环孢素A与药物相互作用
作者：梁健健 王 娟
单位：广州市第一人民医院药剂科(510180)
关键词：
广东医学991146 环孢素A(cyclosporine, CyA)为一免疫抑制剂，发现于1969～1970年，1978年首次投入临床使用，主要用于预防和治疗异体器官移植及骨髓移植后的排斥反应。近年用于自身免疫性疾病方面也得到充分肯定。该药治疗指数窄，主要不良反应是与剂量相关的肾脏毒性，其血药浓度与疗效和毒性密切相关。影响该药血药浓度的重要因素是药物的相互作用。了解CyA与药物的相互作用，对于临床合理用药有重要意义。
1 与钙离子拮抗剂合用
周世文等[1]通过研究地尔硫
对26例肾移植受者CyA血药浓度的影响，同时以21例不用地尔硫的肾移植受者为对照，结果显示，地尔硫组CyA血药浓度明显增高，而CyA的用量在术后12个月中每例平均较对照组减少14.870 g。故临床上，两药合用时，要相应减少CyA的用量。已有学者研究过钙离子拮抗剂尼群地平及导脉顺(isradipine)，在用于器官移植病人时，与CyA合用，不会改变CyA的血药浓度，对肾功能亦无影响。
, 百拇医药
而其他钙离子通道阻断剂如尼卡地平、维拉帕米、普鲁帕酮与CyA合用，可使CyA的血药浓度明显升高。其作用机制是钙离子拮抗剂可能促进CyA的吸收，增加生物利用度，减少容积分布，抑制了肝脏微粒体氧化酶，主要是抑制了代谢CyA的细胞色素P450的同功酶P450PCNI[2]，从而抑制了CyA的代谢，减慢了CyA在肝脏的分解。临床上当CyA与这些药物合用时可明显减少CyA的用量。CyA与硝苯地平合用，会增加硝苯地平对牙龈的不良反应，故不宜合并使用。
2 与抗组织胺H2受体药合用
Filingeri等[3]通过对大鼠进行实验研究，证明西米替丁和雷尼替丁与CyA联合用药会增加肝毒性，并使CyA的血药浓度升高。而法莫替丁则不存在此现象。
3 与神经系统药物合用
, 百拇医药
Nishioka等[4]报道了1例15岁男性肾移植病人，苯巴比妥与CyA联合用药，会降低CyA的血药浓度。而另2例癫痫病人用药时是丙戊酸钠与CyA联合使用，CyA的血药浓度则不会改变。苯妥英钠与CyA联合用药，两药的活性均下降，并能显著降低CyA的Cmax及AUC，T
缩短，清除率增加，此时应增加CyA的用量以达到CyA的治疗浓度，避免急性排异反应。其他抗癫痫药如扑米酮、卡马西平与CyA合用，亦会令CyA的血药浓度下降。其作用机制是这些药物诱导细胞色素P450酶的活性而使CyA的代谢增强，从而导致CyA的血药浓度降低。
4 与新抗凝、华法令和地高辛合用
CyA与新抗凝合用时，体内凝血酶原的活性下降，新抗凝的剂量应减少[5]。CyA抑制了新抗凝在生物体内的转化，增强了新抗凝的凝血效果，CyA的血药浓度亦增加。与华法令合用，两者药效相互减少，要达到治疗效果，应增加两者的剂量[6]。与地高辛合用，CyA能使地高辛的血浆清除率和体内分布容积减少，肌酐清除率降低，血药浓度上升，易出现毒性反应[7]。
, 百拇医药
5 与大环内酯类药合用
CyA与红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、罗红霉素等大环内酯类药合用，抑制了CyA在肝脏的P450的单氧化酶的代谢，而红霉素等是通过肝内微粒体细胞色素P450代谢，由于药物代谢竞争作用，可能减少CyA代谢和消除，致使CyA的血药浓度及血肌酐增加，毒副作用增大，临床上建议慎用。
6 与抗结核药合用
异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等抗结核药与CyA合用，加速了CyA的分解，令CyA的血药浓度下降。与酶诱导剂利福平合用时，利福平有很强的微粒体细胞色素P450同功酶的诱导作用，增加CyA分解代谢，同样会使CyA的疗效下降[8]。
7 与头孢菌素类药合用
, 百拇医药 Soto等[9]报道了2例肾移植病人，CyA与头孢三嗪联合用药后CyA的血药浓度升高，当停用头孢三嗪后，CyA的血药浓度重新回复到正常水平。两药合并使用是可行的，但在联合用药期间必须密切观察CyA的血药浓度。
8 与抗真菌药合用
CyA与两性霉素B合用，血肌酐明显增加，对肾脏的毒性作用协同。与氟康唑、酮康唑[10]、伊曲康唑合用，抑制了肝脏微粒体酶，如N-乙酰化酶和细胞色素酶的活性，也就抑制CyA的代谢，增加了CyA的血药浓度及血肌酐值。故用药期间必须严密监测肾功能及CyA血药浓度。
9 与喹诺酮类药合用
华盛顿Georgetown大学医学中心Nasir
