Ph+儿童急性淋巴细胞性白血病：良好的类固醇初始反应可以早期预测较佳的治疗结果
作者：肖昕(译)；李扬秋(校)
单位：广州暨南大学医学院第一附属医院 肖昕(译)；广州暨南大学医学院 李扬秋(校)
关键词：
德国医学000107Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Childhood Acute
Lympho-blastic Leukemia: Good Initial Steroid Response Allows Early Prediction of a Favorable Treatment Outcome
M.Schrappe, M.Aricò, J.Harbott, A.Biondi, M.Zimmermann, V.Conter, A.Reiter,M.G.Valsecchi, H.Gadner, G.Basso, C.R.Bartram, F.Lampert, H.Riehm, G.Maserat
, 百拇医药
(Department of Pediatric Hematology and Oncology，Medizinische Hochschule
Hannover，D-30623 Hannover，Germany)
目前，世界各主要白血病研究小组均在探讨如何识别影响儿童急性淋巴细胞性白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)成功治疗的各种特有危险因素。大约3%～5%的ALL患儿存在染色体t(9;22) (q34;q11)易位，即所谓的Ph+染色体，这一分子标志被认为是与ALL治疗失败相关的特有高危因素。这种染色体易位可引起原癌基因c-ABL和断裂点决定簇区(Breakpoint cluster region，BCR)基因间的重排。c-ABL的断裂主要出现在第9号染色体的同一区域(外显子a1和a2之间)，而在第22号染色体的BCR上，存在着两种不同的断裂：较常见的断裂(多为ALL)发生在外显子e1与e2间的次要断裂点决定簇区(m-BCR)；1/3的Ph+ ALL和几乎所有的慢性髓性白血病(Chronic myelogenous leukemia，CML)患者受累的是外显子b2和b3或外显子b3和b4之间的主要断裂点决定簇区(M-BCR)。M-BCR/ABL和m-BCR/ABL重排的结果分别形成分子量为210 kD(p210)和190 kD(p190)的融合蛋白，这些融合蛋白使得蛋白酪氨酸激酶活性下调。两种融合基因(BCR/ABL)可以用多聚酶链反应(PCR)和原位荧光杂交方法检出。与细胞遗传学分析相比，这两种方法能更快识别Ph+ALL，在多中心试验中尤其适用。
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在进行Ph+ALL分子标志研究的同时，Ph+ALL治疗后的细胞变化和临床反应的观察，有助于识别具有治疗抵抗和复发高度可能性者的各种亚型。已报道，通过体内、外试验分析大量ALL患者的白血病细胞克隆对治疗的敏感性。遗传学标志t(9;22)/BCR/ABL可作为对治疗抵抗识别的指标而直接指导临床处理，因为这些高危特征是决定治疗强度包括异基因骨髓移植(allo-BMT)的依据。然而，有关患儿Ph+ALL的治愈仍无多大的进展，有报道几例患儿应用化疗(联合或未联合allo-BMT)得以成功。
对象与方法
研究对象及诊断 3194例年龄小于19岁和1566例年龄小于15岁、未经治疗的新近诊断为B细胞或T细胞ALL患儿被选为研究对象。在这些患儿中，通过骨髓和外周血检查发现61例存在t(9;22)(q34;q11)易位和/或BCR/ABL重排。根据FAB制定的细胞形态学和细胞化学标准诊断非B细胞性ALL(L3、髓过氧化物酶和/或非特异性酯酶阳性细胞超过3%者被剔除)。在使用反转录PCR(RT-PCR)证实有BCR/ABL重排的病例中，如果通过细胞遗传学未发现t(9;22)易位者，则需在另外的实验室用另外分装的样品再次检查，以证实这一结果的可靠性。使用单克隆抗体确定外周血和骨髓中T细胞和B细胞亚型。前前体B细胞(原B细胞)ALL亚型是TdT+，CD19+，CD10-，cyIgM-，Sig-；普通型ALL是TdT+，CD19+，CD10+，cyIgM-，Sig-；前体B细胞ALL是TdT+，CD19+，CD10+， cyIgM+，Sig-。
