临床疗效研究常用的设计方案
作者：李强
单位：《实用医学杂志》编辑部 广东省医学情报研究所 广东省广州市惠福西路进步里2号之4 510180
关键词：治疗学；随机对照试验；配对设计
世界华人消化杂志991140 中国图书馆分类号 R 45
Subject headings therapy; randomized controlled trial; paired design
随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)被人们称为临床科研的金方案. 但在临床实际工作中，并不是所有的临床疗效研究都适用于RCT. 除了RCT以外，还有其他一些设计方案，这些设计方案对有些具体研究来说可能还是唯一可行的设计方法. 本文重点对一些临床研究应用较多及目前国外医学期刊新出现的几种设计方案介绍如下.
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1 非随机同期对照试验
非随机同期对照试验(non-randomized concurrent controlled trial, NRCCT)也叫非随机分组的平行对照试验. 这种方法在以前经验医学阶段曾被许多人应用，但近几年来，随着经验医学向循证医学(evidence-based medicine, EBM)的转变及人们对RCT方案的普遍认可，采用NRCCT的临床疗效研究已经是越来越少了. 然而，有些涉及伦理学问题较严重，不能贯彻随机分组原则的情况下，NRCCT还是一种唯一可行的研究方法.
1.1 设计方法 在NRCCT设计方案中，随访时间与疗效判定在试验组和对照组基本相同，它与RCT设计方案不同之处就是未按随机方法进行分组，而是由研究者确定研究对象的分组，或是根据患者及患者家属的意见，是否愿意接受某种治疗而分组，或是按不同地点加以分组，如一所医院的患者作为一个组采用新疗法，另一所医院则采用传统疗法，然后比较两组的疗效.
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1.2 NRCCT设计方法的优缺点 NRCCT设计方法是由研究者人为地主动地把研究对象分成试验组和对照组，所以临床医生和患者均较易于接受. 与RCT比较，开展NRCCT研究所需成本较低，但由于分组未采用随机化方法，两组间的可比性难以保证. 分组时，患者到底入哪一组，可能受研究者潜意识的影响较大，研究者可能较倾向于将年轻的、条件好的、病情轻的患者分到试验组，以期望达到预期的好的疗效. NRCCT设计方案在分组时，虽然也可以通过对某些主要因素进行配对来选择对照组，但通常配对都不够理想，且在具体实施中难以保证. 另外，研究者不可能掌握所有与预后有影响的重要因素(如心理的、社会的、文化的、职业的、经济的等). 所以，采用NRCCT设计方案时，两组基本临床特点和主要预后因素的分布不能均衡，缺乏严格的可比性，使两组间的结果产生偏差. 在按不同地点加以分组时，这种偏差就更为明显.
2 配对设计
2.1 设计方案 配对设计(paired design)是将某些性质或条件相似的研究对象、部位配成相应的对子，然后采取随机分组的方法，将其中之一分配到试验组，另一个分到对照组，连续试验若干对，观察比较干预与对照的差异. 配对设计可控制一些主要的影响因素，使两组非处理因素更具可比性，且此方法简便、经济、高效. 统计分析方法适用于配对t检验、配对χ2检验或配对秩和检验，检验效率高. 所以，配对设计也以常被临床研究者所使用.
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2.2 配对设计的类型 根据受试对象的来源不同，配对设计可分为同源配对和异源配对.
2.2.1 同源配对(homogenetic matching) 又叫同体配对(homobody matching)，是指试验和对照均在同一受试个体身上进行. 同源配对又可分为以下4种类型：①自身配对(self-matching)：同一患者先后接受两种不同的处理，即受试者要接受前后两个阶段、两种不同的治疗措施，然后对其疗效进行对比研究. 这种自身配对又称为自身前后对照研究(before-after study in the same patients). 利用这种设计方案时，前后两个用药期或观察期必需相等，且因是同一个个体，故前后两个阶段中不需再分层. 在前一个阶段可使用安慰剂对照、标准疗法对照，在后一个阶段使用干预措施. 两个阶段之间的间隔时期叫作洗脱期. 洗脱期要求足够长，不能将第一个阶段的治疗效应带到第二阶段，即第二阶段治疗效应的出现应不受第一阶段治疗的影响. 一般洗脱期应为第一阶段治疗药物T1/ 2的5倍以上. 自身前后对照设计方法适用于慢性、稳定或复发性疾病，如高血压、高血脂等. 如果疾病在第一阶段就可被治愈，则不适于用此种设计方法. 自身前后对照设计的优点：由于在同一受试者进行对比研究，可消除个体间的差异，前后两个阶段的可比性较好，由于不另设对照组，所以可节省一半的样本量；全部受试对象都得到了应有的防治措施，所以较少引起伦理学问题. 缺点：每一病例的研究期限延长了一倍，所以患者的依从性较差；虽然是同一个个体，但试验前后两个阶段的病情程度可能不同，环境、气候、心理因素也可能有较大变化，这些都可能会对研究结果产生一定影响；不易保证盲法，分析结果时易产生人为的偏倚；有时治疗措施与对照措施先后次序的不同，可能会使结果不同，此时应采用随机交叉对照试验(randomized cross-over disgn). 在以往有些教科书中，将同一组对象治疗前后的比较也称为自身配对设计. 其实这种方法缺乏实质性的对照，故目前多数学者主张[1]，如果只用一种处理措施将治疗前后的情况进行对比，则不能称为自身前后对照研究，应归属于叙述性研究. 如用某药治疗高血压，观察治疗前后舒张压的变化，这一类研究均不能算为自身前后对照研究，均系叙述性研究. 自身对照研究一定包括前后两个阶段的两种处理措施. ②同一受试对象两个左右对称的部位、器官进行配对：如药物皮试，是一受试者一侧上臂注入受试药液，在另一侧上臂注入溶媒作对照；又如研究某药的散瞳作用，如果理论上已经证明，该药只有局部作用，不易吸收或不致通过神经反射及体液因素影响对侧眼，则可以用双眼进行配对. 这种设计方法同样可以消除组间对照个体差异的影响，可节约一半的样本量. ③同一受试对象或同一样品用两种方法或仪器检测：如分别用新法和旧法测定同一儿童的血钙含量. ④用同一方法或仪器检测同一受试对象不同标本的检测结果：如用原子吸收法测定同一儿童的血锌和发锌，以观察比较能否用发锌测定代替血清锌的测定.
