乳腺癌患者应用三苯氧胺后子宫内膜变化的研究进展
作者：陈耿生 顾振鹏
单位：中山医科大学孙逸仙纪念医院妇产科(510120)
关键词：
广东医学991044 三苯氧胺(tamoxifen，TAM)是一种非甾体类雌激素拮抗剂，现在，已成为乳腺癌患者首选辅助药物，无论对乳腺癌的缓解率、预防复发，还是患者的生存时间都有显著效果[1]。但是TAM同时具有弱雌激素样作用，1985年以来，有关乳腺癌患者应用TAM作为辅助治疗导致子宫内膜癌的报道越来越多，长期应用TAM对子宫内膜的影响，近年国外有一些文献对该问题提出新的观点及监测方法，现综述如下。
1 三苯氧胺(TAM)的作用机理
三苯氧胺(TAM)为三苯乙烯的衍生物，同时具有抗雌激素和雌激素双重作用。其作用机理为在靶细胞内争夺雌激素受体(ER)，使细胞浆内能与雌激素(E)接合的ER含量下降，这样一来就阻断雌激素进入细胞内，从而阻断核内E生成基因的转录，延缓细胞分裂，防止ER再合成而起到抗雌激素作用。但是它又有弱雌激素活性，多数雌激素作用和抗雌激素作用受核膜上的受体调节，雌激素与ER结合后导致受体的激活，从而引起转录激活作用(transcriptioal activation function,TAF)，TAF有两种亚型TAF-1和TAF-2，TAF-1一般处于较为稳定的活跃状态，而TAF-2需雌激素激活[2]，TAM与ER接合仅仅激活TAF-1，引起弱雌激素作用，而其抗雌激素作用主要表现为TAF-2未被雌激素激活。
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近年，提出了关于TAM对子宫内膜产生影响的几个新发现：
1998年Elkas等[3]研究了用TAM(20 mg/d，至少6个月)治疗后的20例绝经后乳腺癌患者和9例未用TAM治疗的子宫内膜癌患者，采用显像技术测定免疫染色的密度，发现胰岛素样生长因子-1和胰岛素样生长抑制蛋白因子-1，在所有未用TAM治疗的病人中，正常及瘤样增生的子宫内膜表现一致，但是采用TAM治疗后组织学正常的子宫内膜表现各异，而在不同分化的子宫内膜癌表现为下降。胰岛素样生长因子-1和胰岛素样生长抑制蛋白因子-1在月经周期中表现稳定，但是在接受TAM治疗后无论良性组织还是子宫内膜癌都减少。
1997年Cohen等[4]采用免疫组化技术，研究绝经后乳腺癌患者接受TAM治疗后，发生病变的子宫内膜的ER和PR的表达，并以激素替代治疗且年龄、健康状况匹配的绝经后妇女作为对照组一，未接受任何治疗的作为对照组二，结果发现三组的PR表达无差异(P=NS),而ER在研究组的表达明显高于对照组一、二(P=0.0274，P=0.02889)，两对照组无区别。
, 百拇医药
2 乳腺癌患者应用三苯氧胺(TAM)后子宫内膜的变化
三苯氧胺(TAM)在临床的应用日趋广泛，多数是利用其抗雌激素作用，但是TAM又同时具有弱雌激素作用，有许多资料表明，TAM在治疗乳腺癌的同时，对子宫内膜可能会产生不良影响。1998年Fotiou等[5]报道56例乳腺癌患者接受TAM(40 mg/d，5个月～15 a)治疗后，经宫腔镜检查发现子宫内膜增生和内膜息肉占44%，为最常见的病理改变。1997年Carangiu[6]在研究了乳腺癌患者接受TAM治疗后子宫内膜的病理改变，也指出内膜息肉、腺体增生、腺癌的发病率增加。1998年Schlesinger[7]采用计算机调查了共79例患者，其中接受TAM治疗的绝经后乳腺癌患者28例，接受激素替代治疗(HRT)的患者23例，未接受治疗的绝经后乳腺癌患者(UC)28例，结果发现三组子宫内膜息肉的平均直径分别为2.9 cm(TAM组)、1.05 cm(HRT组)、1.35 cm(UC组)，间质纤维增生在TAM组最典型，子宫内膜癌发生的警戒累积剂量(Cumulative doses CDs)可能为94.9 g。1998年Powle等[8]的研究与此相近，认为出现异常的子宫内膜厚度一般大于8 mm，病变面积大于1 mm2。1997年Chen等[9]研究了67例接受TAM治疗的乳腺癌患者(绝经前34例，绝经后33例)，以48例未接受TAM治疗的乳腺癌患者作为对照组(绝经前25例，绝经后23例)，用阴道超声测量平均子宫内膜厚度和子宫体积，结果显示绝经前接受和未接受TAM治疗无区别，而绝经后有显著差别(12.11±12.38 mm vs 5.41±2.70 mm,P=0.025；234.7±76.36 cm3 vs 108.81±81.27 cm3,P=0.0018)，子宫内膜发生的病理改变绝经前接受和未接受TAM治疗无区别(8/34 vs 3/25,P=0.269)，而绝经后有显著差别(22/33 vs 7/23,P=0.096)。McGonigle等[10]的研究也支持这一观点，绝经后接受TAM治疗的乳腺癌患者子宫肉膜息肉发生的相对危险度差别明显(OR=2.46，P=0.02)，而绝经前无差别，因此说明绝经后乳腺癌患者接受TAM治疗后子宫肉膜发生病理改变的危险性更高。
