胰腺癌患者术后血栓预防的临床研究
作者：何天霖 曹贵松 景在平 周颖奇 徐斌 刘瑞 张怡杰 胡志浩
单位：第二军医大学长海医院普通外科，上海，200433
关键词：胰腺肿瘤；低分子肝素；血栓；；血液流变学
第二军医大学学报991125 摘要 目的：探讨胰腺癌患者术后进行血栓预防的必要性及预防性应用低分子肝素预防血栓的有效性。方法：26例胰腺癌患者随机分为对照组10例、试验组16例，试验组术后第1天开始预防性应用低分子肝素5 000 U/d×7 d，两组于术前3 d、术后2周分别测定血液流变学及凝血指标。结果：26例胰腺癌患者术前全血还原粘度低切(17.06±7.34) mPa.s,高切(5.73±3.55) mPa.s均为正常值上限；其中有3例低切>22.53 mPa.s,高切>8.36 mPa.s,占11.5%。术后对照组低切(21.82±6.17) mPa.s,高切(8.62±3.48) mPa.s，1例出现静脉血栓，占3.8%；术后试验组低切(13.11±5.17) mPa.s,高切(4.96±3.61) mPa.s，与对照组相比差异显著(P<0.05)，试验组无1例发生出血等副作用。结论：胰腺癌患者术前、术后血液粘滞度普遍升高，术后较术前更明显。预防性应用低分子肝素能有效降低血液粘滞度、预防静脉血栓的发生。
, 百拇医药
中图分类号 R 736.7 文献标识码：A
Clinical study on thromboprophylaxis in pancreatic cancer patients postoperatively
He Tianlin,Cao Guisong,Jin Zaiping, Zhou Yingqi, Xu Bin, Liu Rui, Zhang Yijie, Hu Zhihao (Department of General Surgery,Changhai Hospital, Second Military Medical University,Shanghai，200433)
ABSTRACT Objective: To study the necessity of thromboprophylaxis and the validity of prophylactic low-molecular-weight heparins (LMWH) on antithrombotic therapy in the postoperative pancreatic cacinoma patients. Methods: 26 pancreatic cancer patients were randomly divided into low-molecular-weight heparins(10 patients received 5 000 U of LMWH once daily) and control group(16 patients). Alteration of hemorheology and blood coagulation state were measured preoperatively and 2 weeks following operation. Results: The low and high shear stress of blood reduced viscosity was (17.06±7.34) mPa.s and (5.73±3.55) mPa.s respectively before operation. They were within the normal ranges. There were 3 cases with low shear stress >22.53 mPa.s and high shear stress>8.36 mPa.s, accounting for 11.5%. After operation, the low and high shear stress was (21.82±6.17) mPa.s and (8.62±3.48) mPa.s in control group and (13.11±5.17) mPa.s and (4.96±3.61) mPa.s in LMWH group (P<0.05). LMWH group had no haemorrhagic complication.Conclusion: Low shear stress and high shear stress of blood reduced viscosity rose generally in 26 preoperative pancreatic cancer patients，postoperation is more higher.The use of Low-molecular-weight heparins can improve thromboprophylactic efficacy.