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处理方案 根据诊断时细胞计数和原始细胞数、肝脾的大小、免疫表型及强的松治疗后的外周血原始细胞的减少等因素来确定患儿是否属高危。在61个患儿中，53个被归入高危组，其余8个归为中危组。对于高危患儿的一种处理方案是：强的松(60mg/m2.d)诱导30天(7天的准备期、14天的全量治疗期和9天的逐渐减量期)；左旋门冬酰胺酶(10?000 U/m2，每3天1次，共6次)；甲氨蝶呤于治疗第1、15和29天鞘内注射；柔红霉素(30mg/m2)和长春新碱(1.5mg/m2)分别于治疗第8、15、22和29天应用。另一种处理方案与前述方案相比，药物应用时间表略有不同：7天的准备期后，强的松诱导治疗延长1周，天门冬酰胺酶的治疗被推后。在这两种方案中，诱导治疗后还有一个强化巩固治疗阶段(6天为一循环，共9个循环)，包括地塞米松、长春花碱/长春新碱、6-硫鸟嘌呤/6-巯基嘌呤、异环磷酰胺、VP16的应用、3种药物的鞘内注射及甲氨蝶呤或阿糖胞苷的高剂量使用。在每一循环，高剂量甲氨蝶呤或阿糖胞苷治疗后，部分患儿还接受了粒细胞聚落刺激因子(G-CSF，每天5μg/kg，皮下注射)。在强化巩固治疗后，再进行预防性的颅部放疗(18Gy)和24个月的维持治疗。如果有相配的allo-BMT供体获得，移植方案应该在第3循环的巩固治疗后实施。
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治疗效果评估 强的松治疗最初7天(剂量增至60mg/m2.d，7天总量320mg/m2)和鞘内注射甲氨蝶呤(剂量按年龄计算)第1天后，若外周血原始淋巴细胞<1?000/μl，则认为强的松治疗反应良好(PGR)；反之，经上述治疗后，原始淋巴细胞仍≥1000/μl，则认为强的松治疗反应较差(PPR)。
结 果
患儿特征 61例患儿为Ph+ ALL，其中50例根据细胞遗传学和/或RT-PCR的结果确定，另外11例根据RT-PCR的结果确定。BCR/ABL的发生率为3.2%，40例通过分子基因学确定有BCR/ABL重排的患儿中，10例(25%)存在M-BCR断裂点，30例患儿的m-BCR被检测到。具有m-BCR和M-BCR断裂点患儿的细胞遗传学和分子基因学特征无差异。在复发病例中，大部分患儿存在有t(9；22)或BCR/ABL重排。
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患儿的中位数年龄为7.49岁(范围1.2～16.6岁)，其中43例患儿的年龄是1～9岁，18例≥10岁。男女之比为1.9∶1.0。平均WBC计数为75 000×106/l(2200×106～572 200×106/l)。平均危险因素是1.24。所有患儿在诊断时无CNS浸润。在61例患儿中，47例(77%)为普通型ALL，10例为前B细胞ALL，1例是原B细胞ALL和3例(4.9%)是T细胞ALL。被检测的52例患儿中，发现15例(22.8%)同时表达髓细胞标志。
治疗反应及结果 35%的Ph+ALL患儿具有PPR，其出现率是全部ALL患儿出现率的3倍。在PGR和PPR患儿，治疗第8天时，平均年龄、外周血WBC和幼稚白细胞数具有明显差异(PPR患儿的年龄和白细胞数高于PGR患儿)。而在37例WBC高于100?000×106/l的患儿中，10例具有PGR，其中6例至今仍存活。至于性别、断裂点类型和免疫表型，PGR和PPR患儿之间无明显差异。
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经5周的诱导治疗后，骨髓检查发现15例(25%)PPR患儿存在对强的松治疗的抵抗，而PGR患儿无强的松治疗的抵抗存在。61例Ph+ ALL中的55例达到完全缓解。24例复发的患儿中，23例出现骨髓浸润(1例合并CNS浸润，1例合并骨破坏、1例合并皮肤浸润)，仅1例被诊断为孤立性髓外复发(睾丸)。患儿4岁时的估计无病生存概率(estimate event-free survival probability，pEFS)是0.38(平均持续缓解时间(CCR)为4.2年)，生存率(survival probability， pSUR)为0.49(平均观察时间为4.2年)。
