原发性高血压患者血浆PⅢNP含量的变化
作者：陈少萍 郑 兴 秦永文 纪徐淮 张洪富
单位：第二军医大学长海医院心血管内科，上海，200433
关键词：高血压；胶原
第二军医大学学报991220 摘要 目的：了解原发性高血压患者Ⅲ型胶原代谢情况，以及血浆Ⅲ型胶原的N末端肽(PⅢNP)含量与左心室功能参数之间的关系。方法：采用放射免疫分析方法测定了50例原发性高血压患者及26例正常人血浆PⅢNP含量，以二维M型多普勒超声心动图检测所有观察对象的左心室收缩和舒张功能。结果：高血压组血浆PⅢNP含量明显高于正常对照组(P<0.01)；原发性高血压Ⅱ期和Ⅲ期患者血浆PⅢNP含量明显高于原发性高血压Ⅰ期患者及正常人(P<0.05)。高血压患者血浆PⅢNP含量的增加明显与其左心室舒张功能减退有关，而与左心室收缩功能减退似无关。结论：原发性高血压患者Ⅲ型胶原代谢明显增强，血浆PⅢNP含量与左心室舒张功能减退明显相关，提示Ⅲ型胶原参与了左心室泵衰竭的发生过程。
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中图分类号 R 541.3 文章编号：0258-879X(1999)12-0994-03 文献标识码：A
Alteration of plasma PⅢNP concentration in patients with essential hypertension
Chen Shaoping, Zheng Xing, Qin Yongwen, Ji Xuhuai, Zhang Hongfu
(Department of Cardiovasology, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai，200433)
ABSTRACT Objective: To evaluate fibrogenic activity of collagen type Ⅲ in patients with essential hypertension (EH) and to assess whether some relation exists between the plasma concentration of PⅢNP and several parameters of left ventricular function.Methods:Plasma PⅢNP concentration was measured by radioimmunoassay in 50 patients with essential hypertension and in 26 normal control subjects.Two-dimensional,targeted M-mode and Doppler ultrasound recordings were obtained in every subject to determine several parameters of the left ventricle function. Results:Baseline plasma PⅢNP was increased in hypertension group as compared with normotensive control group(P<0.01); Plasma concentration of PⅢNP was significantly higher in the patients of hypertension phase Ⅱ and Ⅲ than in those of phase Ⅰ and the normotensive (P<0.05).Plasma PⅢNP concentrations were inversely correlated with the parameters of left ventricular diastolic function, but it is not related with the impairment of left ventricular systolic function. Conclusion: Tissue synthesis of collagen type Ⅲ is increased in essential hypertension. An obvious correlation is found between plasma PⅢNP and diastolic functional impairment of the hypertensive left ventricle, suggesting that collagen type Ⅲ plays a role in left ventricular pump dysfunction.
, 百拇医药
KEY WORDS hypertension; collagen
[Acad J Sec Mil Med Univ, 1999, 20(12): 994～996]
Ⅲ型胶原是心肌细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的重要成分，它由成纤维细胞产生和分泌，主要聚合成细纤维网，成为胶原网络的一部分[1]。虽然Ⅲ型胶原在心肌胶原中仅占12%，较Ⅰ型胶原(约占80%)少，但Ⅲ型胶原在心肌中含量的改变对心脏的结构和功能却有较大的影响[2]。