, 百拇医药
KEY WORDS pancreatic neoplasms; low molecular weight heparin; thrombosis; hemorheology
[Acad J Sec Mil Med Univ, 1999, 20(11): 898～900]
现代医学研究发现恶性肿瘤患者血液呈高凝状态，伴发静脉血栓栓塞者并不少见，而一旦出现静脉血栓栓塞则处理困难、死亡率高[1]。而大型剖腹手术也增加静脉血栓栓塞的发生率。文献报道腹部手术后的恶性肿瘤患者腓肠肌静脉丛血栓的发生率为40%～80%，其中10%～20%的患者出现近端深静脉血栓，没有接受任何血栓预防措施的患者致命性肺栓塞的发生率为1%～5%[2]。本文旨在讨论胰腺癌患者术后血液流变学的变化和预防性应用低分子肝素对血栓预防的作用。
1 材料和方法
, 百拇医药
1.1 临床资料 选择40岁以上，全麻下择期胰腺癌根治术(胰十二指肠切除术)的患者26例，手术时间超过90 min，术后至少留院治疗14 d，而且估计术后至少能存活6个月者，凡肝、肾功能欠佳，有药物过敏史、出血疾病史、血栓栓塞史或脑转移者排除在外，也不包括高血压、心内膜炎、妊娠、哺乳或1个月内用过抗凝药的患者。随机分为对照组10例、试验组16例。试验组从术后第1天起皮下注射由法玛普强公司提供的低分子肝素(LMWH)5 000 U， 1/d×7 d。患者于术前3 d、术后2周(即停止完全胃肠外营养后3 d)测定血液流变学及凝血指标。
1.2 检测指标
1.2.1 血液流变学指标检测 全血还原粘度低切、高切均采用北京普利生LBY-N6A自清洗旋转式粘度计测定。
1.2.2 凝血指标检测 抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)活性采用凝血酶凝胶空斑法测定；纤维蛋白原(Fg)采用Laurell免疫火箭电泳法测定；血小板计数经全自动血常规检测仪测定；凝血酶原时间系一期法测定。
, 百拇医药
1.2.3 建立血液流变学指标参考值 选取南方、北方各100名1个月内未用任何药物的健康成人，单次采血，测定血液流变学各项指标。
1.3 统计学分析 所有测定指标都以
±s表示。两组比较采用双向方差分析。
2 结 果
正常人全血还原粘度低切、高切参考值分别为(13.41～22.53) mPa.s、(4.93～8.36) mPa.s。26例胰腺癌患者术前低切、高切分别为(17.06±7.34), (5.73±3.55) mPa.s，均为正常值高限，其中3例明显升高(低切>22.53 mPa.s,高切>8.36 mPa.s)。术后对照组全血还原粘度低切、高切、血小板、纤维蛋白原较术前有明显升高(P<0.05)，其中1例发生静脉血栓，术后试验组与对照组各项检测指标有显著差异(P<0.05，表1)，试验组无1例发生出血等副作用。
, 百拇医药
表1 胰腺癌患者对照组、试验组术前、术后血液流变学、凝血指标的变化
Tab 1 Change of hemorheology,platelet and fibrinogen in the preoperative
and postoperative pancreatic cancer patients
Blood reduced viscosity(mPa.s)
Platelet
(×109/L)
Fibrinogen
(ρB/g.L-1)
, 百拇医药
Low shear stress
High shear stress
Control group
Preoperation
17.67±7.67
5.74±3.23
152±64
2.7±1.5
Postoperation
21.82±6.17△
8.62±3.48△
, 百拇医药
210±73△
4.0±1.9△
LMWH group
Preoperation
17.51±8.01
5.81±3.46
149±67
2.6±1.8
Postoperation
13.11±5.17▲
4.96±3.61▲
, 百拇医药
176±51▲
2.6±1.7▲
△P<0.05 vs preoperative control group and preoperative LMWH group；▲P<0.05 vs postoperative control group3 讨 论
3.1 胰腺癌患者术后血栓预防的必要性 一百多年前Trousseau首次报道了恶性肿瘤患者伴发游走性静脉炎的病例。此后，许多学者相继发现癌症患者并发静脉血栓栓塞以及静脉血栓患者并发恶性肿瘤的病例[3]。其中以胰腺癌、肺癌多见。近年来，进一步研究发现与癌症相关的治疗如手术、化疗和中心静脉通道的使用，很大程度上增加了血栓的发生率。而肠系膜静脉、下肢深静脉血栓、肺栓塞一旦形成，处理非常棘手，且死亡率很高[4]。所以，预防是最好的方法。