治疗反应与预后 PPR是预测治疗失败的良好指标：20例PPR患儿中，仅2例在配型相合相关供者(MRD)的all-BMT后仍维持CR1(第75个月和第92个月)，但二者在诱导治疗后仍未达到CR；3例达到CR1的患儿死于BMT相关毒性反应；其他病人包括5例未进行BMT者有原发性治疗抵抗、7例未进行BMT和3例已进行BMT者复发及死亡。由于大量的早期全身复发(所有的复发在诊断后22个月内出现)和原发性治疗抵抗存在，PPR患儿4年的pEFS仅为0.10。37例PGR患儿全部达到CR1；与PPR患儿的复发率(10/15)比较，PGR患儿的复发率较低(12/37)；21例PGR患儿仍维持CR1，平均CCR为4.1年，pEFS 为0.52，明显高于PPR患儿的pEFS(0.10)。19例未进行BMT的患儿有11例出现复发。相比之下，进行了BMT的患儿的复发率最低(18例进行了BMT的患儿中，仅1例为CR2，进行配型不合相关供者(MMRD)BMT后出现复发)。然而，4例患儿在BMT后出现急性GVHD和感染，导致移植失败，其中3例为无关供者BMT，1例为MMRD。11例出现复发中，有7例死亡，而其他4例第二次达到CR：3例分别在第30、41、120个月达到CR2，且最后者于CR2时实施了BMT；1例在第87个月实施了配型不合无关供者(MURD)BMT并于第94个月达到CR3，但目前出现复发。19例未进行BMT的PGR患儿中的12例和18例进行了BMT的PGR患儿中的14例现仍存活。
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处理模式及效果 MURD-BMT实施例数少，由于致命性毒性反应存在，大多数情况下是不成功的(仅1例有CR1)。19例实施了MRD-BMT的患儿中，15例维持CR1，表明对于ALL的治疗，MRD-BMT比其它形式的all-BMT更具效果。与化学治疗相比，MRD-BMT具有明显的优点：在所有患儿，实施了MRD-BMT 者4年的pEFS为0.83，而实施化疗者仅为0.28(P=0.01)；在PGR患儿，尽管实施化疗者的pEFS上升至0.40，但实施了MRD-BMT 者4年的pEFS仍高达0.86(P=0.04)。但如果包括全部的allo-BMT治疗，那么在PGR患儿中，allo-BMT治疗与化疗效果之间无显著差异。
影响存活预后的因素 诱导治疗后是否出现早期类固醇反应和达到缓解是治疗成功与否最有力的预测因素。PPR是影响存活的最不良因素，30%的PPR患儿4年的pSUR仅为0.10，而在PGR患儿为0.73(P=0.0001)；25%诱导治疗失败患儿的pSUR仅为10%。极高的外周血WBC(≥100×109/l)也被认为是一预测不良预后的因素。在其他因素中，联合表达髓细胞样标志对患儿的成活具有不良影响，但无统计学意义(P=0.054)；年龄、性别及BCR/ABL断裂点的类型对患儿存活影响不大。
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讨 论
本研究通过回顾性分析发现，尽管ALL患儿的预后不佳，但有些Ph+ALL即使不施行allo-BMT也有治愈机会，它可以通过早期良好的类固醇治疗反应识别出来。一般来说，Ph+ALL具有与其它类型白血病一样的临床特征和免疫表型分布，不过有29%的患儿同时表达有髓细胞样标志。对于某些诊断为ALL的病例，有认为可能是CML幼稚淋巴细胞急变期而非真正的ALL。本研究不支持这一观点，因为发现同时表达髓细胞样标志的ALL不仅存在于具有M-BCR重排(Ph+CML的重要特征之一)的患儿，而且也存在于具有m-BCR重排的患儿。本研究的平均观察时间较长，足以了解Ph+ALL的迟发性复发。与非Ph+ALL比较，Ph+ALL的不良早期类固醇反应(PPR)发生率增加3倍，诱导治疗失败率增加10倍(25%∶2%)。Ph+ALL的复发率为39%(如果将CR1患儿也计算在内，则为44%)。有11%的患儿死于allo-BMT引起的毒性反应和感染等并发症而非疾病本身。