等[11]报道了2例CyA与环丙沙星合用的病例。其中1例是心肺移植的29岁男性病人，术后8个月因高热(41℃)、寒战、咳嗽并伴有脓性痰入院，用环丙沙星等治疗，CyA的血药浓度升高，在服药期间，病人的肝功能正常。另1例是有IDDM病史的肾移植病人。服用了环丙沙星后，CyA的血药浓度亦有升高，而肝功能无异常。可见CyA与环丙沙星合用后，导致CyA的血药浓度升高，对肝功能并无不良影响。
, 百拇医药
10 与氯奎合用
氯奎是已知没有肾毒性的药物，肾移植病人在不改变CyA的剂量，不使用其他任何药物的情况下，服用氯奎，会令CyA的血药浓度突然升高。在CyA血药浓度升高同时，病人会出现短暂的肾毒性反应[12]。
11 与激素类药合用
CyA广泛地应用于器官移植术中，当遇到急性排斥反应时，临床上往往采用大剂量甲基泼尼松龙(methylprednisolone, MP)冲击疗法。当CyA与MP合用时，大剂量MP会令CyA的血药浓度明显升高，而普通剂量的MP不会改变CyA的血药浓度[13]。其作用机理可能与竞争性抑制P450酶有关。
12 与氨基糖甙类合用
CyA最明显的不良反应是对肾的毒性。当CyA与具有肾毒性的氨基糖甙类药物合用时，两种药物的肾毒性协同，血肌酐明显增加。故应严密监测患者肾功能。
, 百拇医药
参考文献
1 周世文，徐传福，黄永平，等.地尔硫卓艹对肾移植受者环孢素A血药浓度影响.中国医院药学杂志，1997，17(4)：147
2 Pichard L, Fabre JM, Domergue J, et al. Molecular mechanism of cyclosporine A drug interactions: inducers and inhibitors of cytochrome P450 screening in primary cultures of human hepatocytes. Transplant Proc, 1991, 23:978
3 Filingeri V, Rosati R, Iacona A, et al. Cyclosporin and H2 antagonists. Minerva Med, 1990, 81(5):399
, 百拇医药
4 Nishioka T, Ikegami M, Imanishi M, et al. Interaction between phenobarbital and ciclosprin following renal transplantation: a case report. Hinyokika Kiyo, 1990, 36(4):447
5 Campistol JM, Maragall D, Andreu J. Interaction between ciclosprin A and sintrom. Nephron, 1989, 53(3):291
6 Snyder D. Interaction between cyclosporine and warfarin. Ann Intern Med, 1988, 108:311
7 曹国建. 环孢菌素A和其它药物的相互作用.中国药事，1997， 11(2)：136
, 百拇医药
8 范洪伟，杨 军.环孢霉素A与其它药物间的相互作用.国外医学泌尿系统分册，1994， 14(5)：193
9 Soto AJ, Sacristan D, Castillo JA, et al. Interaction between ciclosporin and ceftriaxone. Nephron, 1991, 59(4):681
10 Omar G, Whiting PH, Hawksworth GM, et al. Ketoconazole and fluconazole inhibition of the metabolism of cyclosporin A by human liver in vitro. Ther Drug Monit, 1997, 19(4):436
11 Nasir M, Rotellar C, Hand M, et al. Interaction between ciclosporin and ciprofloxacin. Nephron, 1991, 57(2):245
12 Nampoory MR, Nessim J, Gupta RK, et al. Drug interaction of chloroquine with ciclosporin. Nephron, 1992, 62(1):108