, 百拇医药
本试验胰腺癌患者术后对照组全血还原粘度低切、高切、血小板、纤维蛋白原较术前增高显著(P<0.05)，提示血浆粘度增高，从而血栓形成的发生率增高。其中1例术后发生了静脉血栓栓塞，占3.8%。
胰腺癌患者血液中纤维蛋白原含量明显增高，红细胞聚集明显，血液粘滞度增高，由于血液流变性质的变化，使血流中的癌细胞从血管轴心处向血管壁处迁移，这样一来癌细胞就有可能陷入血管内皮细胞层不规整处，或卷入某些涡流处，为分散的癌细胞提供了聚合的可能性。血流缓慢、血流淤滞使癌细胞很容易停留在局部，这样就增加了癌细胞向组织浸润的可能性。由于血流缓慢使血液携带免疫防御因素减少，也有利于癌细胞的增长。所以，胰腺癌患者术后预防血栓还有抑制癌症转移的意义。
3.2 预测胰腺癌血栓形成和发展的指标 胰腺癌患者血凝激活机制主要为血液循环中组织因子、Ⅶa因子和凝血酶-抗凝血酶复合物水平的升高。大型剖腹手术后，患者红细胞比积、血浆成分、温度、pH值、渗透压及激素水平等因素的改变进一步激活了凝血机制。但是，目前临床上可做的血凝激活标记物检查在胰腺癌治疗期间不能预测患者血栓的形成和发展[5]。而血液高凝状态与血栓的形成和发展密切相关。血液高粘滞可由某种血液粘滞因素的升高所造成，即血浆粘度的升高、红细胞聚集程度的升高、红细胞内粘度与刚性的升高等等，其决定性作用表现在微循环方面。而胰腺癌患者胰十二指肠切除术后血栓的形成主要先从微循环开始，逐渐扩散至静脉系统。因此，检测血液流变学的变化可以及时反映血栓的形成和发展。全血还原粘度是指全血粘度与血细胞容积之比，不受术后血容量变化的影响。但是，目前试验例数有限，没有得出精确的限定值，还需要继续研究。
, http://www.100md.com
3.3 低分子肝素预防血栓的疗效评价 预防血栓过去往往应用肝素。但是，其药理半衰期短，每日须注射3～4次，出血、血小板减少症和骨质疏松症等副作用大，故临床使用极为不便。低分子肝素的药理学和生物学优势为每日仅应用1次，并且不会并发血小板减少症和骨质疏松症。所以，低分子肝素的出现扩展了抗血栓治疗的范围。研究显示在预防手术后深静脉血栓中，低分子肝素和肝素的疗效相当，且可减少出血并发症。研究还发现癌症患者皮下应用低分子肝素能有效防止肺栓塞引起的死亡。4 121个患者随机分为低分子肝素组和对照组，对照组癌症患者手术后肺栓塞的死亡率为16‰，而在围手术期接受低分子肝素预防血栓的试验组癌症患者肺栓塞死亡率减少到4‰[5]，这表明在癌症手术后应用低分子肝素可有效地预防肺栓塞引起的死亡。
本组试验发现胰腺癌患者术后应用低分子肝素能明显降低全血还原粘度，与对照组差异显著(P<0.05)，发生静脉血栓栓塞率为0%，无1例出现出血等副作用。表明在胰腺癌患者术后应用低分子肝素能安全、有效的降低血液粘滞度，预防血栓的发生。
, 百拇医药
作者简介：何天霖，男，1973年10月生，博士生
参考文献
1 Kakkar AK, DeRuvo N, Chinswangwatanakul V,et al. Extrinsic-pathway activation in cancer with high Factor Ⅶa and tissue factor[J]. Lancet， 1995， 346(8981): 1004
2 Clagett GP, Anderson FA Jr, Heit J,et al. Prevention of venous thromboembolism[J]. Chest，1995，108(Suppl 4): 312
3 Mark Levine,Frederick R. Treatment of venous thromboembolism in cancer patients[J]. Haemostasis ，1998，28(Suppl3):66
4 AjayK,Kakkar.Thromboprophylaxis in the cancer patients[J]. Haemostasis，1998，28(Suppl 3):61
5 Anna Falanga.Mechanisms of hypercoagulation in malignancy and during chemotherapy[J]. Haemostasis，1998，28(Suppl 3):50
(1999-10-20收稿，1999-10-29修回), 百拇医药
单位：第二军医大学长海医院普通外科，上海，200433
关键词：胰腺肿瘤；低分子肝素；血栓；；血液流变学