由于Ⅲ型胶原的N末端肽(PⅢNP)释放入血可被检测到，因此血浆PⅢNP水平能反映体内Ⅲ型胶原代谢情况。近几年来，PⅢNP测定不仅用于肝纤维化及其他一些代谢性疾病的诊断和预报，亦被广泛应用于心血管疾病的诊断和预报[3,4] ，同样在原发性高血压中的应用也显示出其重要价值[5，6] 。
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本研究采用放射免疫分析法测定了50例原发性高血压患者及26例正常人血浆PⅢNP含量，同时以超声心动图检测左心室舒张和收缩功能，旨在了解原发性高血压患者Ⅲ型胶原代谢是否增强，血浆PⅢNP含量与左心室功能参数之间的关系，从而明确血浆PⅢNP含量变化在原发性高血压发病机制中的意义。
1 材料和方法
1.1 病例 原发性高血压患者50例(男34，女16)，年龄36～83岁，平均(63±10)岁，其中合并糖尿病4例，合并脑梗塞5例。所有患者均经心电图或冠状动脉造影排除冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)，无肝、肾功能异常，无肺纤维化和其他代谢性疾病。高血压分期按1978年WHO标准，原发性高血压Ⅰ期15例，Ⅱ期20例，Ⅲ期15例。另以健康者26例(男18，女8)作为对照组，均经详细询问病史及体检排除原发性高血压及其他疾病。
1.2 心脏超声检查 所有患者均接受二维M型多普勒超声心动图检查：(1)记录舒张早期左心室快速充盈的峰值速度(VE)和舒张晚期心房收缩引起的加速充盈峰值速度(VA)，VE/VA<1定义为舒张功能减退；(2)记录左心室射血分数(EF)和短轴缩短分数(FS)，EF<55%及FS<30%时定义为收缩功能减退。
, 百拇医药
1.3 血浆PⅢNP测定 所有患者均于入院后第2天在基础状态下(晨起、空腹)抽取外周静脉血3 ml，将其放入含有EDTA和抑肽酶的试管中，离心(3 000 r/min,10 min)，吸取血浆，放入低温冰箱(-20℃)保存待测。同时采血作生化、肝功和肾功检查。测定血浆PⅢNP的放免药盒购自芬兰Orion Diagnostica公司，按试剂盒说明书进行放免测定。
1.4 统计学处理 实验数据以
±s 表示，应用非配对t检验、方差齐性检验，Q检验。
2 结果
2.1 血浆PⅢNP的含量 正常对照组血浆PⅢNP含量为(6.12±1.33) μg/L，男女之间差别无统计学意义。高血压组血浆PⅢNP含量为(7.67±2.12) μg/L，明显高于正常对照组(P<0.01)。
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2.2 PⅢNP与原发性高血压分期的关系 原发性高血压Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者其血浆PⅢNP含量分别为(6.47±1.62) μg/L、(8.18±2.13) μg/L、(8.19±2.07) μg/L，与正常对照组相比较有显著差异(F＝7.05，P<0.05)，两两比较显示高血压Ⅱ、Ⅲ期患者血浆PⅢNP含量与高血压Ⅰ期、正常对照组之间有明显差异(P<0.05)，而高血压Ⅱ、Ⅲ期之间以及高血压Ⅰ期与对照组之间比较无明显差异(P>0.05)。
2.3 PⅢNP与左心室结构的关系 原发性高血压患者左心室肥大者(含左心室扩大)24例，其血浆PⅢNP含量为(8.00±2.09) μg/L，左心室扩大者(不含左室肥大)11例，其血浆PⅢNP含量为(8.09±1.99) μg/L，两者的血浆PⅢNP含量明显高于15例无左心室肥大和扩大的高血压Ⅰ期患者(P<0.05)。
2.4 PⅢNP与左心室舒张功能的关系 原发性高血压患者舒张功能正常者(VE/VA≥1)23例，其血浆PⅢNP含量为(6.92±2.05) μg/L；舒张功能减退者(VE/VA<1)27例，其血浆PⅢNP含量为(8.25±1.99) μg/L，明显高于舒张功能正常者(P<0.05)。
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2.5 PⅢNP与左心室收缩功能的关系 原发性高血压患者收缩功能正常者(FS≥30%，EF≥55%) 38例，其血浆PⅢNP含量为(7.38±2.10) μg/L；收缩功能减退者(FS<30%,EF<55%) 12例，其血浆PⅢNP含量为(7.62±1.91) μg/L 。两组相比无明显差别(P>0.05)。
2.6 PⅢNP与病程之间的关系 所有原发性高血压患者病程从1个月到30年不等，病程长短与血浆PⅢNP含量之间无明显关系(P>0.05)。
3 讨论
本研究结果表明，原发性高血压患者血浆PⅢNP的含量较血压正常者明显升高，与Laviades[5]和Diez[6]报道相一致。同时还提示血浆PⅢNP含量与原发性高血压分期有一定的相关，即原发性高血压Ⅱ、Ⅲ期患者血浆PⅢNP含量明显高于高血压Ⅰ期及正常组。
, 百拇医药