, 百拇医药
另外，尚有一些特殊的前所未有的报道，1998年Jagavkar等[11]报道了2例乳腺癌患者应用TAM后导致子宫肉瘤，1998年美国康萨斯医学中心的Seoud等[12]亦报道了1990～1998年间该组织发现了3例乳腺癌患者服用TAM后导致子宫肉瘤，这些报道应引起我们高度警惕与重视。
3 乳腺癌患者应用三苯氧胺(TAM)后导致子宫内膜癌的可能性
有学者认为，乳腺癌患者应用TAM后发生子宫内膜癌的危险性增加。Daniel等[13]的临床研究认为发生子宫内膜癌的相对危险性一般在1.3～7.5之间。
但是，有学者对此持不同观点，1998年Katase等[14]对825例原发乳腺癌患者每年进行一次常规盆腔检查，采用Cox模型分析发生子宫内膜癌的相对危险度，结果显示825例患者共有13例发生子宫内膜癌，累计发病率为1.58%，4例为接受TAM治疗的患者，9例为未接受TAM治疗的患者，使用TAM治疗后发生子宫内膜癌的相对危险度为1.0001(P=0.0145),没有统计学意义，这项研究的结果表明，原发性乳腺癌患者接受TAM治疗后，子宫内膜癌的发病率并未增加。
, 百拇医药
对我国乳腺癌患者服用TAM后的子宫内膜变化应引起高度重视，是否有种族差异亦应进行有关调查及研究，我国学者亦对此开始了初步研究，1999年李敏等[15]报道了17例绝经后乳腺癌患者服用TAM后子宫及性激素的变化，还需要有更多病例及其他监测方法进行研究。
4 乳腺癌患者接受三苯氧胺(TAM)治疗后的监测方法
多数学者认为，乳腺癌患者长期使用TAM必须定期进行严密监测，尤其要重视的是绝经后患者。目前所采用的有效方法有多种，1999年Mounits等[16]对绝经后的乳腺癌患者接受TAM治疗后采用宫腔镜检查作了评价，认为该方法具有直观性，能够诊断绝大部分子宫内膜病变。最近Franchi等[17]进一步指出，阴道超声检查可较为准确的测量子宫内膜的厚度，但其不足之处是无法发现内膜下病变。1998年Joja等[18]研究了MR的诊断价值，认为MR图像能显示一个明显扩大的发生癌变或腺体增生的子宫腔。另外，诊断性刮宫已被公认为一种简便、实用的监测方法。
, 百拇医药
近几年相关药物的研究也取得了可喜的进展，1998年抗雌激素新药toremifene(TOR)[19]对乳腺癌的治疗效果与TAM相近，但是对子宫内膜几乎没有影响。雌激素减缓剂如芳香烃类药物的研究也在进行中[20]。
总之，在目前TAM对乳腺癌的治疗仍不失为一种安全、有效的药物，但是对其可能导致子宫内膜癌的危险性要提高警惕，采取有效的监测手段。
5 参考文献
1 Dougas G. Gynecologic complications associated with long-t ime adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer. Gynecol Oncol,1997,45:118
2 Neven P, Shepherd JH, Lowe DG. Tamoxifen and gyneologist. Br J Obstet Gynecol,1997,100:895
, 百拇医药
3 Elkas J, Gray K, Howard L, et al. The effects of tamoxifen on endometrial insulin-like growth factor-1 expression. Obstet Gynecol,1998,91(1):45
4 Cohen I, Beyth Y, Altaras MM, et al. Estrogen and progesterone receptor expression in postmenopausal tamoxifen-exposed endometrial pathologies. Gynecol Oncol,1997,67(1):8
5 Fotiou s, Tserkezoglou A, Hdjieleftheriou G, et al. Tamoxifen associated utrine pthology in breast cancer patients with abnormal bleeding. Antiancer Res,1998,18(1B):625
, 百拇医药
6 Carangiu ML. Uterine pathology in tamoxifen-treated patients with breast cancer. Anat Pathol,1997,2:53
7 Schlesinger C, Kamoi S, Ascher SM, et al. Endometrial polyps: a comparison study of patients receiving tamoxifen with two control groups. Int J Gynecol Pathol,1998,17(4):302
