破瘀通脉散对脑缺血再灌注损伤的影响及机制探讨
作者：袁东健 陈汝兴
单位：上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032
关键词：缺血再灌注损伤，脑；内皮素；一氧化氮
中国中西医结合急救杂志991004 摘要：目的：探讨中药破瘀通脉散对脑缺血再灌注损伤的作用及可能机制。方法：采用线栓法制作大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型。将45只大鼠随机分为5组：假手术组(8只)，模型组(8只)，治疗组中小剂量组(9只)、中剂量组(10只)和大剂量组(10只)。治疗组分别按体重计算，用中药破瘀通脉散灌胃，每日1次，连用7日观察结果。结果：模型组脑组织内皮素(ET)含量为(21.144±3.726)ng/g，用药后大剂量组显著降低〔(10.368±1.504)ng/g，P<0.05〕，而中、小剂量组与模型组差异不显著(P均>0.05)。模型组脑组织一氧化氮(NO)含量为(13.204±2.978)μmol/g，用药后中、大剂量组均显著降低〔分别为(8.681±1.858)μmol/g和(6.284±0.843)μmol/g〕，P均<0.01；与小剂量组无显著性差异(P>0.05)。病变程度以中、大剂量组较模型组改变显著。结论：破瘀通脉散有抑制ET生成的作用，可降低脑缺血再灌注脑组织的NO含量，因此可减轻脑缺血再灌注损伤，其机制可能为通过调节ET和NO的合成与释放。
, 百拇医药
中图分类号：R364.12 文献标识码：A 文章编号：1008-9691(1999)10-0445-03
Investigations into the influences of Poyu Tongmai Powder (破瘀通脉散) on cerebral ischemiareperfusion injury and the mechanisms
YUAN Dongjian,CHEN Ruxing.Longhua Hospital,Shanghai Traditional Chinese Medical University,Shanghai 200032
Abstract:Objective:To investigate the actions and possible mechanisms of Poyu Tongmai Powder(PYTMP,破瘀通脉散) on cerebral ischemiareperfusion injury (CIRI).Methods:By means of tying a thread the focal CIRI model of rats was established.45 model rats were randomly divided into five groups:sham operation group (n=8),model group (n=8),among treatment groups small dose group (n=9),middle dose group (n=10),and large dose group (n=10).According to the separate calculation of rat body weight in treatment group the PYTMP was poured into stomach once a day continuously for 7 days and the results were observed.Results:The concentrations of endothelin (ET) in cerebral tissues were (21.144±3.726) ng/g in model group.After using drug its concentration 〔(10.368±1.504) ng/g〕 in large dose group was significantly decreased (P<0.05) but in comparison between middle or small dose group and model group the differences were not significant (all P>0.05).The concentration of nitric oxide (NO) in brain tissues was (13.204±2.978)μmol/g in model group but after using drug it was significantly decreased in middle dose group 〔(8.681±1.858)μmol/g〕 and large dose group 〔(6.284±0.843)μmol/g，all P<0.01〕，furthermore compared with small dose group the difference was not significant (P>0.05).The degrees of pathological changes in middle dose group and large dose group were much more obvious than those in model group.Conclusions:The PYTMP possesses the actions on inhibiting ET formation and is able to reduce the concentration of NO in ischemiareperfusion brain tissues so that to relieve the CIRI.This mechanisms are possibly by means of regulating the synthesis and release of ET and NO.