高血压引起的左心室结构改变主要是左心室肥大和扩大，过去常常把这种改变单纯理解为心肌细胞的肥大，而近年来随着对ECM的研究，人们注意到心肌胶原的增生也参与了左心室结构的改变。传统观念认为，心肌肥大继发于长期周围血管阻力升高和工作负荷增加，但这不能解释有些患者原发性高血压病程很短而心室肥大或扩大已经存在。通过对自发性高血压大鼠和人类高血压心肌肥大的研究表明，高血压的病程长短和严重与否与心肌肥大的程度没有直接的相关性。导致心肌肥大的因素除了压力和容量负荷外，更重要的是神经、内分泌激素的参与。有证据表明交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活,尤其是血管紧张素Ⅱ有促进心肌肥大的作用[7，8]。同样的机制也适用于胶原的增生。Wilker[9]指出：胶原增生的主要因素不是压力和容量负荷，而是RAAS。Dhalla[10]进一步阐明，除了RAAS外，交感神经系统被激活及多种生长因子活性增加亦是胶原增生的重要原因。由此可见，心肌的肥大和胶原的增生有许多共同的机制。
, 百拇医药
左心室结构的改变是引起心功能异常的重要因素，人们注意到除了心肌细胞功能下降外，心肌胶原不成比例的过度积聚导致了间质纤维化，使心肌僵硬度增加，共同参与泵衰竭。本实验结果显示的原发性高血压Ⅱ、Ⅲ期患者Ⅲ型胶原代谢的增强进一步证实Ⅲ型胶原参与了左心室结构和功能的改变。本研究还观察到血浆PⅢNP含量与左心室舒张功能相关，舒张功能减退者血浆PⅢNP含量明显高于舒张功能正常者，与先前的报道一致[5，6]。至于原发性高血压患者血浆PⅢNP的含量与收缩功能无明显相关，机制尚不清楚，有待进一步研究。
作者简介：陈少萍，女，1967年5月生，博士，主治医师
参考文献
1 陈少萍，郑 兴. 心肌细胞外基质与心脏疾病[J]. 国外医学.心血管分册，1998，25(2)：76
2 陈少萍，郑 兴，秦永文，等. 心力衰竭患者血浆PⅢNP含量测定的临床意义及相关因素研究[J]. 中华现代实用医学杂志，1999，2(6)：10
, 百拇医药
3 Klappacher G, Franzen P, Haab D, et al. Measuring extracellular matrix turnover in the serum of patient with idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy and impact on diagnosis and prognosis[J]. Am J Cardiol,1995,75(14)：913
4 Host NB, Jensen LT, Bendixen PM, et al. The aminoterminal propeptide of type Ⅲ procollagen provides new information on prognosis after acute myocardial infarction[J]. Am J Cardiol, 1995,76(12)：869
5 Laviades C, Mayor G, Diez J, et al. Treatment with lisinopril normalizes serum concentration of procollagen type Ⅲ amino-terminal peptide in patients with essential hypertension[J]. Am J Hypertens,1994,7(1)：52
, 百拇医药
6 Diez J, Laviadas C, Mayor G, et al. Increased serum concentration of procollagen peptide in essential hypertension relation to cardiac alterations[J]. Circulation, 1995,91(5)：1450
7 Morgan HE, Baker KM. Cardiac hypertrophy: mechanical, neural and endocrine dependence[J]. Circulation,1991,83(1)：13
8 Sadoshima J, Izumo S. Molecular characterization of angiotensin Ⅱ- induce hypertrophy of cardiac myocytes and hyperplasic of cardiac fibroblasts : critical role of AT1 receptor subtype[J]. Circ Res,1993,73(3)：413
, http://www.100md.com
9 Wilker A, Funck R,Rupp H， et al. Effect of the renin-angiotensen-aldosterone system on the cardiac interstitium in heart failure[J]. Basic Res Cardiol,1996,91(Suppl 2)：79
10 Dhalla NS, Kaura D, Liu X， et al. Mechanism of subcellular remodelling in post infarct heart failure[J]. EXS,1996,76(5)：463
(1999-07-22收稿，1999-09-21修回), 百拇医药
单位：第二军医大学长海医院心血管内科，上海，200433
关键词：高血压；胶原
