幽门螺杆菌CagA及VacA基因的研究进展
作者：汤绍辉 罗和生
单位：湖北医科大学附属第一医院消化内科 湖北省武汉市 430060
关键词：螺杆菌，幽门；CagA基因；VacA基因
世界华人消化杂志991016 中国图书馆分类号 R573.2
Subject headings Helicobacter pylori; CagA genes; VacA genes
幽门螺杆菌(Hp)为革兰染色阴性菌，定植于胃粘膜表面，如果不给予治疗，Hp感染可持续数十年甚至终生[1，2]. Hp感染是引起慢性胃炎、十二指肠溃疡和胃溃疡的主要病因，并且是胃癌和胃淋巴瘤发生的一个主要危险因素. 然而，感染了Hp的人群中大约只有15%的人发生这些疾病，造成上述不同结果的机制 尚不十分清楚[3]. 感染了Hp人群的发病，除了与宿主基因易感性和环境因素有关外，还与所感染Hp菌株的毒力有关[4]. 近年随着分子生物学研究技术的发展，发现Hp菌株在基因水平存在差异. Hp的某些菌株具有细胞毒素相关基因(CagA)及空泡细胞毒素基因(VacA)，并且，CagA及VacA基因的存在与否与上述胃肠疾病的发生有关[5]. 现就目前对Hp CagA,VacA基因的研究现状作简要概述.
, 百拇医药
1 CagA基因及其产物的特性
CagA基因由两个研究小组[6，7]同时分别克隆和测序，在染色体DNA中为单拷贝，其编码产物为含大约1200氨基酸的蛋白质，蛋白质分子大小随菌株不同而有所差异. CagA基因5＇端相对保守，3＇端相对多变；此基因存在于大约60%的菌株中，不表达CagA蛋白的菌株缺乏此基因；基因编码区间存在数个长度为12bp～20bp不等的重复顺序. Tummuru et al[6]克隆的CagA基因为4821个核苷酸，开放阅读框(ORF)编码1181个氨基酸，Mr 130000的蛋白质；而Covacci et al[7]对CagA基因进行计算机序列分析，结果为5925个核苷酸，开放阅读框编码1147个氨基酸，Mr 128000的蛋白质.
至于CagA基因的功能，目前尚不清楚，CagA基因编码的产物是一种表面蛋白，具有很强的免疫源性，能诱导宿主胃粘膜局部产生多种细胞因子，尤其是白介素8，进而通过促进中性粒细胞的聚集和活化启动炎症过程[6，8]. 也有学者认为，CagA基因为Cag致病岛的标志，Cag致病岛表达产物可诱导宿主产生多种细胞因子[9]. 最近研究证实，CagA基因存在等位基因的变化，不同地区流行的Hp CagA基因不同[10]. 由于CagA基因3＇端重复顺序多变，Yamaoka et al[11]分析了155例感染CagA基因阳性Hp的日本患者，其中胃炎50例，胃溃疡40例，十二指肠溃疡35例，胃癌30例. 通过对CagA基因3＇端进行PCR扩增和测序分析，他们把CagA基因分为A，B，C，D四型. A型的扩增产物长度为642bp～651bp，C型的扩增产物长度为810bp～813bp，根据两者的分子片段大小用PCR方法就能区分；而B型和D型因其PCR产物长度相同(均为756bp)，只有通过测序才能区分. 最常见的类型是A型，占93.5%，其次是C型，在研究中他们还发现，C型中86%的是从胃癌患者体内分离得到，感染了C型的患者有严重的萎缩性胃炎. 这说明CagA基因的C亚型与萎缩性胃炎和胃癌关系密切. 3＇端重复区的生物学重要性还不清楚. 由于CagA有强免疫源性，这种重复可能影响宿主的免疫反应，例如，通过发生抗原变异或免疫显性的非保护性表位(即抗原决定簇)，从而利用这种重复逃避免疫.