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Key words:cerebral ischemiareperfusion injury;endothelin;nitric oxide
CLC number:R364.12 Document code:A Artical ID:1008-9691(1999)10-0445-03
在脑血管疾病中约有70%是缺血性脑血管病〔1〕，由于脑缺血再灌注损伤概念的提出，近年来对再灌注后脑组织代谢变化的研究日益受到重视。我们观察破瘀通脉散对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织内皮素(ET)、一氧化氮(NO)含量和组织病理学变化的影响及其可能的作用机制。
1 材料与方法
1.1 动物模型的建立〔2〕：取雄性SD大鼠，体重240～280 g，用10%水合氯醛(350 mg/kg体重)腹腔注射麻醉后，颈部正中切开，在手术显微镜下分离左侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)；电凝ECA分支，结扎游离ECA主干；分离ICA主干至翼腭动脉(PPA)，在其起始部位置一动脉夹〔3〕，并暂时夹闭CCA；在ECA残端剪一小口，注入0.03 ml的2.4×106 U/L肝素钠溶液〔4〕；将40号单丝尼龙线(头端加热成球形)插入，轻推尼龙线尾端经CCA分叉部沿ICA入颅，当感到有阻力时即停止插入，此时尼龙线已至大脑前动脉(ACA)，大脑中动脉(MCA)起始段被阻塞，造成MCA供血区急性缺血。尼龙线插入深度由分叉部计算为(18.5±0.5)mm。除去两处动脉夹，放置2小时后抽出尼龙线恢复血供，扎紧切口，全层缝合皮肤，保温常规饲养7日。
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1.2 分组及用药：SD大鼠称重后随机分为假手术组、模型组和治疗组(小剂量组、中剂量组、大剂量组)。假手术组：仅切开颈中线皮肤，暴露分离CCA、ECA、ICA，不阻塞血管，每日用生理盐水灌胃1次，连用7日；模型组：左侧MCA阻塞2小时后再灌注，每日用生理盐水灌胃1次，连用7日；治疗组：左侧MCA阻塞2小时后再灌注，每日用破瘀通脉散灌胃，剂量分别为0.3 g/100 g体重，0.9 g/100 g体重和1.5 g/100 g体重，连用7日。
1.3 大鼠脑组织ET的NO的测定：标本制作：大鼠断头取脑，取视交叉前的切片，用滤纸吸干表面水分，称重后在冰浴下用冰生理盐水制成10%的脑组织匀浆，4 ℃ 3 000 r/min离心15分钟，取上清液，置-20 ℃冰箱保存待测。ET采用放射免疫分析法测定，药盒购自北京东亚免疫技术研究所；NO采用酶标法测定，药盒购自南京建成生物工程研究所。
1.4 脑组织的病理学检查：大鼠断头取脑，在视交叉后2 mm处做冠状切片，立即置入10%甲醛溶液中，固定1周以上进行包埋、切片、脱蜡、HE染色，光镜下观察。
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1.5 统计学方法：采用方差分析(q检验)。
2 结 果
2.1 破瘀通脉散对大鼠脑组织ET的影响：脑组织ET含量在造模后明显增加。用药后各组ET含量有所下降，其中以大剂量组为明显，小剂量组和中剂量组虽有降低，与模型组相比，其差异均无显著性(P均>0.05)。提示，大剂量的破瘀通脉散有抑制ET生成的作用。见表1。
表1 各组大鼠脑组织ET含量变化(
±s) 组别
动物数(只)
ET(ng/g)
假手术组
8
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5.063±1.159
模型组
8
21.144±3.726＃＃
治疗组 小剂量组
9
19.695±3.010
中剂量组
10
14.085±2.230
大剂量组
10
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10.368±1.504*
注：与假手术组比较：＃＃P<0.01；与模型组比较：*P<0.05