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2.2.2 异源配对(heterogenetic matching) 也叫异体配对(heterobody matching)，是指以主要预后影响因素作为配对条件，如将年龄相差小于5岁者，同性别、同病型、同病期的患者配成对子，采用随机分组的方法，将其中之一分入试验组，另一个分入对照组. 这种设计方法，由于人为地控制了主要影响因素，同样具有较好的可比性. 异体配对的主要目的就是使每对的内部，除处理因素不同外，各主要影响因素应尽可能均衡、一致，这样才能保证配对设计的高效性. 如果各对内混杂因素未能作有效控制或事实上难以控制，此时应放弃异体配设计，而应采用样本量较大的RCT设计方案.
2.3 配对设计资料的统计分析方案
2.3.1 配对计量资料的处理 一般是求出每对数据之差，并求出差值的均数
，如果这种差值呈正态分布，则选用配对t检验.
为差值的均数，s为差值均数的标准差
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如果差值的分布不是正态分布，则可以选用非参数检验的配对秩和检验法.
2.3.2 同一受试验对象或同一样品用两种方法或仪器检测及用一种方法或仪器检测同一受试对象不同标本 最适宜的统计分析方法就是直线相关和直线回归方法.
2.3.3 1∶1配对计数资料 1∶1配对计数资料一般可整理为表1的形式. 表1中的数字均为对子数. 在严格配对的情况下，每对的结果都可以填入下表.
表1 1∶1配对计数资料的结果 试 验 组
对 照 组
阳性
阴性
阳性
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b
阴性
c
d
对上述表格的分析可采用配对计数资料的χ2检验.
当b+c≤40时，
当b+c>40时，
两种处理方法比较时，自由度n＝1，χ2(1)0.01=6.635
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如果χ2>χ2(1)0.01，则P<0.01，差异有显著性.
2.3.4 1∶2配对计数资料 有时由于受到病例数的限制，难以增加1∶1配对的对数，可以采用1∶2配对来进行研究. 1∶2配对计数资料可整理为表2的形式. 表2中，r, s, t分别表示当试验组之一为(+)时，与其配对的两名对照皆为(+)、一个为(+)、一个为(-)、两个皆为(-)时的对子数；u, v,w分别表示试验组之(-)时，与之配对的两名对照皆为(+)、一个为(+)一个为(-)、两个皆为(-)时的对子数.表2 1∶2配对计数资料的结果
试 验 组
对 照 组
+ +
+ -
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- -
+
r
s
t
-
u
v
w
对以上表格资料采用2×3表配对χ2检验.
计算公式：
自由度n=1.
其中E(t)=(t+v)/ 3 E(s)=2(s+u)/ 3
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Var(t)=2(t+v)/ 9 Var(s)=2(s+u)/ 9
2.3.5 等级分组资料 配对设计的等级分组资料可采用符号检验法及配对秩和检验法，因这两种方法用得较少且较为繁琐，本文不再详述. 需要时，可参考有关统计学教材.
3 交叉对照试验
一种新的疗法在广泛用于临床以前，一定要经过严格的临床疗效研究，通常取平行对照(即同期对照)的方法，即一组患者用新的疗法，另一组患者用对照疗法. 但由于个体间病情不同，且患者对药物的反应性不同，除非有足够大的样本，否则很难对临床疗效作出评价. 有些病情相对稳定的慢性病，如原发性高血压、溃疡病、支气管哮喘、风湿性关节炎、心绞痛、三叉神经痛等，用药后在短期内可改善症状，停药后病情又恢复至原有水平. 这种情况下，如果让同一患者分期服用2个或多个药物，而使患者间的比较改为患者内的比较. 但单纯采用患者内的比较(即自身前后对照)有时又有许多弊端，且前一药物的作用也会干扰后一药物的效应，这种前一种药物对后种药物的影响也叫前一药物的顺序效应、反遗效应. 交叉对照试验正是基于这种临床需要而产生的. 它是RCT与自身前后对照相结合的一种特殊设计方法，即有患者内对照，即自身前后对照，又有患者间的对照，即组间对照，兼有RCT和自身前后对照的优点.
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3.1 设计方法 交叉对照设计(cross-over design, COD)的最简单形式，就是用于比较两种药物、两种疗法的二周期交叉对照试验(two-period cross-over trial, TPCOD). 二周期交叉对照试验分为两个阶段. 首先，将全部研究对象随机分为甲组和乙组. 在第一阶段，甲组为试验组，乙组为对照组. 第一阶段结束后，同样要经过一个洗脱期，再进入第二阶段. 此时，将甲乙两组的治疗方法(或药物)加以对换，即甲组作为对照组，乙组则为试验组，在全部研究工作结束后再进行疗效评价. 在交叉对照设计中，至于甲组和乙组到底谁先接受试验组的治疗，谁先接受对照组的治疗，可由研究者来安排，或由随机分组的方法来确定. 后者又叫作随机交叉对照试验. 在交叉对照设计中，洗脱期一定要足够长，使第一种治疗措施的后遗效应完全消退，以避免第一阶段药物或其他处理措施的作用. 如果没有足够的洗脱期，则第一阶段的治疗效应肯定会影响第二阶段初期的效应. 洗脱期的长短要足以使受试者的病情在第一阶段刚开始与第二阶段刚开始中时基本相同，同自身前后对照设计一样，交叉设计的洗脱期一般也在第一阶段治疗药物的T1/ 25倍以上的时间. 在交叉对照试验中，应符合以下条件：①两组患者的病情在试验期应该是稳定的. 为了保证在试验期有稳定的病情，可在试验开始前对患者进行一段时间的观察. 例如用交叉对照设计研究对高血压的治疗，可先让患者用安慰剂2 wk～4 wk，只有在服安慰剂期间内仍保持较稳定的高血压的患者才列为研究对象，而那些波动型高血压患者则予以剔除. ②患者必须是随机地分配到两个组. 随机分配患者是绝对必须的. 如果患者不是随机分配，则很可能会导致试验的最终失败. 国外有人曾做过这样的一个交叉试验，研究低脂饮食能否降低血清胆固醇，减少心血管意外的发生，对2个精神病院的患者分别用低脂肪饮食和常规饮食. 6 a后，两个医院分别变换饮食，继续再进行6 a的试验. 对这个试验的结果进行分析是相当困难的，因为患者分组不是随机的，而是以医院分组，组间可比性差，两组间患者不均衡，且试验时间长达12 a，环境与生活的差异，患者的轮换，以及前6 a对后6 a的影响等，都使最终难以作出有效的比较. ③药物在短期内只能改善疾病的症状，而不是能根治疾病.