, 百拇医药
2 VacA基因及其产物的特性
VacA基因已被不同的研究小组分别克隆和测序，在染色体DNA中为单拷贝基因，长度大约为3888bp，在其编码区内也存在重复序列，长度为10bp～15bp不等[12]. VacA基因编码的产物为由1296个氨基酸组成的蛋白质，Mr 136000；而纯化的空泡细胞毒素仅为Mr 87000. 目前还不知道空泡细胞毒素如何形成，可能象其他分泌蛋白一样由C-末端释放产生，也可能是一个人为的蛋白水解片段[6，13]. 空泡细胞毒素可能是Hp导致溃疡的毒力因子之一，在体内能诱导胃上皮细胞，在体外能诱导原始上皮细胞或永生细胞系细胞质中大量酸性空泡的形成. 此外，动物实验还证明，给小鼠口服纯化的空泡细胞毒素能导致胃粘膜损伤[12，14].
虽然几乎所有的Hp具有VacA基因，并通过这个基因的表达产生一种免疫反应蛋白，但只有50%～60%的Hp菌株显示可检测的空泡细胞毒素活性[15，16]. Hp的VacA基因在不同的菌株中具有等位基因差异. VacA基因的N末端区(S区)编码信号肽，具有3个不同的信号序列型，分别命名为s1a, s1b和s2；VacA基因的中间区(m区)具有两个不同的等位基因家族，命名为m1和m2. 这样，Hp的VacA等位基因有如下组合：s1a-m1, s1a-m2, s1b-m1, s1b-m2, s2-m2，但没有发现s2-m1这种组合. Hp的VacA等位基因各种组合的产毒能力不同：s1/m1型VacA基因的菌株产生高水平毒素；s1/m2型菌株产生低至中等水平的毒素；而s2/m2型的菌株不产生有活性的毒素[17，18]. VacA基因的s和m区似乎有不同的临床相关性；VacA s1a型菌株感染者胃窦粘膜中性粒细胞和淋巴细胞浸润程度比s1b或s2型菌株重；而VacA m1型菌株感染者胃窦粘膜上皮损害程度高于m2型菌株；在十二指肠溃疡患者中感染VacA s1a型的菌株比s1b和s2型的菌株多[19]. Strobel et al[20]报道，90%的十二指肠溃疡患者感染的Hp为VacA s1a型，明显高于非溃疡性消化不良(58%)，说明VacA s1a型菌株与溃疡病的发生密切相关(P<0.001)，而且VacA s1a型菌株与致病性标志CagA的存在密切相关. VacA s2型菌株在非溃疡性消化不良患者出现的频率高，占31%，显著高于十二指肠溃疡患者(占4%，P<0.01)，而且大多数VacA s2型菌株缺乏与致病性有关的CagA基因，因此可以推测，VacA s2型菌株不利于消化性溃疡的发生. 有趣的是，VacA m2型菌株与CagA阴性状态相关联(P<0.01). 此外，在研究中，Strobel et al[20]还发现，只有81.5%的菌株可以分为VacA m1和m2型，而有18.5%的菌株则不能定为VacA m1或m2型，暂定为mx型，进一步分析发现mx与m1非常相似，于是建议命名为m1a型. Van Doorn et al[21]从98例不同地区来源的Hp菌株中，发现VacA基因的S区除了上述的s1a, s1b，s2型外，还有一个新的亚型，命名为s1c. 它主要来源于东亚地区. 通过测序分析，s1a与s1b之间有5个氨基酸的差异，s1c与s1a之间有2个氨基酸的差异，s1c与s1b之间有7个氨基酸差异. s1c包括两个特异的氨基酸(Leu22, Lys30). 这说明Hp的VacA基因变异很大，很可能以后还会有新的亚型出现.
, http://www.100md.com
总之，在各种Hp菌株中，大约有50%～60%的菌株同时带有VacA和CagA基因，研究发现，VacA， CagA阳性菌多见于消化性溃疡和胃癌患者，但其确切的致病机制仍不十分清楚[6]. 此外，在具有Hp感染的消化性溃疡及胃癌患者中有一部分Hp菌株是CagA阴性的，显然，目前发现的几种毒力因子不能完全解释Hp的致病机制，可能还有一些Hp毒力因子未被发现. Evans et al[22，23]. 在Hp中分离鉴定纯化了一种新的蛋白质，命名为Hp-NAP(H. pylori neutrophil activating protein)其Mr 150000. 编码Hp-NAP的基因(NapA)已被克隆和测序. Hp-NAP具有毒力作用的主要证据是它能激活中性粒细胞，使其产生氧自由基并粘附到培养的内皮细胞上，其作用是剂量依赖式的. 但其致病性有待进一步研究.