2.2 破瘀通脉散对大鼠脑组织NO的影响：模型组脑组织的NO含量较假手术组显著升高(P<0.01)，而给药后各组NO含量均有所下降。其中，中剂量组和大剂量组下降显著(P<0.01)，且两者之间也具有显著性差异(P<0.05)；小剂量组虽也有下降，但与模型组相比，差异不明显(P>0.05)。可见，破瘀通脉散有降低脑缺血再灌注损伤大鼠模型脑组织NO含量的作用，但小剂量作用不明显。见表2。
表2 各组大鼠脑组织NO含量变化(±s) 组别
, 百拇医药 动物数(只)
NO(μmol/g)
假手术组
8
3.485±1.289
模型组
8
13.204±2.978＃＃
治疗组 小剂量组
9
11.598±2.298
中剂量组
, 百拇医药
10
8.681±1.858**▲▲
大剂量组
10
6.284±0.843**△
注：与假手术组比较：＃＃P<0.01；与模型组比较：**P<0.01；与小剂量组比较：▲▲P<0.01；与中剂量组比较：△P<0.05
2.3 病理学检查结果：假手术组皮质神经细胞呈分层排列，白质神经胶质细胞及神经纤维呈团束状分布，形态正常。模型组大脑皮质大片软化灶形成，表现为组织疏松，正常细胞分层排列消失，神经细胞出现不同程度的变化(如细胞肿胀、核固缩、消失或液化)；髓质神经胶质细胞肿胀空泡变性，神经纤维团束体积增大，纤维水肿、疏散。各治疗组检查结果显示，小剂量组病变程度与模型组相似，未见明显改善；中剂量组和大剂量组病变也与模型组相似，但病变程度(即软化灶的大小)均较模型组改善，尤以大剂量组为明显。
, 百拇医药
3 讨 论
ET和NO是近年来发现的内皮源性的收缩和舒张因子，它们共同形成一个平衡系统，参与基础的脑血管张力调节。
ET是迄今所知作用最强、持续最久的血管收缩剂〔5〕，其含量与疾病严重程度呈正相关趋势〔6〕，所以抑制ET生成是治疗急性缺血性脑血管病的有力措施之一。而在脑缺血再灌注过程中，NO起的作用则是非常复杂的。目前研究认为，NO产生在缺血最初几小时内具有有益作用，对脑细胞起保护作用，而在再灌注期产生的NO则具有毒性作用〔79〕。缺血早期Ca2+内流，激活钙依赖性cNOS，产生的NO能维持脑血流、抑制血小板聚集和粘附〔10〕；随着缺血持续和再灌注进行，受损脑组织内有大量的中性粒细胞和巨噬细胞浸润以及受损细胞产生的细胞因子〔肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)等〕都是炎性细胞iNOS的诱导激活剂〔11〕，此时产生大量的NO具有细胞毒性作用。
, 百拇医药
此外，有研究认为NO在脑缺血再灌注损伤过程中所表现的复杂作用还可能与NO和ET之间的动态平衡关系有关，它们之间存在着反馈调控〔12〕，ET诱生NO，NO又可抑制ET合成〔13〕。在正常情况下，ET和NO这两种效应相反的血管作用物质处于动态平衡中，调节血管弹性；在病理情况下，ET增加和NO释放减少，导致血管舒缩功能调节失调，血管收缩反应性强，血小板凝集和内皮细胞增殖，引起脑血管痉挛、狭窄和缺血，因此ET和NO释放和功能紊乱在缺血性脑血管病发生发展中也起了重要作用。
破瘀通脉散是由水蛭、三七和血竭3味药组成，功效活血破瘀通脉。现代药理研究发现，水蛭、三七和血竭3药均有抑制血小板聚集、降低血粘度的作用。水蛭主要成分水蛭素不仅能抑制血栓形成，还对防止血栓再栓塞有效〔14〕；三七的特点是对低压低灌不完全性脑缺血和急性脑缺血再灌注损伤均有保护作用〔15〕；实验研究证明血竭能抑制实验性血栓形成〔16〕。方中以水蛭为君，三七和血竭为辅，两者均能活血止血，共同协助水蛭，相辅相成，发挥破瘀通脉之用，而又无伤正之虞。
, 百拇医药
本实验结果显示，在大鼠局灶性脑缺血再灌注后，脑组织ET和NO含量均升高，明显高于假手术组，给予破瘀通脉散治疗后，两者含量均下降(但小剂量作用不明显，需要较大剂量用药)。从脑组织病理学检查来看，治疗后神经细胞变性、水肿程度有明显改善，提示，破瘀通脉散能通过调节ET和NO的合成与释放来保护脑组织，减轻脑功能损害。
作者简介：袁东健(1971-)，女(汉族)，江苏扬州人，硕士，医师。
参考文献：
〔1〕韩仲岩.实用脑血管病学.第1版.上海：上海科学技术出版社，1994.77.