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3.2 应用 交叉对照试验多用于临床疗效研究，有时也用于预防性药物的效果观察. 交叉对照试验用于临床疗效研究时，多用于研究慢性病的对症治疗. 交叉对照试验研究的结果变量如果是计数资料，可用配对χ2检验，如是计量资料且符合方差分析条件者，可用方差分析. 优点：设计方案简单，容易实施；采用自身对照的方法，可消除个体差异并节省样本量；每一个研究对象都先后接受了两种干预措施，从而可以确切地评价每一病例对不同干预措施的反应，降低了对比的变异度；属前瞻性研究；随机分组可避免组间差异；可避免人为地选择性偏倚. 缺点：必须保证研究对象的病情在进入第二阶段前恢复到第一阶段治疗前的状态. 这在临床实际中有时难以做到. 有时经过第一阶段的干预后，有些研究对象已经治愈、好转或死亡，从而无法进入第二阶段；应用的病种范围受限，不适用于各种急性重症病变、经过第一阶段治疗后不可能恢复到第一阶段治疗前状态的疾病，以及不许停止治疗(不允许有洗脱期)让病情恢复到第一阶段前的疾病，如心衰、昏迷、休克等；两次治疗期间必须有足够的洗脱期，可能对患者不利；研究时间较长，可能会有病情和观察指标的自然波动；依从性难以保证.
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4 历史对照研究
历史对照研究(historial control trial, HCT)也叫不同病例前后对照研究(before-after study in different patients)在这种研究中，试验组是现在患某病的患者，对他们采用新的治疗方法，而对照组则是本单位以前的治疗病例档案，或者是医学期刊上其他单位作者发表的同类论文数据. 这种不同时间、不同病例的对照被称为历史对照研究. 由于历史对照研究是非随机的，非同期的对照研究，事先未经过严密的科研设计，所以，有人认为历史对照研究不属于严格定义的科研设计方法，不相信历史对照研究的结果. 有学者指出，对非控制的历史对照研究而言，研究者与研究对象对新疗法有显著或中等程度的偏爱发生在87%的研究中. 医生均想证明新疗法有效. 正是由于这种人为的偏爱，使过去许多通过历史对照研究认为有效的方法，最后被严格的RCT所否定.
4.1 设计要点 在历史对照研究中，现在患某病的患者均接受了新的疗法，将所得结果与以往文献或本院病历资料比较，所以可以减少一半的样本量，不涉及伦理学问题，节省时间和资金. 但在采用这种设计方案时，需特别强调两组间的可比性，即除了治疗因素以外，其他影响结果的因素在两组之间应尽可能地相似. 包括年龄、性别、种族、地区、生活习惯、病情、病程、随访时间等. 但实际情况却是，历史对照与现患患者在许多方面都存在差异，如疾病的诊断标准、疾病的自然病程、疾病的分型、预后判断标准，以及患者的生活方式、心量因素等，特别是一些现认为对疾病预后有重要影响的因素，而在过去却尚未被人们所认识，或因条件所限当时不能测量而无记录，无法保证组间可比性. 在开展历史对照研究时，研究者在分析比较结果时，一定要对可能影响结果的混杂因素进行详细讨论，包括影响的程度和倾向. 否则，将会不可避免地产生混杂性偏倚，从而部分或全部地掩盖或夸大了所研究因素与结果之间的真实联系. 例如，采用历史对照研究想证明新疗法比以往老法更好，如果影响结果的非控制因素对老法有利，而研究对比结果仍显示新疗法是优越的，则可以接受研究结论. 如果除了研究因素本身以外，两组间影响结论的其他因素没有差别，则接受研究结论亦无疑问. 但是，如果影响结果的其他因素有利于新疗法，或有些因素有利于新疗法，也有一些因素利于旧疗法，此时对研究结果进行评判就很困难. 此外，历史对照研究不涉及随机分组和盲法，在研究开始时，假如研究者主观希望新疗法安全有效，患者亦接受了此方面的信息，那么在选择研究对象时，可能会无意识地把年龄轻的、身体条件好的患者用新疗法，而事实上新旧疗法可能没有什么差别，只是因为这些外来的人为的因素，才明显地改善了新疗法的效果，从而得出新疗法比旧疗法好的错误结论. 以上诸多有利因素，在历史对照研究的具体实施中有时是不可避免的.