通讯作者：汤绍辉
参考文献
, http://www.100md.com
1 Asaka M, Kimura T, Kato M, Kudo M, Miki K, Ogoshi K, Kato T, Tatsuta M, Graham DY. Possible role of Helicobacter infection in carly gastric cancer development. Cancer, 1994;73:2691-2694
2 MeColl KE. Helicobacter pylori: clinical aspects. J Infect, 1997;34:7-13
3 Kuipers EJ, Thijs JC, Festen HPM. The prevallence of Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther, 1995;9(Suppl 2):59-70
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4 Atherton JC. The clinical relevance of strain types of Helicobacter pylori. Gut, 1997;40:701-703
5 Malary HM, Engstrand L, Pedersen NL, Graham DY. Helicobacter pylori infection: genetic and environmental influences. A study of twins. Ann Intern Med, 1994;120:982-986
6 Tummuru MKR, Cover TL, Blaser MJ. Cloning and expression of a high molecular major antigen of Helicobacter pylori: evidence for linkage to cytotoxin production. Infect Immun, 1993;61:1799-1809
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7 Covacci A, Censini S, Bugnoli M, Petracca R, Burroai D, Macchia G, Massone A, Papini E, Xiang Z, Figura N, Rappuoli R. Molecular characterization of 128_KDa immunodominant antigen of Helicobacter pylori associated with cytotoxicity and duodenal ulcer. Proc Natl Acad Sci USA, 1993;90:5791-5795
8 Yamaoka Y, Kita M, Kodama T, Sawai N, Imanish J. Helicobacter pylori CagA gene and expression of cytokine messenger RNA in gastric mucosa. Gastroenterology, 1996;110:1744-1752
, http://www.100md.com
9 Chiara P, Marchetti M, Blaser MJ, Tummuru MK, Cover TL, Segal ED, Tompkins LS, Rappuoli R. Role of the Helicobacter pylori virulence factors vacuolating cytotoxin, CagA and urease in a mouse model of disease. Infect Immun, 1995；63：4154-4160
10 Van der Ende A, Pan ZJ, Bart A, Van der Hulst RM, Feller M, Xian SD, Tytgat GN, Dankert J. CagA-Positive Helicobacter pylori populations in China and the Netherlands are distinct. Infect Immun, 1998;66:1822-1826
, http://www.100md.com
11 Yamaoka Y, Kodama T, Kashima K, Graham DY, Sepulvedal AR. Variants of the 3＇ region of the CagA gene in Helicobacter pylori isolates from patients with different Helicobacter pylori associated diseases. J Chlin Microbiol, 1998;36:2258-2263
12 Phadnis SH, Ilver D, Janzon L, Normark S, Westblom TU. Pathological significance and molecular characterization of the vocuolating toxin gene of Helicobacter pylori. Infect Immun, 1994;62:1557-1565
, 百拇医药
13 Cover TL, Blaser MJ. Purification and characterisation of the vacuolating toxin from Helicobacter pylori. J Biol Chem, 1992;267:10570-10575
14 Harris PR, Cover TL, Crowe DE, Orenstein JM, Graham MF, Blaser MJ, Smith PD. Helicobacter pylori cytotoxin induces vacuolation of primary human mucosal epithelial cells. Infect Immun, 1996;64:4867-4871