第二军医大学学报991220 摘要 目的：了解原发性高血压患者Ⅲ型胶原代谢情况，以及血浆Ⅲ型胶原的N末端肽(PⅢNP)含量与左心室功能参数之间的关系。方法：采用放射免疫分析方法测定了50例原发性高血压患者及26例正常人血浆PⅢNP含量，以二维M型多普勒超声心动图检测所有观察对象的左心室收缩和舒张功能。结果：高血压组血浆PⅢNP含量明显高于正常对照组(P<0.01)；原发性高血压Ⅱ期和Ⅲ期患者血浆PⅢNP含量明显高于原发性高血压Ⅰ期患者及正常人(P<0.05)。高血压患者血浆PⅢNP含量的增加明显与其左心室舒张功能减退有关，而与左心室收缩功能减退似无关。结论：原发性高血压患者Ⅲ型胶原代谢明显增强，血浆PⅢNP含量与左心室舒张功能减退明显相关，提示Ⅲ型胶原参与了左心室泵衰竭的发生过程。
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中图分类号 R 541.3 文章编号：0258-879X(1999)12-0994-03 文献标识码：A
Alteration of plasma PⅢNP concentration in patients with essential hypertension
Chen Shaoping, Zheng Xing, Qin Yongwen, Ji Xuhuai, Zhang Hongfu
(Department of Cardiovasology, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai，200433)
ABSTRACT Objective: To evaluate fibrogenic activity of collagen type Ⅲ in patients with essential hypertension (EH) and to assess whether some relation exists between the plasma concentration of PⅢNP and several parameters of left ventricular function.Methods:Plasma PⅢNP concentration was measured by radioimmunoassay in 50 patients with essential hypertension and in 26 normal control subjects.Two-dimensional,targeted M-mode and Doppler ultrasound recordings were obtained in every subject to determine several parameters of the left ventricle function. Results:Baseline plasma PⅢNP was increased in hypertension group as compared with normotensive control group(P<0.01); Plasma concentration of PⅢNP was significantly higher in the patients of hypertension phase Ⅱ and Ⅲ than in those of phase Ⅰ and the normotensive (P<0.05).Plasma PⅢNP concentrations were inversely correlated with the parameters of left ventricular diastolic function, but it is not related with the impairment of left ventricular systolic function. Conclusion: Tissue synthesis of collagen type Ⅲ is increased in essential hypertension. An obvious correlation is found between plasma PⅢNP and diastolic functional impairment of the hypertensive left ventricle, suggesting that collagen type Ⅲ plays a role in left ventricular pump dysfunction.
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KEY WORDS hypertension; collagen
[Acad J Sec Mil Med Univ, 1999, 20(12): 994～996]
Ⅲ型胶原是心肌细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的重要成分，它由成纤维细胞产生和分泌，主要聚合成细纤维网，成为胶原网络的一部分[1]。虽然Ⅲ型胶原在心肌胶原中仅占12%，较Ⅰ型胶原(约占80%)少，但Ⅲ型胶原在心肌中含量的改变对心脏的结构和功能却有较大的影响[2]。
由于Ⅲ型胶原的N末端肽(PⅢNP)释放入血可被检测到，因此血浆PⅢNP水平能反映体内Ⅲ型胶原代谢情况。近几年来，PⅢNP测定不仅用于肝纤维化及其他一些代谢性疾病的诊断和预报，亦被广泛应用于心血管疾病的诊断和预报[3,4] ，同样在原发性高血压中的应用也显示出其重要价值[5，6] 。