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4.2 应用 历史对照研究多用于临床疗效研究. 以往由于大多数临床医生不了解科研设计，在进行临床疗效研究时，多采用与文献资料对照，或与自己本单位以往的病历作对照，得出的结论多数是不可靠的，有时甚至是错误的. 但对于那些诊断清楚，自然病史和预后都很明确，不予治疗则必死无疑的恶性疾病或罕见疾病来说，历史对照研究是唯一合理的选择. 优点：所有的研究对象都接受新的治疗措施，患者医生都易于接受，极少涉及伦理学问题；设计方法简单，容易实施；由于是与以往的资料作比较，所以节省了经费和时间，减少一半的样本量；没有自愿参加者的偏倚. 缺点：最主要的缺点是两组患者的病情、并发症、影响因素等不同，组间可比性差；不能采用盲法.
5 序贯设计、成组序贯设计与期中分析
以上所介绍的临床疗效研究的设计方法都是先确定研究对象的数量，等试验全部结束后再整理和分析资料，做统计检验，从而得出结论. 但这样可能会出现这样的一种情况，即不必入选那么多的病例就可以获得阳性结果. 传统的序贯设计是指在试验前不规定样本量，而是受试者配对后随机分配对两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直到能判断结果，作出结论时，立刻终止试验. 序贯设计的优点是，当两种处理措施间确实存在差异时，常可较早地作出结论，从而减少样本量，避免浪费资金，缩短试验周期，可使对照组较早地停止较差的治疗措施，更符合伦理学要求. 但序贯设计同时要求受试对象是逐对地进入试验，要求能很快地观察到患者的反应，并对结果统计分析后才决定是否继续下一对的试验. 所以，当患者接受治疗后出现疗效反应的时间较长时，序贯设计就不适用了. 况且在临床实际研究中，很难每得到一对试验结果都进行一次统计分析. 序贯设计特别适用于病例极难获得的一些疾病的疗效评价，特别是某些极为严重且病程又很短的罕见病，往往只能采用此设计方案. 此外，某些可能产生极严重毒副作用的疗效评价，使用此设计方法可以使副作用对受试者的危害减到最少.
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1977年Pocok提出了成组序贯方法(group sequential methods). 成组序贯设计克服了传统序贯设计的缺点，它不要求受试者必须配对，是在整个试验期间内，每当收集到一定数量的患者反应资料后，就进行一次期中分析(interim analysis). 期中分析是指在试验过程中，定期对阶段性结果进行监测，一旦检验到两种药物之间的疗效差别出现统计学显著性时，则立即停止试验. 成组序贯设计与期中分析目前还是一种较新颖的设计方法，它给临床疗效研究提供了新的更为方便的研究工具，是临床试验设计与分析技术的一个新发展，非常适合临床疗效研究中应用. 近年来，这种设计方法在国外颇受重视，许多学者都参与了这方面的研究，而在我国尚极少有人采用这种设计方法.
6 Zelen设计
临床疗效研究主要可以分两类：随机化试验和非随机化试验. 其中随机对照试验因其设计合理、论证强度高而被称为临床科研设计的黄金方案. 但传统的RCT是在不征求受试者意见的情况下，直接将受试者随机分成试验组和对照组，有悖于医学伦理学. 在试验过程中，可能会因为医生和患者两方面的因素，而使RCT方案被谢绝. 美国联邦法令规定，受试者在进入临床试验以前，要知道并且同意，只有获得受试者的知情同意后，才能将受试者纳入临床试验. 因此，Zelen于1979年在传统RCT设计方案基础上，提出一个新的临床试验分组方案，即Zelen设计方案. Zelen设计目前在国内还没有实际应用的文献报道，众多学者对它还不熟悉.
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Zelen设计的分组方法有以下两种形式：①将合格患者随机分为G1组和G2组. 对G1组不用征求意见即给予常规治疗；对G2组患者，询问他们是否愿意接受新疗法，愿意接受新疗法者给予新疗法，不愿意者给予常规疗示. ②将合格患者随机分为G1和G2组两组. 对G1组不用征求意见即给予常规治疗；对G2组患者，询问他们是愿意接受新疗法，还是愿意接受常规疗法，愿意接受新疗法者给予新疗法，愿意接受旧疗法者则给予常规疗法. Zelen设计在分析统计结果时，首先要比较G1和G2组的均数或率. 其中G1组患者只用常规疗法，G2组中一部分患者用常规疗法，一部分患者用新疗法，显然这种G1和G2组的比较会淡化新疗法的效果显示. 如果在G1组中有较多的患者接受了常规疗法，则难以评价新疗法的效果. 当然，如果真的是大部分患者愿意接受常规疗法而拒绝新疗法时，则说明新疗法的可行性可能较差，进行临床试验的时机可能还不成熟. 其次，Zelen设计还可以比较G1和G2组中接受常规疗法者的均数或率，如果两者疗效一致，则说明受试者心理作用对疗效没有影响，没有患者自选疗法的偏性；如果两者疗效不一致，则说明有偏性.
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Zelen设计也有人把它叫作“预先随机设计”或“随机征求许可设计”，它比较好地解决了RCT设计的缺点，但同时因不能执行盲法，且医生征求患者许可的方式会受到“新疗法有效”这一潜意识的影响，而试图说服患者，从而出现偏倚. 总之，Zelen设计比较适合临床实际工作的具体情况，切合临床实际，但这种方法相对较新，目前国内尚未见有应用这种设计的临床研究.
7 叙述性研究
叙述性研究包括病例分析、经验总结、个案报道、无对照或对照不合理的临床总结. 这种研究方法最常被临床医生所用，特别是许多临床医生在没有接受正规的科研方法学训练之前，最常通过这种总结病历资料的形式，来对某疗法的疗效下结论. 目前，这种研究方法在省级医学杂志中还比较常见.