15 Cover TL, Cao P, Lind CD, Tham KT, Blaser MJ. Correlation between vacuolating cytotoxin production by Helicobacter pylori isolates in vitro and vivo. Infect Immun, 1993;61:5008-5012
, http://www.100md.com
16 Tee W, Lambert JR, Dwyer B. Cytotoxin production by Helicobacter pylori from patients with upper gastrointestinal tract disease. J Clin Microbiol, 1995;33:1203-1205
17 Atherton JC, Cao P, Peek RM, Tummuru MKR, Blaser MJ, Cover TL. Mosaicism in vacuolating cytotoxin alleles of Helicobacter pylori: association of specific VacA types with cytotoxin production and peptic ulceration. J Biol Chem, 1995;270:17771-17777
18 Cover TL, Tummuru MKR, Cao P, Thompson SA, Blaser MJ. Divergence of genetic sequences for the vacuolating cytotoxin among Helicobacter pylori. J Biol Chem, 1994;269:10566-10573
, http://www.100md.com
19 Atherton JC, Peek RM, Tham KT, Cover TL, Blaser MJ. Clinical and pathological importanace of heterogeneity in VacA, the vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori. Gastroenterology, 1997;112:92-95
20 Strobel S, Bereswill S, Balig P, Allgaier P, Sonntag HG, Kistl M. Identification and analysis of a new VacA genotype variant of Helicobacter pylori in different patients groups in Germany. J Clin Microbiol, 1998;36:1285-1289
, http://www.100md.com
21 Van Doorn LJ, Figueiredo C, Sanna R, Pena S, Midolo P, Ng EKW, Atherton JC, Blaser MJ, Quintl WGV. Expanding allelic diversity of Helicobacter pylori VacA. J Clin Microbiol, 1998;36:2597-2603
22 Evans DJ Jr, Evans DG, Takemura T, Nakano H, Lampert HC, Graham DY, Granger DN, Kvietys PR. Characterization of a Helicobacter pylori neutrophil activating protein. Infect Immun, 1995;63:2213-2220
23 Evans DJ Jr, Evans DG, Lampert HC, Nakano H. Identification of four new prokaryotic bacterioferritins, from Helicobacter pylori, Anabaena variabilis, Bacillus subtilis and Treponema pallidum, by analysis of gene sequences. Gene, 1995;153:123-127
收稿日期 1999-06-10, 百拇医药
单位：湖北医科大学附属第一医院消化内科 湖北省武汉市 430060
关键词：螺杆菌，幽门；CagA基因；VacA基因
世界华人消化杂志991016 中国图书馆分类号 R573.2
Subject headings Helicobacter pylori; CagA genes; VacA genes
幽门螺杆菌(Hp)为革兰染色阴性菌，定植于胃粘膜表面，如果不给予治疗，Hp感染可持续数十年甚至终生[1，2]. Hp感染是引起慢性胃炎、十二指肠溃疡和胃溃疡的主要病因，并且是胃癌和胃淋巴瘤发生的一个主要危险因素. 然而，感染了Hp的人群中大约只有15%的人发生这些疾病，造成上述不同结果的机制 尚不十分清楚[3]. 感染了Hp人群的发病，除了与宿主基因易感性和环境因素有关外，还与所感染Hp菌株的毒力有关[4]. 近年随着分子生物学研究技术的发展，发现Hp菌株在基因水平存在差异. Hp的某些菌株具有细胞毒素相关基因(CagA)及空泡细胞毒素基因(VacA)，并且，CagA及VacA基因的存在与否与上述胃肠疾病的发生有关[5]. 现就目前对Hp CagA,VacA基因的研究现状作简要概述.
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1 CagA基因及其产物的特性
CagA基因由两个研究小组[6，7]同时分别克隆和测序，在染色体DNA中为单拷贝，其编码产物为含大约1200氨基酸的蛋白质，蛋白质分子大小随菌株不同而有所差异. CagA基因5＇端相对保守，3＇端相对多变；此基因存在于大约60%的菌株中，不表达CagA蛋白的菌株缺乏此基因；基因编码区间存在数个长度为12bp～20bp不等的重复顺序. Tummuru et al[6]克隆的CagA基因为4821个核苷酸，开放阅读框(ORF)编码1181个氨基酸，Mr 130000的蛋白质；而Covacci et al[7]对CagA基因进行计算机序列分析，结果为5925个核苷酸，开放阅读框编码1147个氨基酸，Mr 128000的蛋白质.