13 徐 健.环孢素和其他药物的相互影响.中华肾脏病杂志，1996，12(3)：180, 百拇医药
单位：广州市第一人民医院药剂科(510180)
关键词：
广东医学991146 环孢素A(cyclosporine, CyA)为一免疫抑制剂，发现于1969～1970年，1978年首次投入临床使用，主要用于预防和治疗异体器官移植及骨髓移植后的排斥反应。近年用于自身免疫性疾病方面也得到充分肯定。该药治疗指数窄，主要不良反应是与剂量相关的肾脏毒性，其血药浓度与疗效和毒性密切相关。影响该药血药浓度的重要因素是药物的相互作用。了解CyA与药物的相互作用，对于临床合理用药有重要意义。
1 与钙离子拮抗剂合用
周世文等[1]通过研究地尔硫
对26例肾移植受者CyA血药浓度的影响，同时以21例不用地尔硫的肾移植受者为对照，结果显示，地尔硫组CyA血药浓度明显增高，而CyA的用量在术后12个月中每例平均较对照组减少14.870 g。故临床上，两药合用时，要相应减少CyA的用量。已有学者研究过钙离子拮抗剂尼群地平及导脉顺(isradipine)，在用于器官移植病人时，与CyA合用，不会改变CyA的血药浓度，对肾功能亦无影响。, 百拇医药
而其他钙离子通道阻断剂如尼卡地平、维拉帕米、普鲁帕酮与CyA合用，可使CyA的血药浓度明显升高。其作用机制是钙离子拮抗剂可能促进CyA的吸收，增加生物利用度，减少容积分布，抑制了肝脏微粒体氧化酶，主要是抑制了代谢CyA的细胞色素P450的同功酶P450PCNI[2]，从而抑制了CyA的代谢，减慢了CyA在肝脏的分解。临床上当CyA与这些药物合用时可明显减少CyA的用量。CyA与硝苯地平合用，会增加硝苯地平对牙龈的不良反应，故不宜合并使用。
2 与抗组织胺H2受体药合用
Filingeri等[3]通过对大鼠进行实验研究，证明西米替丁和雷尼替丁与CyA联合用药会增加肝毒性，并使CyA的血药浓度升高。而法莫替丁则不存在此现象。
3 与神经系统药物合用
, 百拇医药
Nishioka等[4]报道了1例15岁男性肾移植病人，苯巴比妥与CyA联合用药，会降低CyA的血药浓度。而另2例癫痫病人用药时是丙戊酸钠与CyA联合使用，CyA的血药浓度则不会改变。苯妥英钠与CyA联合用药，两药的活性均下降，并能显著降低CyA的Cmax及AUC，T
缩短，清除率增加，此时应增加CyA的用量以达到CyA的治疗浓度，避免急性排异反应。其他抗癫痫药如扑米酮、卡马西平与CyA合用，亦会令CyA的血药浓度下降。其作用机制是这些药物诱导细胞色素P450酶的活性而使CyA的代谢增强，从而导致CyA的血药浓度降低。4 与新抗凝、华法令和地高辛合用
CyA与新抗凝合用时，体内凝血酶原的活性下降，新抗凝的剂量应减少[5]。CyA抑制了新抗凝在生物体内的转化，增强了新抗凝的凝血效果，CyA的血药浓度亦增加。与华法令合用，两者药效相互减少，要达到治疗效果，应增加两者的剂量[6]。与地高辛合用，CyA能使地高辛的血浆清除率和体内分布容积减少，肌酐清除率降低，血药浓度上升，易出现毒性反应[7]。
, 百拇医药
5 与大环内酯类药合用
CyA与红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、罗红霉素等大环内酯类药合用，抑制了CyA在肝脏的P450的单氧化酶的代谢，而红霉素等是通过肝内微粒体细胞色素P450代谢，由于药物代谢竞争作用，可能减少CyA代谢和消除，致使CyA的血药浓度及血肌酐增加，毒副作用增大，临床上建议慎用。
6 与抗结核药合用
异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等抗结核药与CyA合用，加速了CyA的分解，令CyA的血药浓度下降。与酶诱导剂利福平合用时，利福平有很强的微粒体细胞色素P450同功酶的诱导作用，增加CyA分解代谢，同样会使CyA的疗效下降[8]。
7 与头孢菌素类药合用
, 百拇医药 Soto等[9]报道了2例肾移植病人，CyA与头孢三嗪联合用药后CyA的血药浓度升高，当停用头孢三嗪后，CyA的血药浓度重新回复到正常水平。两药合并使用是可行的，但在联合用药期间必须密切观察CyA的血药浓度。
8 与抗真菌药合用
CyA与两性霉素B合用，血肌酐明显增加，对肾脏的毒性作用协同。与氟康唑、酮康唑[10]、伊曲康唑合用，抑制了肝脏微粒体酶，如N-乙酰化酶和细胞色素酶的活性，也就抑制CyA的代谢，增加了CyA的血药浓度及血肌酐值。故用药期间必须严密监测肾功能及CyA血药浓度。