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, 百拇医药
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(收稿日期：1999-07-31), 百拇医药
单位：上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032
关键词：缺血再灌注损伤，脑；内皮素；一氧化氮
中国中西医结合急救杂志991004 摘要：目的：探讨中药破瘀通脉散对脑缺血再灌注损伤的作用及可能机制。方法：采用线栓法制作大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型。将45只大鼠随机分为5组：假手术组(8只)，模型组(8只)，治疗组中小剂量组(9只)、中剂量组(10只)和大剂量组(10只)。治疗组分别按体重计算，用中药破瘀通脉散灌胃，每日1次，连用7日观察结果。结果：模型组脑组织内皮素(ET)含量为(21.144±3.726)ng/g，用药后大剂量组显著降低〔(10.368±1.504)ng/g，P<0.05〕，而中、小剂量组与模型组差异不显著(P均>0.05)。模型组脑组织一氧化氮(NO)含量为(13.204±2.978)μmol/g，用药后中、大剂量组均显著降低〔分别为(8.681±1.858)μmol/g和(6.284±0.843)μmol/g〕，P均<0.01；与小剂量组无显著性差异(P>0.05)。病变程度以中、大剂量组较模型组改变显著。结论：破瘀通脉散有抑制ET生成的作用，可降低脑缺血再灌注脑组织的NO含量，因此可减轻脑缺血再灌注损伤，其机制可能为通过调节ET和NO的合成与释放。
, 百拇医药
中图分类号：R364.12 文献标识码：A 文章编号：1008-9691(1999)10-0445-03
Investigations into the influences of Poyu Tongmai Powder (破瘀通脉散) on cerebral ischemiareperfusion injury and the mechanisms
YUAN Dongjian,CHEN Ruxing.Longhua Hospital,Shanghai Traditional Chinese Medical University,Shanghai 200032
Abstract:Objective:To investigate the actions and possible mechanisms of Poyu Tongmai Powder(PYTMP,破瘀通脉散) on cerebral ischemiareperfusion injury (CIRI).Methods:By means of tying a thread the focal CIRI model of rats was established.45 model rats were randomly divided into five groups:sham operation group (n=8),model group (n=8),among treatment groups small dose group (n=9),middle dose group (n=10),and large dose group (n=10).According to the separate calculation of rat body weight in treatment group the PYTMP was poured into stomach once a day continuously for 7 days and the results were observed.Results:The concentrations of endothelin (ET) in cerebral tissues were (21.144±3.726) ng/g in model group.After using drug its concentration 〔(10.368±1.504) ng/g〕 in large dose group was significantly decreased (P<0.05) but in comparison between middle or small dose group and model group the differences were not significant (all P>0.05).The concentration of nitric oxide (NO) in brain tissues was (13.204±2.978)μmol/g in model group but after using drug it was significantly decreased in middle dose group 〔(8.681±1.858)μmol/g〕 and large dose group 〔(6.284±0.843)μmol/g，all P<0.01〕，furthermore compared with small dose group the difference was not significant (P>0.05).The degrees of pathological changes in middle dose group and large dose group were much more obvious than those in model group.Conclusions:The PYTMP possesses the actions on inhibiting ET formation and is able to reduce the concentration of NO in ischemiareperfusion brain tissues so that to relieve the CIRI.This mechanisms are possibly by means of regulating the synthesis and release of ET and NO.