叙述性研究用于临床疗效研究，因无对照，更没有随机分配患者，是一种回顾性的资料总结，论证强度较差，正规的新药临床试验是绝对不能采用此方案的. 叙述性研究有时用于病因学研究，通过探索总结特殊病例、罕见病例的临床表现，从而发现病因线索.通讯作者 李强
8 参考文献
1 王家良主编. 临床流行病学. 上海科学技术出版社，1984；45
收稿日期 1999-05-01, 百拇医药
单位：《实用医学杂志》编辑部 广东省医学情报研究所 广东省广州市惠福西路进步里2号之4 510180
关键词：治疗学；随机对照试验；配对设计
世界华人消化杂志991140 中国图书馆分类号 R 45
Subject headings therapy; randomized controlled trial; paired design
随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)被人们称为临床科研的金方案. 但在临床实际工作中，并不是所有的临床疗效研究都适用于RCT. 除了RCT以外，还有其他一些设计方案，这些设计方案对有些具体研究来说可能还是唯一可行的设计方法. 本文重点对一些临床研究应用较多及目前国外医学期刊新出现的几种设计方案介绍如下.
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1 非随机同期对照试验
非随机同期对照试验(non-randomized concurrent controlled trial, NRCCT)也叫非随机分组的平行对照试验. 这种方法在以前经验医学阶段曾被许多人应用，但近几年来，随着经验医学向循证医学(evidence-based medicine, EBM)的转变及人们对RCT方案的普遍认可，采用NRCCT的临床疗效研究已经是越来越少了. 然而，有些涉及伦理学问题较严重，不能贯彻随机分组原则的情况下，NRCCT还是一种唯一可行的研究方法.
1.1 设计方法 在NRCCT设计方案中，随访时间与疗效判定在试验组和对照组基本相同，它与RCT设计方案不同之处就是未按随机方法进行分组，而是由研究者确定研究对象的分组，或是根据患者及患者家属的意见，是否愿意接受某种治疗而分组，或是按不同地点加以分组，如一所医院的患者作为一个组采用新疗法，另一所医院则采用传统疗法，然后比较两组的疗效.
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1.2 NRCCT设计方法的优缺点 NRCCT设计方法是由研究者人为地主动地把研究对象分成试验组和对照组，所以临床医生和患者均较易于接受. 与RCT比较，开展NRCCT研究所需成本较低，但由于分组未采用随机化方法，两组间的可比性难以保证. 分组时，患者到底入哪一组，可能受研究者潜意识的影响较大，研究者可能较倾向于将年轻的、条件好的、病情轻的患者分到试验组，以期望达到预期的好的疗效. NRCCT设计方案在分组时，虽然也可以通过对某些主要因素进行配对来选择对照组，但通常配对都不够理想，且在具体实施中难以保证. 另外，研究者不可能掌握所有与预后有影响的重要因素(如心理的、社会的、文化的、职业的、经济的等). 所以，采用NRCCT设计方案时，两组基本临床特点和主要预后因素的分布不能均衡，缺乏严格的可比性，使两组间的结果产生偏差. 在按不同地点加以分组时，这种偏差就更为明显.
2 配对设计
2.1 设计方案 配对设计(paired design)是将某些性质或条件相似的研究对象、部位配成相应的对子，然后采取随机分组的方法，将其中之一分配到试验组，另一个分到对照组，连续试验若干对，观察比较干预与对照的差异. 配对设计可控制一些主要的影响因素，使两组非处理因素更具可比性，且此方法简便、经济、高效. 统计分析方法适用于配对t检验、配对χ2检验或配对秩和检验，检验效率高. 所以，配对设计也以常被临床研究者所使用.
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2.2 配对设计的类型 根据受试对象的来源不同，配对设计可分为同源配对和异源配对.
2.2.1 同源配对(homogenetic matching) 又叫同体配对(homobody matching)，是指试验和对照均在同一受试个体身上进行. 同源配对又可分为以下4种类型：①自身配对(self-matching)：同一患者先后接受两种不同的处理，即受试者要接受前后两个阶段、两种不同的治疗措施，然后对其疗效进行对比研究. 这种自身配对又称为自身前后对照研究(before-after study in the same patients). 利用这种设计方案时，前后两个用药期或观察期必需相等，且因是同一个个体，故前后两个阶段中不需再分层. 在前一个阶段可使用安慰剂对照、标准疗法对照，在后一个阶段使用干预措施. 两个阶段之间的间隔时期叫作洗脱期. 洗脱期要求足够长，不能将第一个阶段的治疗效应带到第二阶段，即第二阶段治疗效应的出现应不受第一阶段治疗的影响. 一般洗脱期应为第一阶段治疗药物T1/ 2的5倍以上. 自身前后对照设计方法适用于慢性、稳定或复发性疾病，如高血压、高血脂等. 如果疾病在第一阶段就可被治愈，则不适于用此种设计方法. 自身前后对照设计的优点：由于在同一受试者进行对比研究，可消除个体间的差异，前后两个阶段的可比性较好，由于不另设对照组，所以可节省一半的样本量；全部受试对象都得到了应有的防治措施，所以较少引起伦理学问题. 缺点：每一病例的研究期限延长了一倍，所以患者的依从性较差；虽然是同一个个体，但试验前后两个阶段的病情程度可能不同，环境、气候、心理因素也可能有较大变化，这些都可能会对研究结果产生一定影响；不易保证盲法，分析结果时易产生人为的偏倚；有时治疗措施与对照措施先后次序的不同，可能会使结果不同，此时应采用随机交叉对照试验(randomized cross-over disgn). 在以往有些教科书中，将同一组对象治疗前后的比较也称为自身配对设计. 其实这种方法缺乏实质性的对照，故目前多数学者主张[1]，如果只用一种处理措施将治疗前后的情况进行对比，则不能称为自身前后对照研究，应归属于叙述性研究. 如用某药治疗高血压，观察治疗前后舒张压的变化，这一类研究均不能算为自身前后对照研究，均系叙述性研究. 自身对照研究一定包括前后两个阶段的两种处理措施. ②同一受试对象两个左右对称的部位、器官进行配对：如药物皮试，是一受试者一侧上臂注入受试药液，在另一侧上臂注入溶媒作对照；又如研究某药的散瞳作用，如果理论上已经证明，该药只有局部作用，不易吸收或不致通过神经反射及体液因素影响对侧眼，则可以用双眼进行配对. 这种设计方法同样可以消除组间对照个体差异的影响，可节约一半的样本量. ③同一受试对象或同一样品用两种方法或仪器检测：如分别用新法和旧法测定同一儿童的血钙含量. ④用同一方法或仪器检测同一受试对象不同标本的检测结果：如用原子吸收法测定同一儿童的血锌和发锌，以观察比较能否用发锌测定代替血清锌的测定.