, 百拇医药
早期类固醇治疗反应是一个能较好预测ALL预后的因子，对于Ph+ALL预后的预测似乎更佳。1/3的ALL患儿具有PPR以及诱导治疗失败和全身复发的高度危险。但本研究采取的诱导治疗方法似乎难以使PPR的Ph+ALL达到缓解。因此，建议这些患儿应及早进行配型相合的BMT，不过BMT引起的致命性并发症仍然较高。在19例只采取化疗并具有良好强的松治疗反应(PGR)的Ph+ALL患儿中，12例在CR1、CR2或CR3仍成活。这一事实支持这样的观点：对于Ph+ALL来说，强化化疗不失为一个好的治疗方法。在本研究中，具有PGR的Ph+ALL是唯一在复发后仍能达到CR2的。而在PPR患儿，仅使用化疗肯定不能治愈，复发者死亡不可避免。其它特征如外周血WBC、年龄、性别和断裂点类型并不能作为独立评估预后的因素。迄今为止，分子和免疫表型分析仍不能提供任何生物学特征用于体内反应的临床分析，后者具有明显的预后意义。有人推测，强的松治疗效果可能反映了幼稚淋巴细胞凋亡的倾向，不过有关ALL尤其Ph+ALL的强的松治疗抵抗变化的细胞学基础仍未得到阐明。
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评估Ph+ALL 患儿，allo-BMT的作用对于进一步采取治疗措施的具有重要的指导意义。施行了allo-BMT较未进行BMT的患儿复发率低，但另一方面，这些患儿(尤其是MURD-BMT后)面临着发生致命性并发症的危险。在未进行移植的患儿，复发在诊断后3年仍可出现，而在进行了移植的患儿，复发要么早期(在最初2年内)出现，要么根本不存在。综合本研究和其它研究结果得出，MURD-BMT不可能成为有前途的Ph+ALL治疗方法，而MRD-BMT仍然是所有Ph+ ALL患儿首选的治疗方法。对于Ph+ALL患儿来说，如果不能获得有亲缘关系的骨髓供体，没有必要立即进行MURD-BMT，可先施行类固醇治疗。
Blood, 1998, 92∶2730-2741, 百拇医药
单位：广州暨南大学医学院第一附属医院 肖昕(译)；广州暨南大学医学院 李扬秋(校)
关键词：
德国医学000107Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Childhood Acute
Lympho-blastic Leukemia: Good Initial Steroid Response Allows Early Prediction of a Favorable Treatment Outcome
M.Schrappe, M.Aricò, J.Harbott, A.Biondi, M.Zimmermann, V.Conter, A.Reiter,M.G.Valsecchi, H.Gadner, G.Basso, C.R.Bartram, F.Lampert, H.Riehm, G.Maserat
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(Department of Pediatric Hematology and Oncology，Medizinische Hochschule
Hannover，D-30623 Hannover，Germany)
目前，世界各主要白血病研究小组均在探讨如何识别影响儿童急性淋巴细胞性白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)成功治疗的各种特有危险因素。大约3%～5%的ALL患儿存在染色体t(9;22) (q34;q11)易位，即所谓的Ph+染色体，这一分子标志被认为是与ALL治疗失败相关的特有高危因素。这种染色体易位可引起原癌基因c-ABL和断裂点决定簇区(Breakpoint cluster region，BCR)基因间的重排。c-ABL的断裂主要出现在第9号染色体的同一区域(外显子a1和a2之间)，而在第22号染色体的BCR上，存在着两种不同的断裂：较常见的断裂(多为ALL)发生在外显子e1与e2间的次要断裂点决定簇区(m-BCR)；1/3的Ph+ ALL和几乎所有的慢性髓性白血病(Chronic myelogenous leukemia，CML)患者受累的是外显子b2和b3或外显子b3和b4之间的主要断裂点决定簇区(M-BCR)。M-BCR/ABL和m-BCR/ABL重排的结果分别形成分子量为210 kD(p210)和190 kD(p190)的融合蛋白，这些融合蛋白使得蛋白酪氨酸激酶活性下调。两种融合基因(BCR/ABL)可以用多聚酶链反应(PCR)和原位荧光杂交方法检出。与细胞遗传学分析相比，这两种方法能更快识别Ph+ALL，在多中心试验中尤其适用。