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本研究采用放射免疫分析法测定了50例原发性高血压患者及26例正常人血浆PⅢNP含量，同时以超声心动图检测左心室舒张和收缩功能，旨在了解原发性高血压患者Ⅲ型胶原代谢是否增强，血浆PⅢNP含量与左心室功能参数之间的关系，从而明确血浆PⅢNP含量变化在原发性高血压发病机制中的意义。
1 材料和方法
1.1 病例 原发性高血压患者50例(男34，女16)，年龄36～83岁，平均(63±10)岁，其中合并糖尿病4例，合并脑梗塞5例。所有患者均经心电图或冠状动脉造影排除冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)，无肝、肾功能异常，无肺纤维化和其他代谢性疾病。高血压分期按1978年WHO标准，原发性高血压Ⅰ期15例，Ⅱ期20例，Ⅲ期15例。另以健康者26例(男18，女8)作为对照组，均经详细询问病史及体检排除原发性高血压及其他疾病。
1.2 心脏超声检查 所有患者均接受二维M型多普勒超声心动图检查：(1)记录舒张早期左心室快速充盈的峰值速度(VE)和舒张晚期心房收缩引起的加速充盈峰值速度(VA)，VE/VA<1定义为舒张功能减退；(2)记录左心室射血分数(EF)和短轴缩短分数(FS)，EF<55%及FS<30%时定义为收缩功能减退。
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1.3 血浆PⅢNP测定 所有患者均于入院后第2天在基础状态下(晨起、空腹)抽取外周静脉血3 ml，将其放入含有EDTA和抑肽酶的试管中，离心(3 000 r/min,10 min)，吸取血浆，放入低温冰箱(-20℃)保存待测。同时采血作生化、肝功和肾功检查。测定血浆PⅢNP的放免药盒购自芬兰Orion Diagnostica公司，按试剂盒说明书进行放免测定。
1.4 统计学处理 实验数据以
±s 表示，应用非配对t检验、方差齐性检验，Q检验。2 结果
2.1 血浆PⅢNP的含量 正常对照组血浆PⅢNP含量为(6.12±1.33) μg/L，男女之间差别无统计学意义。高血压组血浆PⅢNP含量为(7.67±2.12) μg/L，明显高于正常对照组(P<0.01)。
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2.2 PⅢNP与原发性高血压分期的关系 原发性高血压Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者其血浆PⅢNP含量分别为(6.47±1.62) μg/L、(8.18±2.13) μg/L、(8.19±2.07) μg/L，与正常对照组相比较有显著差异(F＝7.05，P<0.05)，两两比较显示高血压Ⅱ、Ⅲ期患者血浆PⅢNP含量与高血压Ⅰ期、正常对照组之间有明显差异(P<0.05)，而高血压Ⅱ、Ⅲ期之间以及高血压Ⅰ期与对照组之间比较无明显差异(P>0.05)。
2.3 PⅢNP与左心室结构的关系 原发性高血压患者左心室肥大者(含左心室扩大)24例，其血浆PⅢNP含量为(8.00±2.09) μg/L，左心室扩大者(不含左室肥大)11例，其血浆PⅢNP含量为(8.09±1.99) μg/L，两者的血浆PⅢNP含量明显高于15例无左心室肥大和扩大的高血压Ⅰ期患者(P<0.05)。
2.4 PⅢNP与左心室舒张功能的关系 原发性高血压患者舒张功能正常者(VE/VA≥1)23例，其血浆PⅢNP含量为(6.92±2.05) μg/L；舒张功能减退者(VE/VA<1)27例，其血浆PⅢNP含量为(8.25±1.99) μg/L，明显高于舒张功能正常者(P<0.05)。
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2.5 PⅢNP与左心室收缩功能的关系 原发性高血压患者收缩功能正常者(FS≥30%，EF≥55%) 38例，其血浆PⅢNP含量为(7.38±2.10) μg/L；收缩功能减退者(FS<30%,EF<55%) 12例，其血浆PⅢNP含量为(7.62±1.91) μg/L 。两组相比无明显差别(P>0.05)。
2.6 PⅢNP与病程之间的关系 所有原发性高血压患者病程从1个月到30年不等，病程长短与血浆PⅢNP含量之间无明显关系(P>0.05)。
3 讨论
本研究结果表明，原发性高血压患者血浆PⅢNP的含量较血压正常者明显升高，与Laviades[5]和Diez[6]报道相一致。同时还提示血浆PⅢNP含量与原发性高血压分期有一定的相关，即原发性高血压Ⅱ、Ⅲ期患者血浆PⅢNP含量明显高于高血压Ⅰ期及正常组。
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高血压引起的左心室结构改变主要是左心室肥大和扩大，过去常常把这种改变单纯理解为心肌细胞的肥大，而近年来随着对ECM的研究，人们注意到心肌胶原的增生也参与了左心室结构的改变。传统观念认为，心肌肥大继发于长期周围血管阻力升高和工作负荷增加，但这不能解释有些患者原发性高血压病程很短而心室肥大或扩大已经存在。通过对自发性高血压大鼠和人类高血压心肌肥大的研究表明，高血压的病程长短和严重与否与心肌肥大的程度没有直接的相关性。导致心肌肥大的因素除了压力和容量负荷外，更重要的是神经、内分泌激素的参与。有证据表明交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活,尤其是血管紧张素Ⅱ有促进心肌肥大的作用[7，8]。同样的机制也适用于胶原的增生。Wilker[9]指出：胶原增生的主要因素不是压力和容量负荷，而是RAAS。Dhalla[10]进一步阐明，除了RAAS外，交感神经系统被激活及多种生长因子活性增加亦是胶原增生的重要原因。由此可见，心肌的肥大和胶原的增生有许多共同的机制。