8 Powles TJ, Bourne T, Athanasiou S, et al. The effects of norethisterone on endometrial abnormlities identified by transvaginal ultrasound sreening of heaity postmenopausal women on tamoxifen. Br J Cancer,1998,78(2):272
, 百拇医药
9 Chen WF, Lin HH, Torng PL, et al. Comparison of endometrial changes among symptomatic tamoxifen-treated and nontreated premenopausal and postmenopausal breast cancer patients. Gynecol Oncol,1997,66(2):233
10 McGonigle KF, Lantry SA, Odom-Maryon TL, et al. Histopathologic effects of tamoxifen on the uterine epithelium of breast cancer patients: analysis by menopausal status. Cancer Lett,1996,101:59
11 Jagavkar RS, Shakespeare TP, Stevens MJ. Endometrial adeosacoma with adjuvant tamoxifen therapy for primary breast carcinoma. Australas Radiol,1998,42(2):157
, http://www.100md.com
12 Seoud MA, Johnson J, Weed JC. Gynecologi tumors in tamoxifen-treated with breast cancer. Obster Gynecol,1998,82(2):165
13 Daniel Y, Inbar M, Bar-Am A, et al. The effects of tamoxifen treatment on the endometrium. Fertil Steril,1996,65:1083
14 Katase K, Sugiyama Y, Hasumi K,et al. The incidence of subsequent endometrial carcinoma with tamoxifen use in patients with primary breast carcinoma. Cancer,1998,82(9):1698
, 百拇医药
15 李 敏，夏福荣，曹少曼，等.三苯氧胺对绝经后子宫及性激素的影响.中国实用妇科与产科杂志，1999，2：107
16 Mourits MJ, Vn der Zee AG, Willemse PH, et al. Discrepany between ultransonography and hysteroscopy and histology of endometrium in postmenopausal breast cancer patients using tamoxifen. Gynecol Oncol,1999,73(1):21
17 Franchi M, Ghezzi F, Donadello N, Zanaboni F, et al. Endometrial thickness in tamoxifen-treated patients: an independent predictor of endometrial disease. Obstet gynecol,1999,93(6):1004
, 百拇医药
18 Joja I, Asakawa T, Ando Y,et al. MR appearance of endometrial carcinoma and mucinous cystadenoma in apostmenopausal patient teated with tamoxifen for breast cancer. Radiat Med,1998,16(4):315
19 Tonetti DA, O, Regan R, Tanjore S, et al. Antiestrogestimulated human endometrial cancer growth: laboratory and clinical conside rations. J Steroid Biochem Mol Biol,1998,65(1～6)：181
