全反式维甲酸缓释微球的差热分析鉴定
作者：林锦明 潘学工 林德昌
单位：第二军医大学药学院无机化学教研室，上海，200433；潘学工：第二军医大学药学院药剂学教研室
关键词：全反式维甲酸；迟效制剂；差热分析
第二军医大学学报991035 全反式维甲酸(all-trans-retinoic acid,ATRA) 用于治疗急性早幼粒细胞白血病及皮肤病。由于该药不稳定，半衰期短且副作用较大，如引起高脂血症[1]、高颅压综合征[2]、高白细胞综合征[3]、维甲酸综合征[4]等。因此，我们将其做成缓释制剂，以减少副作用，延长作用时间，提高生物利用度。为判断维甲酸在载体中的分散情况，我们应用差热分析法(DTA)对其进行研究，获得了简便、快速的鉴定效果。
1 材料和方法
, 百拇医药
1.1 仪器 差动热分析仪CDR-1型，上海天平仪器厂。
1.2 样品 全反式维甲酸(ATRA)，上海第六制药厂，批号970110；聚丙交酯乙交酯(PLGA)，浙江省医学科学院药物研究所提供；PLGA空白微球，ATRA-PLGA的物理混合物(2∶10)，ATRA-PLGA的缓释微球(室温下合成，分别为2∶10及3∶10 )，及ATRA-PLGA缓释微球(45℃下合成，2∶10)均为第二军医大学药学院药剂学教研室制备。上述样品分别研细过100目筛备用。
1.3 实验条件 差热量程±50 μV；升温速度20℃/min；气氛为静态空气；参比物为空铝坩埚。
1.4 实验方法 每次样品的用量均为8 mg左右，置铝质样品坩埚中，按实验条件程序升温，分别对上述样品进行热谱扫描，每一个样品均重复2次。
2 结果和讨论
, 百拇医药
每个样品重复热谱扫描2次，均完全再现。6个样品的DTA曲线见图1。
图1 缓释微球等6个样品的DTA图谱
a: ATRA; b:PLGA空白微球； c: ATRA- PLGA的物理混合物;
d: 缓释微球(室温下合成，2∶10); e: 缓释微球(45℃下
合成，2∶10); f: 缓释微球(室温下合成，3∶10)
从图中的a号曲线(纯ATRA的热谱)可以看到，在182～192℃处有一个较尖锐的吸热峰，此为ATRA的熔点峰，而在熔融峰结束之后紧随着缓慢的放热峰，说明维甲酸对热不稳定，很容易分解。PLGA空白微球的b号曲线在ATRA的熔点附近没有出现热谱峰。c号曲线为ATRA-PLGA 2∶10的物理混合的热谱，它具有a，b号曲线迭加的特征，说明两者未发生物理化学变化；e号曲线为在45℃下以ATRA∶PLGA=2∶10比例合成的缓释微球的热谱，在该热谱中，于172～186℃处有一个小的放热分解峰，经分析认为，由于ATRA怕光、不稳定，在45℃下合成缓释微球，可能因温度太高而导致了维甲酸的分解，提示应降低合成温度。d号曲线为在室温下合成的缓释微球的热谱(2∶10)，在该热谱中, 只有载体(PLGA)的熔点峰(62.6℃)，未见维甲酸熔融峰及分解峰，说明维甲酸制成缓释微球后其结晶状态发生了变化，已较好地分散在载体中，而且合成温度合适。f号曲线为在室温下合成(3∶10)的缓释微球的热谱，它在174～194℃处出现了一个小吸热峰，这表征是由于维甲酸含量过高，在载体中不能完全分散导致部分维甲酸结晶析出所致，后用显微镜观察证实，该微球表面确有药物结晶存在。
, http://www.100md.com
综合上述热分析结果显示，制备ATRA缓释微球，以ATRA∶PLGA=2∶10的比例，且在室温下合成为宜；用差热分析考查缓释制剂中药物在载体中的分散状态，方法简便[5]，而且根据药物在热谱中所显示的热谱信息，很容易判断其热稳定性状况，进而可为制剂(或药物)的制备提供合理化建议，指导生产。
文章编号：0258-879X(1999)10-0809-02
参考文献
1 王立军，屠振华. 维甲酸致严重高脂血症一例[J]. 中华血液学杂志，1994, 15(2):60
2 杨瑞芬，苏东东，陈为民，等.全反式维甲酸致颅内高压征四例[J]. 中华血液学杂志,1992, 13(8):397
3 全国全反式维甲酸治疗白血病协作组. 全反式维甲酸治疗544例急性早幼粒细胞白血 病的临床研究[J]. 中华血液学杂志, 1992, 13(3):135
4 高学熙，王俊和，王信琪,等. 维甲酸相关综合征四例[J]. 中华血液学杂志，1995， 16(2): 105
5 林锦明，傅崇东，赵长文. 硝苯啶缓释微球的差热分析鉴定[J]. 第二军医大学学报, 1995, 16(5):482
(1999-03-15收稿，1999-08-30修回), 百拇医药