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左心室结构的改变是引起心功能异常的重要因素，人们注意到除了心肌细胞功能下降外，心肌胶原不成比例的过度积聚导致了间质纤维化，使心肌僵硬度增加，共同参与泵衰竭。本实验结果显示的原发性高血压Ⅱ、Ⅲ期患者Ⅲ型胶原代谢的增强进一步证实Ⅲ型胶原参与了左心室结构和功能的改变。本研究还观察到血浆PⅢNP含量与左心室舒张功能相关，舒张功能减退者血浆PⅢNP含量明显高于舒张功能正常者，与先前的报道一致[5，6]。至于原发性高血压患者血浆PⅢNP的含量与收缩功能无明显相关，机制尚不清楚，有待进一步研究。
作者简介：陈少萍，女，1967年5月生，博士，主治医师
参考文献
1 陈少萍，郑 兴. 心肌细胞外基质与心脏疾病[J]. 国外医学.心血管分册，1998，25(2)：76
2 陈少萍，郑 兴，秦永文，等. 心力衰竭患者血浆PⅢNP含量测定的临床意义及相关因素研究[J]. 中华现代实用医学杂志，1999，2(6)：10
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3 Klappacher G, Franzen P, Haab D, et al. Measuring extracellular matrix turnover in the serum of patient with idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy and impact on diagnosis and prognosis[J]. Am J Cardiol,1995,75(14)：913
4 Host NB, Jensen LT, Bendixen PM, et al. The aminoterminal propeptide of type Ⅲ procollagen provides new information on prognosis after acute myocardial infarction[J]. Am J Cardiol, 1995,76(12)：869
5 Laviades C, Mayor G, Diez J, et al. Treatment with lisinopril normalizes serum concentration of procollagen type Ⅲ amino-terminal peptide in patients with essential hypertension[J]. Am J Hypertens,1994,7(1)：52
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6 Diez J, Laviadas C, Mayor G, et al. Increased serum concentration of procollagen peptide in essential hypertension relation to cardiac alterations[J]. Circulation, 1995,91(5)：1450
7 Morgan HE, Baker KM. Cardiac hypertrophy: mechanical, neural and endocrine dependence[J]. Circulation,1991,83(1)：13
8 Sadoshima J, Izumo S. Molecular characterization of angiotensin Ⅱ- induce hypertrophy of cardiac myocytes and hyperplasic of cardiac fibroblasts : critical role of AT1 receptor subtype[J]. Circ Res,1993,73(3)：413
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9 Wilker A, Funck R,Rupp H， et al. Effect of the renin-angiotensen-aldosterone system on the cardiac interstitium in heart failure[J]. Basic Res Cardiol,1996,91(Suppl 2)：79
10 Dhalla NS, Kaura D, Liu X， et al. Mechanism of subcellular remodelling in post infarct heart failure[J]. EXS,1996,76(5)：463
(1999-07-22收稿，1999-09-21修回), 百拇医药