20 Wilking N, Isaksson E, von Schoultz E. Tamoxifen an secondary tumor. An update. Drug Saf,1997,16(2):104, http://www.100md.com
单位：中山医科大学孙逸仙纪念医院妇产科(510120)
关键词：
广东医学991044 三苯氧胺(tamoxifen，TAM)是一种非甾体类雌激素拮抗剂，现在，已成为乳腺癌患者首选辅助药物，无论对乳腺癌的缓解率、预防复发，还是患者的生存时间都有显著效果[1]。但是TAM同时具有弱雌激素样作用，1985年以来，有关乳腺癌患者应用TAM作为辅助治疗导致子宫内膜癌的报道越来越多，长期应用TAM对子宫内膜的影响，近年国外有一些文献对该问题提出新的观点及监测方法，现综述如下。
1 三苯氧胺(TAM)的作用机理
三苯氧胺(TAM)为三苯乙烯的衍生物，同时具有抗雌激素和雌激素双重作用。其作用机理为在靶细胞内争夺雌激素受体(ER)，使细胞浆内能与雌激素(E)接合的ER含量下降，这样一来就阻断雌激素进入细胞内，从而阻断核内E生成基因的转录，延缓细胞分裂，防止ER再合成而起到抗雌激素作用。但是它又有弱雌激素活性，多数雌激素作用和抗雌激素作用受核膜上的受体调节，雌激素与ER结合后导致受体的激活，从而引起转录激活作用(transcriptioal activation function,TAF)，TAF有两种亚型TAF-1和TAF-2，TAF-1一般处于较为稳定的活跃状态，而TAF-2需雌激素激活[2]，TAM与ER接合仅仅激活TAF-1，引起弱雌激素作用，而其抗雌激素作用主要表现为TAF-2未被雌激素激活。
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近年，提出了关于TAM对子宫内膜产生影响的几个新发现：
1998年Elkas等[3]研究了用TAM(20 mg/d，至少6个月)治疗后的20例绝经后乳腺癌患者和9例未用TAM治疗的子宫内膜癌患者，采用显像技术测定免疫染色的密度，发现胰岛素样生长因子-1和胰岛素样生长抑制蛋白因子-1，在所有未用TAM治疗的病人中，正常及瘤样增生的子宫内膜表现一致，但是采用TAM治疗后组织学正常的子宫内膜表现各异，而在不同分化的子宫内膜癌表现为下降。胰岛素样生长因子-1和胰岛素样生长抑制蛋白因子-1在月经周期中表现稳定，但是在接受TAM治疗后无论良性组织还是子宫内膜癌都减少。
1997年Cohen等[4]采用免疫组化技术，研究绝经后乳腺癌患者接受TAM治疗后，发生病变的子宫内膜的ER和PR的表达，并以激素替代治疗且年龄、健康状况匹配的绝经后妇女作为对照组一，未接受任何治疗的作为对照组二，结果发现三组的PR表达无差异(P=NS),而ER在研究组的表达明显高于对照组一、二(P=0.0274，P=0.02889)，两对照组无区别。
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2 乳腺癌患者应用三苯氧胺(TAM)后子宫内膜的变化
三苯氧胺(TAM)在临床的应用日趋广泛，多数是利用其抗雌激素作用，但是TAM又同时具有弱雌激素作用，有许多资料表明，TAM在治疗乳腺癌的同时，对子宫内膜可能会产生不良影响。1998年Fotiou等[5]报道56例乳腺癌患者接受TAM(40 mg/d，5个月～15 a)治疗后，经宫腔镜检查发现子宫内膜增生和内膜息肉占44%，为最常见的病理改变。1997年Carangiu[6]在研究了乳腺癌患者接受TAM治疗后子宫内膜的病理改变，也指出内膜息肉、腺体增生、腺癌的发病率增加。1998年Schlesinger[7]采用计算机调查了共79例患者，其中接受TAM治疗的绝经后乳腺癌患者28例，接受激素替代治疗(HRT)的患者23例，未接受治疗的绝经后乳腺癌患者(UC)28例，结果发现三组子宫内膜息肉的平均直径分别为2.9 cm(TAM组)、1.05 cm(HRT组)、1.35 cm(UC组)，间质纤维增生在TAM组最典型，子宫内膜癌发生的警戒累积剂量(Cumulative doses CDs)可能为94.9 g。1998年Powle等[8]的研究与此相近，认为出现异常的子宫内膜厚度一般大于8 mm，病变面积大于1 mm2。1997年Chen等[9]研究了67例接受TAM治疗的乳腺癌患者(绝经前34例，绝经后33例)，以48例未接受TAM治疗的乳腺癌患者作为对照组(绝经前25例，绝经后23例)，用阴道超声测量平均子宫内膜厚度和子宫体积，结果显示绝经前接受和未接受TAM治疗无区别，而绝经后有显著差别(12.11±12.38 mm vs 5.41±2.70 mm,P=0.025；234.7±76.36 cm3 vs 108.81±81.27 cm3,P=0.0018)，子宫内膜发生的病理改变绝经前接受和未接受TAM治疗无区别(8/34 vs 3/25,P=0.269)，而绝经后有显著差别(22/33 vs 7/23,P=0.096)。McGonigle等[10]的研究也支持这一观点，绝经后接受TAM治疗的乳腺癌患者子宫肉膜息肉发生的相对危险度差别明显(OR=2.46，P=0.02)，而绝经前无差别，因此说明绝经后乳腺癌患者接受TAM治疗后子宫肉膜发生病理改变的危险性更高。