第二军医大学学报991125 摘要 目的：探讨胰腺癌患者术后进行血栓预防的必要性及预防性应用低分子肝素预防血栓的有效性。方法：26例胰腺癌患者随机分为对照组10例、试验组16例，试验组术后第1天开始预防性应用低分子肝素5 000 U/d×7 d，两组于术前3 d、术后2周分别测定血液流变学及凝血指标。结果：26例胰腺癌患者术前全血还原粘度低切(17.06±7.34) mPa.s,高切(5.73±3.55) mPa.s均为正常值上限；其中有3例低切>22.53 mPa.s,高切>8.36 mPa.s,占11.5%。术后对照组低切(21.82±6.17) mPa.s,高切(8.62±3.48) mPa.s，1例出现静脉血栓，占3.8%；术后试验组低切(13.11±5.17) mPa.s,高切(4.96±3.61) mPa.s，与对照组相比差异显著(P<0.05)，试验组无1例发生出血等副作用。结论：胰腺癌患者术前、术后血液粘滞度普遍升高，术后较术前更明显。预防性应用低分子肝素能有效降低血液粘滞度、预防静脉血栓的发生。
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中图分类号 R 736.7 文献标识码：A
Clinical study on thromboprophylaxis in pancreatic cancer patients postoperatively
He Tianlin,Cao Guisong,Jin Zaiping, Zhou Yingqi, Xu Bin, Liu Rui, Zhang Yijie, Hu Zhihao (Department of General Surgery,Changhai Hospital, Second Military Medical University,Shanghai，200433)
ABSTRACT Objective: To study the necessity of thromboprophylaxis and the validity of prophylactic low-molecular-weight heparins (LMWH) on antithrombotic therapy in the postoperative pancreatic cacinoma patients. Methods: 26 pancreatic cancer patients were randomly divided into low-molecular-weight heparins(10 patients received 5 000 U of LMWH once daily) and control group(16 patients). Alteration of hemorheology and blood coagulation state were measured preoperatively and 2 weeks following operation. Results: The low and high shear stress of blood reduced viscosity was (17.06±7.34) mPa.s and (5.73±3.55) mPa.s respectively before operation. They were within the normal ranges. There were 3 cases with low shear stress >22.53 mPa.s and high shear stress>8.36 mPa.s, accounting for 11.5%. After operation, the low and high shear stress was (21.82±6.17) mPa.s and (8.62±3.48) mPa.s in control group and (13.11±5.17) mPa.s and (4.96±3.61) mPa.s in LMWH group (P<0.05). LMWH group had no haemorrhagic complication.Conclusion: Low shear stress and high shear stress of blood reduced viscosity rose generally in 26 preoperative pancreatic cancer patients，postoperation is more higher.The use of Low-molecular-weight heparins can improve thromboprophylactic efficacy.