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Key words:cerebral ischemiareperfusion injury;endothelin;nitric oxide
CLC number:R364.12 Document code:A Artical ID:1008-9691(1999)10-0445-03
在脑血管疾病中约有70%是缺血性脑血管病〔1〕，由于脑缺血再灌注损伤概念的提出，近年来对再灌注后脑组织代谢变化的研究日益受到重视。我们观察破瘀通脉散对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织内皮素(ET)、一氧化氮(NO)含量和组织病理学变化的影响及其可能的作用机制。
1 材料与方法
1.1 动物模型的建立〔2〕：取雄性SD大鼠，体重240～280 g，用10%水合氯醛(350 mg/kg体重)腹腔注射麻醉后，颈部正中切开，在手术显微镜下分离左侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)；电凝ECA分支，结扎游离ECA主干；分离ICA主干至翼腭动脉(PPA)，在其起始部位置一动脉夹〔3〕，并暂时夹闭CCA；在ECA残端剪一小口，注入0.03 ml的2.4×106 U/L肝素钠溶液〔4〕；将40号单丝尼龙线(头端加热成球形)插入，轻推尼龙线尾端经CCA分叉部沿ICA入颅，当感到有阻力时即停止插入，此时尼龙线已至大脑前动脉(ACA)，大脑中动脉(MCA)起始段被阻塞，造成MCA供血区急性缺血。尼龙线插入深度由分叉部计算为(18.5±0.5)mm。除去两处动脉夹，放置2小时后抽出尼龙线恢复血供，扎紧切口，全层缝合皮肤，保温常规饲养7日。
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1.2 分组及用药：SD大鼠称重后随机分为假手术组、模型组和治疗组(小剂量组、中剂量组、大剂量组)。假手术组：仅切开颈中线皮肤，暴露分离CCA、ECA、ICA，不阻塞血管，每日用生理盐水灌胃1次，连用7日；模型组：左侧MCA阻塞2小时后再灌注，每日用生理盐水灌胃1次，连用7日；治疗组：左侧MCA阻塞2小时后再灌注，每日用破瘀通脉散灌胃，剂量分别为0.3 g/100 g体重，0.9 g/100 g体重和1.5 g/100 g体重，连用7日。
1.3 大鼠脑组织ET的NO的测定：标本制作：大鼠断头取脑，取视交叉前的切片，用滤纸吸干表面水分，称重后在冰浴下用冰生理盐水制成10%的脑组织匀浆，4 ℃ 3 000 r/min离心15分钟，取上清液，置-20 ℃冰箱保存待测。ET采用放射免疫分析法测定，药盒购自北京东亚免疫技术研究所；NO采用酶标法测定，药盒购自南京建成生物工程研究所。
1.4 脑组织的病理学检查：大鼠断头取脑，在视交叉后2 mm处做冠状切片，立即置入10%甲醛溶液中，固定1周以上进行包埋、切片、脱蜡、HE染色，光镜下观察。
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1.5 统计学方法：采用方差分析(q检验)。
2 结 果
2.1 破瘀通脉散对大鼠脑组织ET的影响：脑组织ET含量在造模后明显增加。用药后各组ET含量有所下降，其中以大剂量组为明显，小剂量组和中剂量组虽有降低，与模型组相比，其差异均无显著性(P均>0.05)。提示，大剂量的破瘀通脉散有抑制ET生成的作用。见表1。
表1 各组大鼠脑组织ET含量变化(
±s) 组别动物数(只)
ET(ng/g)
假手术组
8
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5.063±1.159
模型组
8
21.144±3.726＃＃
治疗组 小剂量组
9
19.695±3.010
中剂量组
10
14.085±2.230
大剂量组
10
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10.368±1.504*
注：与假手术组比较：＃＃P<0.01；与模型组比较：*P<0.05