至于CagA基因的功能，目前尚不清楚，CagA基因编码的产物是一种表面蛋白，具有很强的免疫源性，能诱导宿主胃粘膜局部产生多种细胞因子，尤其是白介素8，进而通过促进中性粒细胞的聚集和活化启动炎症过程[6，8]. 也有学者认为，CagA基因为Cag致病岛的标志，Cag致病岛表达产物可诱导宿主产生多种细胞因子[9]. 最近研究证实，CagA基因存在等位基因的变化，不同地区流行的Hp CagA基因不同[10]. 由于CagA基因3＇端重复顺序多变，Yamaoka et al[11]分析了155例感染CagA基因阳性Hp的日本患者，其中胃炎50例，胃溃疡40例，十二指肠溃疡35例，胃癌30例. 通过对CagA基因3＇端进行PCR扩增和测序分析，他们把CagA基因分为A，B，C，D四型. A型的扩增产物长度为642bp～651bp，C型的扩增产物长度为810bp～813bp，根据两者的分子片段大小用PCR方法就能区分；而B型和D型因其PCR产物长度相同(均为756bp)，只有通过测序才能区分. 最常见的类型是A型，占93.5%，其次是C型，在研究中他们还发现，C型中86%的是从胃癌患者体内分离得到，感染了C型的患者有严重的萎缩性胃炎. 这说明CagA基因的C亚型与萎缩性胃炎和胃癌关系密切. 3＇端重复区的生物学重要性还不清楚. 由于CagA有强免疫源性，这种重复可能影响宿主的免疫反应，例如，通过发生抗原变异或免疫显性的非保护性表位(即抗原决定簇)，从而利用这种重复逃避免疫.
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2 VacA基因及其产物的特性
VacA基因已被不同的研究小组分别克隆和测序，在染色体DNA中为单拷贝基因，长度大约为3888bp，在其编码区内也存在重复序列，长度为10bp～15bp不等[12]. VacA基因编码的产物为由1296个氨基酸组成的蛋白质，Mr 136000；而纯化的空泡细胞毒素仅为Mr 87000. 目前还不知道空泡细胞毒素如何形成，可能象其他分泌蛋白一样由C-末端释放产生，也可能是一个人为的蛋白水解片段[6，13]. 空泡细胞毒素可能是Hp导致溃疡的毒力因子之一，在体内能诱导胃上皮细胞，在体外能诱导原始上皮细胞或永生细胞系细胞质中大量酸性空泡的形成. 此外，动物实验还证明，给小鼠口服纯化的空泡细胞毒素能导致胃粘膜损伤[12，14].
虽然几乎所有的Hp具有VacA基因，并通过这个基因的表达产生一种免疫反应蛋白，但只有50%～60%的Hp菌株显示可检测的空泡细胞毒素活性[15，16]. Hp的VacA基因在不同的菌株中具有等位基因差异. VacA基因的N末端区(S区)编码信号肽，具有3个不同的信号序列型，分别命名为s1a, s1b和s2；VacA基因的中间区(m区)具有两个不同的等位基因家族，命名为m1和m2. 这样，Hp的VacA等位基因有如下组合：s1a-m1, s1a-m2, s1b-m1, s1b-m2, s2-m2，但没有发现s2-m1这种组合. Hp的VacA等位基因各种组合的产毒能力不同：s1/m1型VacA基因的菌株产生高水平毒素；s1/m2型菌株产生低至中等水平的毒素；而s2/m2型的菌株不产生有活性的毒素[17，18]. VacA基因的s和m区似乎有不同的临床相关性；VacA s1a型菌株感染者胃窦粘膜中性粒细胞和淋巴细胞浸润程度比s1b或s2型菌株重；而VacA m1型菌株感染者胃窦粘膜上皮损害程度高于m2型菌株；在十二指肠溃疡患者中感染VacA s1a型的菌株比s1b和s2型的菌株多[19]. Strobel et al[20]报道，90%的十二指肠溃疡患者感染的Hp为VacA s1a型，明显高于非溃疡性消化不良(58%)，说明VacA s1a型菌株与溃疡病的发生密切相关(P<0.001)，而且VacA s1a型菌株与致病性标志CagA的存在密切相关. VacA s2型菌株在非溃疡性消化不良患者出现的频率高，占31%，显著高于十二指肠溃疡患者(占4%，P<0.01)，而且大多数VacA s2型菌株缺乏与致病性有关的CagA基因，因此可以推测，VacA s2型菌株不利于消化性溃疡的发生. 有趣的是，VacA m2型菌株与CagA阴性状态相关联(P<0.01). 此外，在研究中，Strobel et al[20]还发现，只有81.5%的菌株可以分为VacA m1和m2型，而有18.5%的菌株则不能定为VacA m1或m2型，暂定为mx型，进一步分析发现mx与m1非常相似，于是建议命名为m1a型. Van Doorn et al[21]从98例不同地区来源的Hp菌株中，发现VacA基因的S区除了上述的s1a, s1b，s2型外，还有一个新的亚型，命名为s1c. 它主要来源于东亚地区. 通过测序分析，s1a与s1b之间有5个氨基酸的差异，s1c与s1a之间有2个氨基酸的差异，s1c与s1b之间有7个氨基酸差异. s1c包括两个特异的氨基酸(Leu22, Lys30). 这说明Hp的VacA基因变异很大，很可能以后还会有新的亚型出现.