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2.2.2 异源配对(heterogenetic matching) 也叫异体配对(heterobody matching)，是指以主要预后影响因素作为配对条件，如将年龄相差小于5岁者，同性别、同病型、同病期的患者配成对子，采用随机分组的方法，将其中之一分入试验组，另一个分入对照组. 这种设计方法，由于人为地控制了主要影响因素，同样具有较好的可比性. 异体配对的主要目的就是使每对的内部，除处理因素不同外，各主要影响因素应尽可能均衡、一致，这样才能保证配对设计的高效性. 如果各对内混杂因素未能作有效控制或事实上难以控制，此时应放弃异体配设计，而应采用样本量较大的RCT设计方案.
2.3 配对设计资料的统计分析方案
2.3.1 配对计量资料的处理 一般是求出每对数据之差，并求出差值的均数
，如果这种差值呈正态分布，则选用配对t检验. 为差值的均数，s为差值均数的标准差, 百拇医药
如果差值的分布不是正态分布，则可以选用非参数检验的配对秩和检验法.
2.3.2 同一受试验对象或同一样品用两种方法或仪器检测及用一种方法或仪器检测同一受试对象不同标本 最适宜的统计分析方法就是直线相关和直线回归方法.
2.3.3 1∶1配对计数资料 1∶1配对计数资料一般可整理为表1的形式. 表1中的数字均为对子数. 在严格配对的情况下，每对的结果都可以填入下表.
表1 1∶1配对计数资料的结果 试 验 组
对 照 组
阳性
阴性
阳性
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b
阴性
c
d
对上述表格的分析可采用配对计数资料的χ2检验.
当b+c≤40时，
当b+c>40时，
两种处理方法比较时，自由度n＝1，χ2(1)0.01=6.635
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如果χ2>χ2(1)0.01，则P<0.01，差异有显著性.
2.3.4 1∶2配对计数资料 有时由于受到病例数的限制，难以增加1∶1配对的对数，可以采用1∶2配对来进行研究. 1∶2配对计数资料可整理为表2的形式. 表2中，r, s, t分别表示当试验组之一为(+)时，与其配对的两名对照皆为(+)、一个为(+)、一个为(-)、两个皆为(-)时的对子数；u, v,w分别表示试验组之(-)时，与之配对的两名对照皆为(+)、一个为(+)一个为(-)、两个皆为(-)时的对子数.表2 1∶2配对计数资料的结果
试 验 组
对 照 组
+ +
+ -
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- -
+
r
s
t
-
u
v
w
对以上表格资料采用2×3表配对χ2检验.
计算公式：
自由度n=1.其中E(t)=(t+v)/ 3 E(s)=2(s+u)/ 3
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Var(t)=2(t+v)/ 9 Var(s)=2(s+u)/ 9
2.3.5 等级分组资料 配对设计的等级分组资料可采用符号检验法及配对秩和检验法，因这两种方法用得较少且较为繁琐，本文不再详述. 需要时，可参考有关统计学教材.
3 交叉对照试验
一种新的疗法在广泛用于临床以前，一定要经过严格的临床疗效研究，通常取平行对照(即同期对照)的方法，即一组患者用新的疗法，另一组患者用对照疗法. 但由于个体间病情不同，且患者对药物的反应性不同，除非有足够大的样本，否则很难对临床疗效作出评价. 有些病情相对稳定的慢性病，如原发性高血压、溃疡病、支气管哮喘、风湿性关节炎、心绞痛、三叉神经痛等，用药后在短期内可改善症状，停药后病情又恢复至原有水平. 这种情况下，如果让同一患者分期服用2个或多个药物，而使患者间的比较改为患者内的比较. 但单纯采用患者内的比较(即自身前后对照)有时又有许多弊端，且前一药物的作用也会干扰后一药物的效应，这种前一种药物对后种药物的影响也叫前一药物的顺序效应、反遗效应. 交叉对照试验正是基于这种临床需要而产生的. 它是RCT与自身前后对照相结合的一种特殊设计方法，即有患者内对照，即自身前后对照，又有患者间的对照，即组间对照，兼有RCT和自身前后对照的优点.
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3.1 设计方法 交叉对照设计(cross-over design, COD)的最简单形式，就是用于比较两种药物、两种疗法的二周期交叉对照试验(two-period cross-over trial, TPCOD). 二周期交叉对照试验分为两个阶段. 首先，将全部研究对象随机分为甲组和乙组. 在第一阶段，甲组为试验组，乙组为对照组. 第一阶段结束后，同样要经过一个洗脱期，再进入第二阶段. 此时，将甲乙两组的治疗方法(或药物)加以对换，即甲组作为对照组，乙组则为试验组，在全部研究工作结束后再进行疗效评价. 在交叉对照设计中，至于甲组和乙组到底谁先接受试验组的治疗，谁先接受对照组的治疗，可由研究者来安排，或由随机分组的方法来确定. 后者又叫作随机交叉对照试验. 在交叉对照设计中，洗脱期一定要足够长，使第一种治疗措施的后遗效应完全消退，以避免第一阶段药物或其他处理措施的作用. 如果没有足够的洗脱期，则第一阶段的治疗效应肯定会影响第二阶段初期的效应. 洗脱期的长短要足以使受试者的病情在第一阶段刚开始与第二阶段刚开始中时基本相同，同自身前后对照设计一样，交叉设计的洗脱期一般也在第一阶段治疗药物的T1/ 25倍以上的时间. 在交叉对照试验中，应符合以下条件：①两组患者的病情在试验期应该是稳定的. 为了保证在试验期有稳定的病情，可在试验开始前对患者进行一段时间的观察. 例如用交叉对照设计研究对高血压的治疗，可先让患者用安慰剂2 wk～4 wk，只有在服安慰剂期间内仍保持较稳定的高血压的患者才列为研究对象，而那些波动型高血压患者则予以剔除. ②患者必须是随机地分配到两个组. 随机分配患者是绝对必须的. 如果患者不是随机分配，则很可能会导致试验的最终失败. 国外有人曾做过这样的一个交叉试验，研究低脂饮食能否降低血清胆固醇，减少心血管意外的发生，对2个精神病院的患者分别用低脂肪饮食和常规饮食. 6 a后，两个医院分别变换饮食，继续再进行6 a的试验. 对这个试验的结果进行分析是相当困难的，因为患者分组不是随机的，而是以医院分组，组间可比性差，两组间患者不均衡，且试验时间长达12 a，环境与生活的差异，患者的轮换，以及前6 a对后6 a的影响等，都使最终难以作出有效的比较. ③药物在短期内只能改善疾病的症状，而不是能根治疾病.