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另外，尚有一些特殊的前所未有的报道，1998年Jagavkar等[11]报道了2例乳腺癌患者应用TAM后导致子宫肉瘤，1998年美国康萨斯医学中心的Seoud等[12]亦报道了1990～1998年间该组织发现了3例乳腺癌患者服用TAM后导致子宫肉瘤，这些报道应引起我们高度警惕与重视。
3 乳腺癌患者应用三苯氧胺(TAM)后导致子宫内膜癌的可能性
有学者认为，乳腺癌患者应用TAM后发生子宫内膜癌的危险性增加。Daniel等[13]的临床研究认为发生子宫内膜癌的相对危险性一般在1.3～7.5之间。
但是，有学者对此持不同观点，1998年Katase等[14]对825例原发乳腺癌患者每年进行一次常规盆腔检查，采用Cox模型分析发生子宫内膜癌的相对危险度，结果显示825例患者共有13例发生子宫内膜癌，累计发病率为1.58%，4例为接受TAM治疗的患者，9例为未接受TAM治疗的患者，使用TAM治疗后发生子宫内膜癌的相对危险度为1.0001(P=0.0145),没有统计学意义，这项研究的结果表明，原发性乳腺癌患者接受TAM治疗后，子宫内膜癌的发病率并未增加。
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对我国乳腺癌患者服用TAM后的子宫内膜变化应引起高度重视，是否有种族差异亦应进行有关调查及研究，我国学者亦对此开始了初步研究，1999年李敏等[15]报道了17例绝经后乳腺癌患者服用TAM后子宫及性激素的变化，还需要有更多病例及其他监测方法进行研究。
4 乳腺癌患者接受三苯氧胺(TAM)治疗后的监测方法
多数学者认为，乳腺癌患者长期使用TAM必须定期进行严密监测，尤其要重视的是绝经后患者。目前所采用的有效方法有多种，1999年Mounits等[16]对绝经后的乳腺癌患者接受TAM治疗后采用宫腔镜检查作了评价，认为该方法具有直观性，能够诊断绝大部分子宫内膜病变。最近Franchi等[17]进一步指出，阴道超声检查可较为准确的测量子宫内膜的厚度，但其不足之处是无法发现内膜下病变。1998年Joja等[18]研究了MR的诊断价值，认为MR图像能显示一个明显扩大的发生癌变或腺体增生的子宫腔。另外，诊断性刮宫已被公认为一种简便、实用的监测方法。
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近几年相关药物的研究也取得了可喜的进展，1998年抗雌激素新药toremifene(TOR)[19]对乳腺癌的治疗效果与TAM相近，但是对子宫内膜几乎没有影响。雌激素减缓剂如芳香烃类药物的研究也在进行中[20]。
总之，在目前TAM对乳腺癌的治疗仍不失为一种安全、有效的药物，但是对其可能导致子宫内膜癌的危险性要提高警惕，采取有效的监测手段。
5 参考文献
1 Dougas G. Gynecologic complications associated with long-t ime adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer. Gynecol Oncol,1997,45:118
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4 Cohen I, Beyth Y, Altaras MM, et al. Estrogen and progesterone receptor expression in postmenopausal tamoxifen-exposed endometrial pathologies. Gynecol Oncol,1997,67(1):8
5 Fotiou s, Tserkezoglou A, Hdjieleftheriou G, et al. Tamoxifen associated utrine pthology in breast cancer patients with abnormal bleeding. Antiancer Res,1998,18(1B):625
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6 Carangiu ML. Uterine pathology in tamoxifen-treated patients with breast cancer. Anat Pathol,1997,2:53