, 百拇医药
KEY WORDS pancreatic neoplasms; low molecular weight heparin; thrombosis; hemorheology
[Acad J Sec Mil Med Univ, 1999, 20(11): 898～900]
现代医学研究发现恶性肿瘤患者血液呈高凝状态，伴发静脉血栓栓塞者并不少见，而一旦出现静脉血栓栓塞则处理困难、死亡率高[1]。而大型剖腹手术也增加静脉血栓栓塞的发生率。文献报道腹部手术后的恶性肿瘤患者腓肠肌静脉丛血栓的发生率为40%～80%，其中10%～20%的患者出现近端深静脉血栓，没有接受任何血栓预防措施的患者致命性肺栓塞的发生率为1%～5%[2]。本文旨在讨论胰腺癌患者术后血液流变学的变化和预防性应用低分子肝素对血栓预防的作用。
1 材料和方法
, 百拇医药
1.1 临床资料 选择40岁以上，全麻下择期胰腺癌根治术(胰十二指肠切除术)的患者26例，手术时间超过90 min，术后至少留院治疗14 d，而且估计术后至少能存活6个月者，凡肝、肾功能欠佳，有药物过敏史、出血疾病史、血栓栓塞史或脑转移者排除在外，也不包括高血压、心内膜炎、妊娠、哺乳或1个月内用过抗凝药的患者。随机分为对照组10例、试验组16例。试验组从术后第1天起皮下注射由法玛普强公司提供的低分子肝素(LMWH)5 000 U， 1/d×7 d。患者于术前3 d、术后2周(即停止完全胃肠外营养后3 d)测定血液流变学及凝血指标。
1.2 检测指标
1.2.1 血液流变学指标检测 全血还原粘度低切、高切均采用北京普利生LBY-N6A自清洗旋转式粘度计测定。
1.2.2 凝血指标检测 抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)活性采用凝血酶凝胶空斑法测定；纤维蛋白原(Fg)采用Laurell免疫火箭电泳法测定；血小板计数经全自动血常规检测仪测定；凝血酶原时间系一期法测定。
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1.2.3 建立血液流变学指标参考值 选取南方、北方各100名1个月内未用任何药物的健康成人，单次采血，测定血液流变学各项指标。
1.3 统计学分析 所有测定指标都以
±s表示。两组比较采用双向方差分析。2 结 果
正常人全血还原粘度低切、高切参考值分别为(13.41～22.53) mPa.s、(4.93～8.36) mPa.s。26例胰腺癌患者术前低切、高切分别为(17.06±7.34), (5.73±3.55) mPa.s，均为正常值高限，其中3例明显升高(低切>22.53 mPa.s,高切>8.36 mPa.s)。术后对照组全血还原粘度低切、高切、血小板、纤维蛋白原较术前有明显升高(P<0.05)，其中1例发生静脉血栓，术后试验组与对照组各项检测指标有显著差异(P<0.05，表1)，试验组无1例发生出血等副作用。
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表1 胰腺癌患者对照组、试验组术前、术后血液流变学、凝血指标的变化
Tab 1 Change of hemorheology,platelet and fibrinogen in the preoperative
and postoperative pancreatic cancer patients
Blood reduced viscosity(mPa.s)
Platelet
(×109/L)
Fibrinogen
(ρB/g.L-1)
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Low shear stress
High shear stress
Control group
Preoperation
17.67±7.67
5.74±3.23
152±64
2.7±1.5
Postoperation
21.82±6.17△
8.62±3.48△
, 百拇医药
210±73△
4.0±1.9△
LMWH group
Preoperation
17.51±8.01
5.81±3.46
149±67
2.6±1.8
Postoperation
13.11±5.17▲
4.96±3.61▲
, 百拇医药
176±51▲
2.6±1.7▲
△P<0.05 vs preoperative control group and preoperative LMWH group；▲P<0.05 vs postoperative control group3 讨 论