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在进行Ph+ALL分子标志研究的同时，Ph+ALL治疗后的细胞变化和临床反应的观察，有助于识别具有治疗抵抗和复发高度可能性者的各种亚型。已报道，通过体内、外试验分析大量ALL患者的白血病细胞克隆对治疗的敏感性。遗传学标志t(9;22)/BCR/ABL可作为对治疗抵抗识别的指标而直接指导临床处理，因为这些高危特征是决定治疗强度包括异基因骨髓移植(allo-BMT)的依据。然而，有关患儿Ph+ALL的治愈仍无多大的进展，有报道几例患儿应用化疗(联合或未联合allo-BMT)得以成功。
对象与方法
研究对象及诊断 3194例年龄小于19岁和1566例年龄小于15岁、未经治疗的新近诊断为B细胞或T细胞ALL患儿被选为研究对象。在这些患儿中，通过骨髓和外周血检查发现61例存在t(9;22)(q34;q11)易位和/或BCR/ABL重排。根据FAB制定的细胞形态学和细胞化学标准诊断非B细胞性ALL(L3、髓过氧化物酶和/或非特异性酯酶阳性细胞超过3%者被剔除)。在使用反转录PCR(RT-PCR)证实有BCR/ABL重排的病例中，如果通过细胞遗传学未发现t(9;22)易位者，则需在另外的实验室用另外分装的样品再次检查，以证实这一结果的可靠性。使用单克隆抗体确定外周血和骨髓中T细胞和B细胞亚型。前前体B细胞(原B细胞)ALL亚型是TdT+，CD19+，CD10-，cyIgM-，Sig-；普通型ALL是TdT+，CD19+，CD10+，cyIgM-，Sig-；前体B细胞ALL是TdT+，CD19+，CD10+， cyIgM+，Sig-。
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处理方案 根据诊断时细胞计数和原始细胞数、肝脾的大小、免疫表型及强的松治疗后的外周血原始细胞的减少等因素来确定患儿是否属高危。在61个患儿中，53个被归入高危组，其余8个归为中危组。对于高危患儿的一种处理方案是：强的松(60mg/m2.d)诱导30天(7天的准备期、14天的全量治疗期和9天的逐渐减量期)；左旋门冬酰胺酶(10?000 U/m2，每3天1次，共6次)；甲氨蝶呤于治疗第1、15和29天鞘内注射；柔红霉素(30mg/m2)和长春新碱(1.5mg/m2)分别于治疗第8、15、22和29天应用。另一种处理方案与前述方案相比，药物应用时间表略有不同：7天的准备期后，强的松诱导治疗延长1周，天门冬酰胺酶的治疗被推后。在这两种方案中，诱导治疗后还有一个强化巩固治疗阶段(6天为一循环，共9个循环)，包括地塞米松、长春花碱/长春新碱、6-硫鸟嘌呤/6-巯基嘌呤、异环磷酰胺、VP16的应用、3种药物的鞘内注射及甲氨蝶呤或阿糖胞苷的高剂量使用。在每一循环，高剂量甲氨蝶呤或阿糖胞苷治疗后，部分患儿还接受了粒细胞聚落刺激因子(G-CSF，每天5μg/kg，皮下注射)。在强化巩固治疗后，再进行预防性的颅部放疗(18Gy)和24个月的维持治疗。如果有相配的allo-BMT供体获得，移植方案应该在第3循环的巩固治疗后实施。
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治疗效果评估 强的松治疗最初7天(剂量增至60mg/m2.d，7天总量320mg/m2)和鞘内注射甲氨蝶呤(剂量按年龄计算)第1天后，若外周血原始淋巴细胞<1?000/μl，则认为强的松治疗反应良好(PGR)；反之，经上述治疗后，原始淋巴细胞仍≥1000/μl，则认为强的松治疗反应较差(PPR)。
结 果