单位：第二军医大学药学院无机化学教研室，上海，200433；潘学工：第二军医大学药学院药剂学教研室
关键词：全反式维甲酸；迟效制剂；差热分析
第二军医大学学报991035 全反式维甲酸(all-trans-retinoic acid,ATRA) 用于治疗急性早幼粒细胞白血病及皮肤病。由于该药不稳定，半衰期短且副作用较大，如引起高脂血症[1]、高颅压综合征[2]、高白细胞综合征[3]、维甲酸综合征[4]等。因此，我们将其做成缓释制剂，以减少副作用，延长作用时间，提高生物利用度。为判断维甲酸在载体中的分散情况，我们应用差热分析法(DTA)对其进行研究，获得了简便、快速的鉴定效果。
1 材料和方法
, 百拇医药
1.1 仪器 差动热分析仪CDR-1型，上海天平仪器厂。
1.2 样品 全反式维甲酸(ATRA)，上海第六制药厂，批号970110；聚丙交酯乙交酯(PLGA)，浙江省医学科学院药物研究所提供；PLGA空白微球，ATRA-PLGA的物理混合物(2∶10)，ATRA-PLGA的缓释微球(室温下合成，分别为2∶10及3∶10 )，及ATRA-PLGA缓释微球(45℃下合成，2∶10)均为第二军医大学药学院药剂学教研室制备。上述样品分别研细过100目筛备用。
1.3 实验条件 差热量程±50 μV；升温速度20℃/min；气氛为静态空气；参比物为空铝坩埚。
1.4 实验方法 每次样品的用量均为8 mg左右，置铝质样品坩埚中，按实验条件程序升温，分别对上述样品进行热谱扫描，每一个样品均重复2次。
2 结果和讨论
, 百拇医药
每个样品重复热谱扫描2次，均完全再现。6个样品的DTA曲线见图1。
图1 缓释微球等6个样品的DTA图谱
a: ATRA; b:PLGA空白微球； c: ATRA- PLGA的物理混合物;
d: 缓释微球(室温下合成，2∶10); e: 缓释微球(45℃下
合成，2∶10); f: 缓释微球(室温下合成，3∶10)
从图中的a号曲线(纯ATRA的热谱)可以看到，在182～192℃处有一个较尖锐的吸热峰，此为ATRA的熔点峰，而在熔融峰结束之后紧随着缓慢的放热峰，说明维甲酸对热不稳定，很容易分解。PLGA空白微球的b号曲线在ATRA的熔点附近没有出现热谱峰。c号曲线为ATRA-PLGA 2∶10的物理混合的热谱，它具有a，b号曲线迭加的特征，说明两者未发生物理化学变化；e号曲线为在45℃下以ATRA∶PLGA=2∶10比例合成的缓释微球的热谱，在该热谱中，于172～186℃处有一个小的放热分解峰，经分析认为，由于ATRA怕光、不稳定，在45℃下合成缓释微球，可能因温度太高而导致了维甲酸的分解，提示应降低合成温度。d号曲线为在室温下合成的缓释微球的热谱(2∶10)，在该热谱中, 只有载体(PLGA)的熔点峰(62.6℃)，未见维甲酸熔融峰及分解峰，说明维甲酸制成缓释微球后其结晶状态发生了变化，已较好地分散在载体中，而且合成温度合适。f号曲线为在室温下合成(3∶10)的缓释微球的热谱，它在174～194℃处出现了一个小吸热峰，这表征是由于维甲酸含量过高，在载体中不能完全分散导致部分维甲酸结晶析出所致，后用显微镜观察证实，该微球表面确有药物结晶存在。
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综合上述热分析结果显示，制备ATRA缓释微球，以ATRA∶PLGA=2∶10的比例，且在室温下合成为宜；用差热分析考查缓释制剂中药物在载体中的分散状态，方法简便[5]，而且根据药物在热谱中所显示的热谱信息，很容易判断其热稳定性状况，进而可为制剂(或药物)的制备提供合理化建议，指导生产。
文章编号：0258-879X(1999)10-0809-02
参考文献
1 王立军，屠振华. 维甲酸致严重高脂血症一例[J]. 中华血液学杂志，1994, 15(2):60
2 杨瑞芬，苏东东，陈为民，等.全反式维甲酸致颅内高压征四例[J]. 中华血液学杂志,1992, 13(8):397
3 全国全反式维甲酸治疗白血病协作组. 全反式维甲酸治疗544例急性早幼粒细胞白血 病的临床研究[J]. 中华血液学杂志, 1992, 13(3):135
4 高学熙，王俊和，王信琪,等. 维甲酸相关综合征四例[J]. 中华血液学杂志，1995， 16(2): 105
5 林锦明，傅崇东，赵长文. 硝苯啶缓释微球的差热分析鉴定[J]. 第二军医大学学报, 1995, 16(5):482
(1999-03-15收稿，1999-08-30修回), 百拇医药