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总之，在各种Hp菌株中，大约有50%～60%的菌株同时带有VacA和CagA基因，研究发现，VacA， CagA阳性菌多见于消化性溃疡和胃癌患者，但其确切的致病机制仍不十分清楚[6]. 此外，在具有Hp感染的消化性溃疡及胃癌患者中有一部分Hp菌株是CagA阴性的，显然，目前发现的几种毒力因子不能完全解释Hp的致病机制，可能还有一些Hp毒力因子未被发现. Evans et al[22，23]. 在Hp中分离鉴定纯化了一种新的蛋白质，命名为Hp-NAP(H. pylori neutrophil activating protein)其Mr 150000. 编码Hp-NAP的基因(NapA)已被克隆和测序. Hp-NAP具有毒力作用的主要证据是它能激活中性粒细胞，使其产生氧自由基并粘附到培养的内皮细胞上，其作用是剂量依赖式的. 但其致病性有待进一步研究.
通讯作者：汤绍辉
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9 Chiara P, Marchetti M, Blaser MJ, Tummuru MK, Cover TL, Segal ED, Tompkins LS, Rappuoli R. Role of the Helicobacter pylori virulence factors vacuolating cytotoxin, CagA and urease in a mouse model of disease. Infect Immun, 1995；63：4154-4160
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11 Yamaoka Y, Kodama T, Kashima K, Graham DY, Sepulvedal AR. Variants of the 3＇ region of the CagA gene in Helicobacter pylori isolates from patients with different Helicobacter pylori associated diseases. J Chlin Microbiol, 1998;36:2258-2263
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14 Harris PR, Cover TL, Crowe DE, Orenstein JM, Graham MF, Blaser MJ, Smith PD. Helicobacter pylori cytotoxin induces vacuolation of primary human mucosal epithelial cells. Infect Immun, 1996;64:4867-4871
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16 Tee W, Lambert JR, Dwyer B. Cytotoxin production by Helicobacter pylori from patients with upper gastrointestinal tract disease. J Clin Microbiol, 1995;33:1203-1205
17 Atherton JC, Cao P, Peek RM, Tummuru MKR, Blaser MJ, Cover TL. Mosaicism in vacuolating cytotoxin alleles of Helicobacter pylori: association of specific VacA types with cytotoxin production and peptic ulceration. J Biol Chem, 1995;270:17771-17777
18 Cover TL, Tummuru MKR, Cao P, Thompson SA, Blaser MJ. Divergence of genetic sequences for the vacuolating cytotoxin among Helicobacter pylori. J Biol Chem, 1994;269:10566-10573
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19 Atherton JC, Peek RM, Tham KT, Cover TL, Blaser MJ. Clinical and pathological importanace of heterogeneity in VacA, the vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori. Gastroenterology, 1997;112:92-95
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21 Van Doorn LJ, Figueiredo C, Sanna R, Pena S, Midolo P, Ng EKW, Atherton JC, Blaser MJ, Quintl WGV. Expanding allelic diversity of Helicobacter pylori VacA. J Clin Microbiol, 1998;36:2597-2603
22 Evans DJ Jr, Evans DG, Takemura T, Nakano H, Lampert HC, Graham DY, Granger DN, Kvietys PR. Characterization of a Helicobacter pylori neutrophil activating protein. Infect Immun, 1995;63:2213-2220
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收稿日期 1999-06-10, 百拇医药