患儿特征 61例患儿为Ph+ ALL，其中50例根据细胞遗传学和/或RT-PCR的结果确定，另外11例根据RT-PCR的结果确定。BCR/ABL的发生率为3.2%，40例通过分子基因学确定有BCR/ABL重排的患儿中，10例(25%)存在M-BCR断裂点，30例患儿的m-BCR被检测到。具有m-BCR和M-BCR断裂点患儿的细胞遗传学和分子基因学特征无差异。在复发病例中，大部分患儿存在有t(9；22)或BCR/ABL重排。
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患儿的中位数年龄为7.49岁(范围1.2～16.6岁)，其中43例患儿的年龄是1～9岁，18例≥10岁。男女之比为1.9∶1.0。平均WBC计数为75 000×106/l(2200×106～572 200×106/l)。平均危险因素是1.24。所有患儿在诊断时无CNS浸润。在61例患儿中，47例(77%)为普通型ALL，10例为前B细胞ALL，1例是原B细胞ALL和3例(4.9%)是T细胞ALL。被检测的52例患儿中，发现15例(22.8%)同时表达髓细胞标志。
治疗反应及结果 35%的Ph+ALL患儿具有PPR，其出现率是全部ALL患儿出现率的3倍。在PGR和PPR患儿，治疗第8天时，平均年龄、外周血WBC和幼稚白细胞数具有明显差异(PPR患儿的年龄和白细胞数高于PGR患儿)。而在37例WBC高于100?000×106/l的患儿中，10例具有PGR，其中6例至今仍存活。至于性别、断裂点类型和免疫表型，PGR和PPR患儿之间无明显差异。
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经5周的诱导治疗后，骨髓检查发现15例(25%)PPR患儿存在对强的松治疗的抵抗，而PGR患儿无强的松治疗的抵抗存在。61例Ph+ ALL中的55例达到完全缓解。24例复发的患儿中，23例出现骨髓浸润(1例合并CNS浸润，1例合并骨破坏、1例合并皮肤浸润)，仅1例被诊断为孤立性髓外复发(睾丸)。患儿4岁时的估计无病生存概率(estimate event-free survival probability，pEFS)是0.38(平均持续缓解时间(CCR)为4.2年)，生存率(survival probability， pSUR)为0.49(平均观察时间为4.2年)。
治疗反应与预后 PPR是预测治疗失败的良好指标：20例PPR患儿中，仅2例在配型相合相关供者(MRD)的all-BMT后仍维持CR1(第75个月和第92个月)，但二者在诱导治疗后仍未达到CR；3例达到CR1的患儿死于BMT相关毒性反应；其他病人包括5例未进行BMT者有原发性治疗抵抗、7例未进行BMT和3例已进行BMT者复发及死亡。由于大量的早期全身复发(所有的复发在诊断后22个月内出现)和原发性治疗抵抗存在，PPR患儿4年的pEFS仅为0.10。37例PGR患儿全部达到CR1；与PPR患儿的复发率(10/15)比较，PGR患儿的复发率较低(12/37)；21例PGR患儿仍维持CR1，平均CCR为4.1年，pEFS 为0.52，明显高于PPR患儿的pEFS(0.10)。19例未进行BMT的患儿有11例出现复发。相比之下，进行了BMT的患儿的复发率最低(18例进行了BMT的患儿中，仅1例为CR2，进行配型不合相关供者(MMRD)BMT后出现复发)。然而，4例患儿在BMT后出现急性GVHD和感染，导致移植失败，其中3例为无关供者BMT，1例为MMRD。11例出现复发中，有7例死亡，而其他4例第二次达到CR：3例分别在第30、41、120个月达到CR2，且最后者于CR2时实施了BMT；1例在第87个月实施了配型不合无关供者(MURD)BMT并于第94个月达到CR3，但目前出现复发。19例未进行BMT的PGR患儿中的12例和18例进行了BMT的PGR患儿中的14例现仍存活。