7 Schlesinger C, Kamoi S, Ascher SM, et al. Endometrial polyps: a comparison study of patients receiving tamoxifen with two control groups. Int J Gynecol Pathol,1998,17(4):302
8 Powles TJ, Bourne T, Athanasiou S, et al. The effects of norethisterone on endometrial abnormlities identified by transvaginal ultrasound sreening of heaity postmenopausal women on tamoxifen. Br J Cancer,1998,78(2):272
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9 Chen WF, Lin HH, Torng PL, et al. Comparison of endometrial changes among symptomatic tamoxifen-treated and nontreated premenopausal and postmenopausal breast cancer patients. Gynecol Oncol,1997,66(2):233
10 McGonigle KF, Lantry SA, Odom-Maryon TL, et al. Histopathologic effects of tamoxifen on the uterine epithelium of breast cancer patients: analysis by menopausal status. Cancer Lett,1996,101:59
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13 Daniel Y, Inbar M, Bar-Am A, et al. The effects of tamoxifen treatment on the endometrium. Fertil Steril,1996,65:1083
14 Katase K, Sugiyama Y, Hasumi K,et al. The incidence of subsequent endometrial carcinoma with tamoxifen use in patients with primary breast carcinoma. Cancer,1998,82(9):1698
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15 李 敏，夏福荣，曹少曼，等.三苯氧胺对绝经后子宫及性激素的影响.中国实用妇科与产科杂志，1999，2：107
16 Mourits MJ, Vn der Zee AG, Willemse PH, et al. Discrepany between ultransonography and hysteroscopy and histology of endometrium in postmenopausal breast cancer patients using tamoxifen. Gynecol Oncol,1999,73(1):21
17 Franchi M, Ghezzi F, Donadello N, Zanaboni F, et al. Endometrial thickness in tamoxifen-treated patients: an independent predictor of endometrial disease. Obstet gynecol,1999,93(6):1004
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18 Joja I, Asakawa T, Ando Y,et al. MR appearance of endometrial carcinoma and mucinous cystadenoma in apostmenopausal patient teated with tamoxifen for breast cancer. Radiat Med,1998,16(4):315
19 Tonetti DA, O, Regan R, Tanjore S, et al. Antiestrogestimulated human endometrial cancer growth: laboratory and clinical conside rations. J Steroid Biochem Mol Biol,1998,65(1～6)：181
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