9 与喹诺酮类药合用
华盛顿Georgetown大学医学中心Nasir
等[11]报道了2例CyA与环丙沙星合用的病例。其中1例是心肺移植的29岁男性病人，术后8个月因高热(41℃)、寒战、咳嗽并伴有脓性痰入院，用环丙沙星等治疗，CyA的血药浓度升高，在服药期间，病人的肝功能正常。另1例是有IDDM病史的肾移植病人。服用了环丙沙星后，CyA的血药浓度亦有升高，而肝功能无异常。可见CyA与环丙沙星合用后，导致CyA的血药浓度升高，对肝功能并无不良影响。
, 百拇医药
10 与氯奎合用
氯奎是已知没有肾毒性的药物，肾移植病人在不改变CyA的剂量，不使用其他任何药物的情况下，服用氯奎，会令CyA的血药浓度突然升高。在CyA血药浓度升高同时，病人会出现短暂的肾毒性反应[12]。
11 与激素类药合用
CyA广泛地应用于器官移植术中，当遇到急性排斥反应时，临床上往往采用大剂量甲基泼尼松龙(methylprednisolone, MP)冲击疗法。当CyA与MP合用时，大剂量MP会令CyA的血药浓度明显升高，而普通剂量的MP不会改变CyA的血药浓度[13]。其作用机理可能与竞争性抑制P450酶有关。
12 与氨基糖甙类合用
CyA最明显的不良反应是对肾的毒性。当CyA与具有肾毒性的氨基糖甙类药物合用时，两种药物的肾毒性协同，血肌酐明显增加。故应严密监测患者肾功能。
, 百拇医药
参考文献
1 周世文，徐传福，黄永平，等.地尔硫卓艹对肾移植受者环孢素A血药浓度影响.中国医院药学杂志，1997，17(4)：147
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3 Filingeri V, Rosati R, Iacona A, et al. Cyclosporin and H2 antagonists. Minerva Med, 1990, 81(5):399
, 百拇医药
4 Nishioka T, Ikegami M, Imanishi M, et al. Interaction between phenobarbital and ciclosprin following renal transplantation: a case report. Hinyokika Kiyo, 1990, 36(4):447
5 Campistol JM, Maragall D, Andreu J. Interaction between ciclosprin A and sintrom. Nephron, 1989, 53(3):291
6 Snyder D. Interaction between cyclosporine and warfarin. Ann Intern Med, 1988, 108:311
7 曹国建. 环孢菌素A和其它药物的相互作用.中国药事，1997， 11(2)：136
, 百拇医药
8 范洪伟，杨 军.环孢霉素A与其它药物间的相互作用.国外医学泌尿系统分册，1994， 14(5)：193
9 Soto AJ, Sacristan D, Castillo JA, et al. Interaction between ciclosporin and ceftriaxone. Nephron, 1991, 59(4):681
10 Omar G, Whiting PH, Hawksworth GM, et al. Ketoconazole and fluconazole inhibition of the metabolism of cyclosporin A by human liver in vitro. Ther Drug Monit, 1997, 19(4):436
11 Nasir M, Rotellar C, Hand M, et al. Interaction between ciclosporin and ciprofloxacin. Nephron, 1991, 57(2):245
12 Nampoory MR, Nessim J, Gupta RK, et al. Drug interaction of chloroquine with ciclosporin. Nephron, 1992, 62(1):108
13 徐 健.环孢素和其他药物的相互影响.中华肾脏病杂志，1996，12(3)：180, 百拇医药