2.2 破瘀通脉散对大鼠脑组织NO的影响：模型组脑组织的NO含量较假手术组显著升高(P<0.01)，而给药后各组NO含量均有所下降。其中，中剂量组和大剂量组下降显著(P<0.01)，且两者之间也具有显著性差异(P<0.05)；小剂量组虽也有下降，但与模型组相比，差异不明显(P>0.05)。可见，破瘀通脉散有降低脑缺血再灌注损伤大鼠模型脑组织NO含量的作用，但小剂量作用不明显。见表2。
表2 各组大鼠脑组织NO含量变化(
±s) 组别, 百拇医药 动物数(只)
NO(μmol/g)
假手术组
8
3.485±1.289
模型组
8
13.204±2.978＃＃
治疗组 小剂量组
9
11.598±2.298
中剂量组
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10
8.681±1.858**▲▲
大剂量组
10
6.284±0.843**△
注：与假手术组比较：＃＃P<0.01；与模型组比较：**P<0.01；与小剂量组比较：▲▲P<0.01；与中剂量组比较：△P<0.05
2.3 病理学检查结果：假手术组皮质神经细胞呈分层排列，白质神经胶质细胞及神经纤维呈团束状分布，形态正常。模型组大脑皮质大片软化灶形成，表现为组织疏松，正常细胞分层排列消失，神经细胞出现不同程度的变化(如细胞肿胀、核固缩、消失或液化)；髓质神经胶质细胞肿胀空泡变性，神经纤维团束体积增大，纤维水肿、疏散。各治疗组检查结果显示，小剂量组病变程度与模型组相似，未见明显改善；中剂量组和大剂量组病变也与模型组相似，但病变程度(即软化灶的大小)均较模型组改善，尤以大剂量组为明显。
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3 讨 论
ET和NO是近年来发现的内皮源性的收缩和舒张因子，它们共同形成一个平衡系统，参与基础的脑血管张力调节。
ET是迄今所知作用最强、持续最久的血管收缩剂〔5〕，其含量与疾病严重程度呈正相关趋势〔6〕，所以抑制ET生成是治疗急性缺血性脑血管病的有力措施之一。而在脑缺血再灌注过程中，NO起的作用则是非常复杂的。目前研究认为，NO产生在缺血最初几小时内具有有益作用，对脑细胞起保护作用，而在再灌注期产生的NO则具有毒性作用〔79〕。缺血早期Ca2+内流，激活钙依赖性cNOS，产生的NO能维持脑血流、抑制血小板聚集和粘附〔10〕；随着缺血持续和再灌注进行，受损脑组织内有大量的中性粒细胞和巨噬细胞浸润以及受损细胞产生的细胞因子〔肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)等〕都是炎性细胞iNOS的诱导激活剂〔11〕，此时产生大量的NO具有细胞毒性作用。
, 百拇医药
此外，有研究认为NO在脑缺血再灌注损伤过程中所表现的复杂作用还可能与NO和ET之间的动态平衡关系有关，它们之间存在着反馈调控〔12〕，ET诱生NO，NO又可抑制ET合成〔13〕。在正常情况下，ET和NO这两种效应相反的血管作用物质处于动态平衡中，调节血管弹性；在病理情况下，ET增加和NO释放减少，导致血管舒缩功能调节失调，血管收缩反应性强，血小板凝集和内皮细胞增殖，引起脑血管痉挛、狭窄和缺血，因此ET和NO释放和功能紊乱在缺血性脑血管病发生发展中也起了重要作用。
破瘀通脉散是由水蛭、三七和血竭3味药组成，功效活血破瘀通脉。现代药理研究发现，水蛭、三七和血竭3药均有抑制血小板聚集、降低血粘度的作用。水蛭主要成分水蛭素不仅能抑制血栓形成，还对防止血栓再栓塞有效〔14〕；三七的特点是对低压低灌不完全性脑缺血和急性脑缺血再灌注损伤均有保护作用〔15〕；实验研究证明血竭能抑制实验性血栓形成〔16〕。方中以水蛭为君，三七和血竭为辅，两者均能活血止血，共同协助水蛭，相辅相成，发挥破瘀通脉之用，而又无伤正之虞。
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本实验结果显示，在大鼠局灶性脑缺血再灌注后，脑组织ET和NO含量均升高，明显高于假手术组，给予破瘀通脉散治疗后，两者含量均下降(但小剂量作用不明显，需要较大剂量用药)。从脑组织病理学检查来看，治疗后神经细胞变性、水肿程度有明显改善，提示，破瘀通脉散能通过调节ET和NO的合成与释放来保护脑组织，减轻脑功能损害。
作者简介：袁东健(1971-)，女(汉族)，江苏扬州人，硕士，医师。
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(收稿日期：1999-07-31), 百拇医药