3.1 胰腺癌患者术后血栓预防的必要性 一百多年前Trousseau首次报道了恶性肿瘤患者伴发游走性静脉炎的病例。此后，许多学者相继发现癌症患者并发静脉血栓栓塞以及静脉血栓患者并发恶性肿瘤的病例[3]。其中以胰腺癌、肺癌多见。近年来，进一步研究发现与癌症相关的治疗如手术、化疗和中心静脉通道的使用，很大程度上增加了血栓的发生率。而肠系膜静脉、下肢深静脉血栓、肺栓塞一旦形成，处理非常棘手，且死亡率很高[4]。所以，预防是最好的方法。
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本试验胰腺癌患者术后对照组全血还原粘度低切、高切、血小板、纤维蛋白原较术前增高显著(P<0.05)，提示血浆粘度增高，从而血栓形成的发生率增高。其中1例术后发生了静脉血栓栓塞，占3.8%。
胰腺癌患者血液中纤维蛋白原含量明显增高，红细胞聚集明显，血液粘滞度增高，由于血液流变性质的变化，使血流中的癌细胞从血管轴心处向血管壁处迁移，这样一来癌细胞就有可能陷入血管内皮细胞层不规整处，或卷入某些涡流处，为分散的癌细胞提供了聚合的可能性。血流缓慢、血流淤滞使癌细胞很容易停留在局部，这样就增加了癌细胞向组织浸润的可能性。由于血流缓慢使血液携带免疫防御因素减少，也有利于癌细胞的增长。所以，胰腺癌患者术后预防血栓还有抑制癌症转移的意义。
3.2 预测胰腺癌血栓形成和发展的指标 胰腺癌患者血凝激活机制主要为血液循环中组织因子、Ⅶa因子和凝血酶-抗凝血酶复合物水平的升高。大型剖腹手术后，患者红细胞比积、血浆成分、温度、pH值、渗透压及激素水平等因素的改变进一步激活了凝血机制。但是，目前临床上可做的血凝激活标记物检查在胰腺癌治疗期间不能预测患者血栓的形成和发展[5]。而血液高凝状态与血栓的形成和发展密切相关。血液高粘滞可由某种血液粘滞因素的升高所造成，即血浆粘度的升高、红细胞聚集程度的升高、红细胞内粘度与刚性的升高等等，其决定性作用表现在微循环方面。而胰腺癌患者胰十二指肠切除术后血栓的形成主要先从微循环开始，逐渐扩散至静脉系统。因此，检测血液流变学的变化可以及时反映血栓的形成和发展。全血还原粘度是指全血粘度与血细胞容积之比，不受术后血容量变化的影响。但是，目前试验例数有限，没有得出精确的限定值，还需要继续研究。
, http://www.100md.com
3.3 低分子肝素预防血栓的疗效评价 预防血栓过去往往应用肝素。但是，其药理半衰期短，每日须注射3～4次，出血、血小板减少症和骨质疏松症等副作用大，故临床使用极为不便。低分子肝素的药理学和生物学优势为每日仅应用1次，并且不会并发血小板减少症和骨质疏松症。所以，低分子肝素的出现扩展了抗血栓治疗的范围。研究显示在预防手术后深静脉血栓中，低分子肝素和肝素的疗效相当，且可减少出血并发症。研究还发现癌症患者皮下应用低分子肝素能有效防止肺栓塞引起的死亡。4 121个患者随机分为低分子肝素组和对照组，对照组癌症患者手术后肺栓塞的死亡率为16‰，而在围手术期接受低分子肝素预防血栓的试验组癌症患者肺栓塞死亡率减少到4‰[5]，这表明在癌症手术后应用低分子肝素可有效地预防肺栓塞引起的死亡。
本组试验发现胰腺癌患者术后应用低分子肝素能明显降低全血还原粘度，与对照组差异显著(P<0.05)，发生静脉血栓栓塞率为0%，无1例出现出血等副作用。表明在胰腺癌患者术后应用低分子肝素能安全、有效的降低血液粘滞度，预防血栓的发生。
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作者简介：何天霖，男，1973年10月生，博士生
参考文献
1 Kakkar AK, DeRuvo N, Chinswangwatanakul V,et al. Extrinsic-pathway activation in cancer with high Factor Ⅶa and tissue factor[J]. Lancet， 1995， 346(8981): 1004
2 Clagett GP, Anderson FA Jr, Heit J,et al. Prevention of venous thromboembolism[J]. Chest，1995，108(Suppl 4): 312
3 Mark Levine,Frederick R. Treatment of venous thromboembolism in cancer patients[J]. Haemostasis ，1998，28(Suppl3):66
4 AjayK,Kakkar.Thromboprophylaxis in the cancer patients[J]. Haemostasis，1998，28(Suppl 3):61
5 Anna Falanga.Mechanisms of hypercoagulation in malignancy and during chemotherapy[J]. Haemostasis，1998，28(Suppl 3):50
(1999-10-20收稿，1999-10-29修回), 百拇医药