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3.2 应用 交叉对照试验多用于临床疗效研究，有时也用于预防性药物的效果观察. 交叉对照试验用于临床疗效研究时，多用于研究慢性病的对症治疗. 交叉对照试验研究的结果变量如果是计数资料，可用配对χ2检验，如是计量资料且符合方差分析条件者，可用方差分析. 优点：设计方案简单，容易实施；采用自身对照的方法，可消除个体差异并节省样本量；每一个研究对象都先后接受了两种干预措施，从而可以确切地评价每一病例对不同干预措施的反应，降低了对比的变异度；属前瞻性研究；随机分组可避免组间差异；可避免人为地选择性偏倚. 缺点：必须保证研究对象的病情在进入第二阶段前恢复到第一阶段治疗前的状态. 这在临床实际中有时难以做到. 有时经过第一阶段的干预后，有些研究对象已经治愈、好转或死亡，从而无法进入第二阶段；应用的病种范围受限，不适用于各种急性重症病变、经过第一阶段治疗后不可能恢复到第一阶段治疗前状态的疾病，以及不许停止治疗(不允许有洗脱期)让病情恢复到第一阶段前的疾病，如心衰、昏迷、休克等；两次治疗期间必须有足够的洗脱期，可能对患者不利；研究时间较长，可能会有病情和观察指标的自然波动；依从性难以保证.
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4 历史对照研究
历史对照研究(historial control trial, HCT)也叫不同病例前后对照研究(before-after study in different patients)在这种研究中，试验组是现在患某病的患者，对他们采用新的治疗方法，而对照组则是本单位以前的治疗病例档案，或者是医学期刊上其他单位作者发表的同类论文数据. 这种不同时间、不同病例的对照被称为历史对照研究. 由于历史对照研究是非随机的，非同期的对照研究，事先未经过严密的科研设计，所以，有人认为历史对照研究不属于严格定义的科研设计方法，不相信历史对照研究的结果. 有学者指出，对非控制的历史对照研究而言，研究者与研究对象对新疗法有显著或中等程度的偏爱发生在87%的研究中. 医生均想证明新疗法有效. 正是由于这种人为的偏爱，使过去许多通过历史对照研究认为有效的方法，最后被严格的RCT所否定.
4.1 设计要点 在历史对照研究中，现在患某病的患者均接受了新的疗法，将所得结果与以往文献或本院病历资料比较，所以可以减少一半的样本量，不涉及伦理学问题，节省时间和资金. 但在采用这种设计方案时，需特别强调两组间的可比性，即除了治疗因素以外，其他影响结果的因素在两组之间应尽可能地相似. 包括年龄、性别、种族、地区、生活习惯、病情、病程、随访时间等. 但实际情况却是，历史对照与现患患者在许多方面都存在差异，如疾病的诊断标准、疾病的自然病程、疾病的分型、预后判断标准，以及患者的生活方式、心量因素等，特别是一些现认为对疾病预后有重要影响的因素，而在过去却尚未被人们所认识，或因条件所限当时不能测量而无记录，无法保证组间可比性. 在开展历史对照研究时，研究者在分析比较结果时，一定要对可能影响结果的混杂因素进行详细讨论，包括影响的程度和倾向. 否则，将会不可避免地产生混杂性偏倚，从而部分或全部地掩盖或夸大了所研究因素与结果之间的真实联系. 例如，采用历史对照研究想证明新疗法比以往老法更好，如果影响结果的非控制因素对老法有利，而研究对比结果仍显示新疗法是优越的，则可以接受研究结论. 如果除了研究因素本身以外，两组间影响结论的其他因素没有差别，则接受研究结论亦无疑问. 但是，如果影响结果的其他因素有利于新疗法，或有些因素有利于新疗法，也有一些因素利于旧疗法，此时对研究结果进行评判就很困难. 此外，历史对照研究不涉及随机分组和盲法，在研究开始时，假如研究者主观希望新疗法安全有效，患者亦接受了此方面的信息，那么在选择研究对象时，可能会无意识地把年龄轻的、身体条件好的患者用新疗法，而事实上新旧疗法可能没有什么差别，只是因为这些外来的人为的因素，才明显地改善了新疗法的效果，从而得出新疗法比旧疗法好的错误结论. 以上诸多有利因素，在历史对照研究的具体实施中有时是不可避免的.