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处理模式及效果 MURD-BMT实施例数少，由于致命性毒性反应存在，大多数情况下是不成功的(仅1例有CR1)。19例实施了MRD-BMT的患儿中，15例维持CR1，表明对于ALL的治疗，MRD-BMT比其它形式的all-BMT更具效果。与化学治疗相比，MRD-BMT具有明显的优点：在所有患儿，实施了MRD-BMT 者4年的pEFS为0.83，而实施化疗者仅为0.28(P=0.01)；在PGR患儿，尽管实施化疗者的pEFS上升至0.40，但实施了MRD-BMT 者4年的pEFS仍高达0.86(P=0.04)。但如果包括全部的allo-BMT治疗，那么在PGR患儿中，allo-BMT治疗与化疗效果之间无显著差异。
影响存活预后的因素 诱导治疗后是否出现早期类固醇反应和达到缓解是治疗成功与否最有力的预测因素。PPR是影响存活的最不良因素，30%的PPR患儿4年的pSUR仅为0.10，而在PGR患儿为0.73(P=0.0001)；25%诱导治疗失败患儿的pSUR仅为10%。极高的外周血WBC(≥100×109/l)也被认为是一预测不良预后的因素。在其他因素中，联合表达髓细胞样标志对患儿的成活具有不良影响，但无统计学意义(P=0.054)；年龄、性别及BCR/ABL断裂点的类型对患儿存活影响不大。
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本研究通过回顾性分析发现，尽管ALL患儿的预后不佳，但有些Ph+ALL即使不施行allo-BMT也有治愈机会，它可以通过早期良好的类固醇治疗反应识别出来。一般来说，Ph+ALL具有与其它类型白血病一样的临床特征和免疫表型分布，不过有29%的患儿同时表达有髓细胞样标志。对于某些诊断为ALL的病例，有认为可能是CML幼稚淋巴细胞急变期而非真正的ALL。本研究不支持这一观点，因为发现同时表达髓细胞样标志的ALL不仅存在于具有M-BCR重排(Ph+CML的重要特征之一)的患儿，而且也存在于具有m-BCR重排的患儿。本研究的平均观察时间较长，足以了解Ph+ALL的迟发性复发。与非Ph+ALL比较，Ph+ALL的不良早期类固醇反应(PPR)发生率增加3倍，诱导治疗失败率增加10倍(25%∶2%)。Ph+ALL的复发率为39%(如果将CR1患儿也计算在内，则为44%)。有11%的患儿死于allo-BMT引起的毒性反应和感染等并发症而非疾病本身。
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早期类固醇治疗反应是一个能较好预测ALL预后的因子，对于Ph+ALL预后的预测似乎更佳。1/3的ALL患儿具有PPR以及诱导治疗失败和全身复发的高度危险。但本研究采取的诱导治疗方法似乎难以使PPR的Ph+ALL达到缓解。因此，建议这些患儿应及早进行配型相合的BMT，不过BMT引起的致命性并发症仍然较高。在19例只采取化疗并具有良好强的松治疗反应(PGR)的Ph+ALL患儿中，12例在CR1、CR2或CR3仍成活。这一事实支持这样的观点：对于Ph+ALL来说，强化化疗不失为一个好的治疗方法。在本研究中，具有PGR的Ph+ALL是唯一在复发后仍能达到CR2的。而在PPR患儿，仅使用化疗肯定不能治愈，复发者死亡不可避免。其它特征如外周血WBC、年龄、性别和断裂点类型并不能作为独立评估预后的因素。迄今为止，分子和免疫表型分析仍不能提供任何生物学特征用于体内反应的临床分析，后者具有明显的预后意义。有人推测，强的松治疗效果可能反映了幼稚淋巴细胞凋亡的倾向，不过有关ALL尤其Ph+ALL的强的松治疗抵抗变化的细胞学基础仍未得到阐明。
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评估Ph+ALL 患儿，allo-BMT的作用对于进一步采取治疗措施的具有重要的指导意义。施行了allo-BMT较未进行BMT的患儿复发率低，但另一方面，这些患儿(尤其是MURD-BMT后)面临着发生致命性并发症的危险。在未进行移植的患儿，复发在诊断后3年仍可出现，而在进行了移植的患儿，复发要么早期(在最初2年内)出现，要么根本不存在。综合本研究和其它研究结果得出，MURD-BMT不可能成为有前途的Ph+ALL治疗方法，而MRD-BMT仍然是所有Ph+ ALL患儿首选的治疗方法。对于Ph+ALL患儿来说，如果不能获得有亲缘关系的骨髓供体，没有必要立即进行MURD-BMT，可先施行类固醇治疗。
Blood, 1998, 92∶2730-2741, 百拇医药