。
2.3 感染的发生率 有22例次患者发生感染，以肺部感染为主，占20.18%(22/109)。多数发生感染的患者的ATG用量超过7 d以上。病原菌以真菌为主(16)，合并革兰阴性杆菌5例，巨细胞病毒感染1例，单纯细菌感染5例。
2.4 肿瘤的发生率 有2例患者在移植术后2～3年发生肝细胞癌而死亡， 占1.83%。
3 讨 论
ATG是一种多克隆抗淋巴细胞血清，是针对淋巴细胞的特异性生物性免疫抑制剂，具有较高活力的T淋巴细胞毒性和抑制T淋巴细胞免疫反应的功能。研究表明，ATG含有直接对抗多种T细胞表面活性分子，如CD2，CD3，CD4，CD8，CD18和HLA-DR的特殊抗体，因而ATG能较迅速地逆转由于T淋巴细胞引起的移植物的排斥反应。
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3.1 ATG与HAR 多数学者认为HAR主要属于体液性排斥反应。我们的结果证实ATG对HAR治疗无效。有学者指出HAR可分为抗体、补体和细胞介导的3大类。也有学者认为大剂量ATG(500～1 000 mg/d)对预防HAR有一定的效果[2]。我们的结果表明，首次移植发生HAR15例患者经严格配型、血浆置换及ATG预防治疗下，在短期内行再次移植，成功率仍达66.67%，应用ATG的目的还在于延缓HAR以及AAR的发生。
3.2 ATG与AAR，AR和CR ATG对AAR有惊人的治疗效果，治愈率为97.44%。诱发AAR可能有两个机制：(1)由预致敏产生CD8遗传表现型特异性抗供者细胞毒T细胞，移植物接触预存抗体后迅速被破坏；(2)依赖淋巴细胞的毒性继发抗体的产生及其作用。以上机制可能是ATG对AAR具有非常显著的治疗效果的原因，当然应及时应用。 本组资料显示：ATG对AR的总体治愈率为83.78%，对耐激素排斥反应的逆转率达75%。我们曾根据AR的病理学病变的程度和临床工作的需要，将其分为轻、中、重3级。我们认为，只要诊断及时、治疗适当，中度AR是可逆的，但多需抗淋巴细胞、抗胸腺细胞免疫球蛋白或单抗冲击治疗才有效[3]。 ATG对慢性排斥反应无治疗及预防作用。
, 百拇医药
3.3 ATG应用的时机、剂量及并发症 ATG具有较高活力的T淋巴细胞毒性和抑制T淋巴细胞免疫反应的功能。因此在治疗以及长期随访过程中，存在血白细胞下降明显、容易导致肺部和全身感染以及继发肿瘤等。因此应充分重视ATG应用过程中可能出现的并发症。 ATG的使用剂量与使用时间，应从患者的全身情况、病情需要及经济状况等进行综合考虑。早期国外主张2.6 mg.kg-1.d-1，目前多主张1.5 mg.kg-1.d-1。预防性应用ATG，我们提出总剂量与使用时间应控制在400～500 mg，4～5 d；对于AAR以及AR，尤其是耐激素的难治性排斥反应，总剂量与使用时间可控制在500～800 mg，5～8 d，并根据个体差异酌情处理。对于AAR，应在患者尿量锐减下及时使用，而不应等到患者无尿情况下才使用。越早使用，效果越好。原则上我们不主张应用ATG作为替代性治疗，而建议采用国产的OKT3。
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中图分类号 R 699.2 文献标识码：B
文章编号：0258-879X(1999)10-0814-02
参考文献
1 郑军华，闵志廉，叶廷军，等. 移植肾急性排斥反应的临床病理学分类和病理学损伤机制探讨[J]. 肾脏病和透析肾移植杂志，1997，6(5):435
2 Burk ML,Matuszewski KA. Muromonab-CD3 and antithymocyte globulin in renal transplantation[J]. Ann Pharmacother,1997,31(11):1370
3 郑军华，李玉莉，闵志廉，等. 肾移植排斥反应155例的临床病理学研究[J]. 解放军医学杂志，1997, 22(5):344
(1999-03-24收稿，1999-08-15修回), 百拇医药