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4.2 应用 历史对照研究多用于临床疗效研究. 以往由于大多数临床医生不了解科研设计，在进行临床疗效研究时，多采用与文献资料对照，或与自己本单位以往的病历作对照，得出的结论多数是不可靠的，有时甚至是错误的. 但对于那些诊断清楚，自然病史和预后都很明确，不予治疗则必死无疑的恶性疾病或罕见疾病来说，历史对照研究是唯一合理的选择. 优点：所有的研究对象都接受新的治疗措施，患者医生都易于接受，极少涉及伦理学问题；设计方法简单，容易实施；由于是与以往的资料作比较，所以节省了经费和时间，减少一半的样本量；没有自愿参加者的偏倚. 缺点：最主要的缺点是两组患者的病情、并发症、影响因素等不同，组间可比性差；不能采用盲法.
5 序贯设计、成组序贯设计与期中分析
以上所介绍的临床疗效研究的设计方法都是先确定研究对象的数量，等试验全部结束后再整理和分析资料，做统计检验，从而得出结论. 但这样可能会出现这样的一种情况，即不必入选那么多的病例就可以获得阳性结果. 传统的序贯设计是指在试验前不规定样本量，而是受试者配对后随机分配对两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直到能判断结果，作出结论时，立刻终止试验. 序贯设计的优点是，当两种处理措施间确实存在差异时，常可较早地作出结论，从而减少样本量，避免浪费资金，缩短试验周期，可使对照组较早地停止较差的治疗措施，更符合伦理学要求. 但序贯设计同时要求受试对象是逐对地进入试验，要求能很快地观察到患者的反应，并对结果统计分析后才决定是否继续下一对的试验. 所以，当患者接受治疗后出现疗效反应的时间较长时，序贯设计就不适用了. 况且在临床实际研究中，很难每得到一对试验结果都进行一次统计分析. 序贯设计特别适用于病例极难获得的一些疾病的疗效评价，特别是某些极为严重且病程又很短的罕见病，往往只能采用此设计方案. 此外，某些可能产生极严重毒副作用的疗效评价，使用此设计方法可以使副作用对受试者的危害减到最少.
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1977年Pocok提出了成组序贯方法(group sequential methods). 成组序贯设计克服了传统序贯设计的缺点，它不要求受试者必须配对，是在整个试验期间内，每当收集到一定数量的患者反应资料后，就进行一次期中分析(interim analysis). 期中分析是指在试验过程中，定期对阶段性结果进行监测，一旦检验到两种药物之间的疗效差别出现统计学显著性时，则立即停止试验. 成组序贯设计与期中分析目前还是一种较新颖的设计方法，它给临床疗效研究提供了新的更为方便的研究工具，是临床试验设计与分析技术的一个新发展，非常适合临床疗效研究中应用. 近年来，这种设计方法在国外颇受重视，许多学者都参与了这方面的研究，而在我国尚极少有人采用这种设计方法.
6 Zelen设计
临床疗效研究主要可以分两类：随机化试验和非随机化试验. 其中随机对照试验因其设计合理、论证强度高而被称为临床科研设计的黄金方案. 但传统的RCT是在不征求受试者意见的情况下，直接将受试者随机分成试验组和对照组，有悖于医学伦理学. 在试验过程中，可能会因为医生和患者两方面的因素，而使RCT方案被谢绝. 美国联邦法令规定，受试者在进入临床试验以前，要知道并且同意，只有获得受试者的知情同意后，才能将受试者纳入临床试验. 因此，Zelen于1979年在传统RCT设计方案基础上，提出一个新的临床试验分组方案，即Zelen设计方案. Zelen设计目前在国内还没有实际应用的文献报道，众多学者对它还不熟悉.
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Zelen设计的分组方法有以下两种形式：①将合格患者随机分为G1组和G2组. 对G1组不用征求意见即给予常规治疗；对G2组患者，询问他们是否愿意接受新疗法，愿意接受新疗法者给予新疗法，不愿意者给予常规疗示. ②将合格患者随机分为G1和G2组两组. 对G1组不用征求意见即给予常规治疗；对G2组患者，询问他们是愿意接受新疗法，还是愿意接受常规疗法，愿意接受新疗法者给予新疗法，愿意接受旧疗法者则给予常规疗法. Zelen设计在分析统计结果时，首先要比较G1和G2组的均数或率. 其中G1组患者只用常规疗法，G2组中一部分患者用常规疗法，一部分患者用新疗法，显然这种G1和G2组的比较会淡化新疗法的效果显示. 如果在G1组中有较多的患者接受了常规疗法，则难以评价新疗法的效果. 当然，如果真的是大部分患者愿意接受常规疗法而拒绝新疗法时，则说明新疗法的可行性可能较差，进行临床试验的时机可能还不成熟. 其次，Zelen设计还可以比较G1和G2组中接受常规疗法者的均数或率，如果两者疗效一致，则说明受试者心理作用对疗效没有影响，没有患者自选疗法的偏性；如果两者疗效不一致，则说明有偏性.
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Zelen设计也有人把它叫作“预先随机设计”或“随机征求许可设计”，它比较好地解决了RCT设计的缺点，但同时因不能执行盲法，且医生征求患者许可的方式会受到“新疗法有效”这一潜意识的影响，而试图说服患者，从而出现偏倚. 总之，Zelen设计比较适合临床实际工作的具体情况，切合临床实际，但这种方法相对较新，目前国内尚未见有应用这种设计的临床研究.
7 叙述性研究
叙述性研究包括病例分析、经验总结、个案报道、无对照或对照不合理的临床总结. 这种研究方法最常被临床医生所用，特别是许多临床医生在没有接受正规的科研方法学训练之前，最常通过这种总结病历资料的形式，来对某疗法的疗效下结论. 目前，这种研究方法在省级医学杂志中还比较常见.
叙述性研究用于临床疗效研究，因无对照，更没有随机分配患者，是一种回顾性的资料总结，论证强度较差，正规的新药临床试验是绝对不能采用此方案的. 叙述性研究有时用于病因学研究，通过探索总结特殊病例、罕见病例的临床表现，从而发现病因线索.通讯作者 李强
8 参考文献
1 王家良主编. 临床流行病学. 上海科学技术出版社，1984；45
收稿日期 1999-05-01, 百拇医药