皮肤神经包膜组织良性肿瘤
作者：武忠弼(译)
单位：同济医科大学
关键词：
德国医学000120Kutane Tumoren des Nervenhüllgewebes
Thomas Mentzel
(Institut für Pathologie der Friedrich-Schiller-Universität Jena,Ziegelmühlenweg 1a,D-07740 Jena)
神经鞘膜组织的良性肿瘤与其它间叶性肿瘤一样，具有非常明显的异质性。直至不久前，才将不呈许旺氏瘤及神经纤维瘤组织模式的大多数肿瘤，定名为良性周围神经鞘瘤。这组来源不同的肿瘤包括形态不同的、呈神经分化的肿瘤。因其部分地在生物学和预后方面有所不同，故有必要加以了解，以避免误诊为可能有侵犯性的恶性肿瘤。借助免疫组化和电镜观察，以及较大量的病例分析研究，近年来，已经在这组肿瘤中成功地鉴别出一系列明确的肿瘤，兹将其形态学和鉴别诊断简述如下。
, 百拇医药
神经膜瘤(神经鞘粘液瘤)-富细胞性神经膜瘤
神经膜瘤(neurothecoma)自从对其描述以来，就是一个在名称和分化方向上有争议的肿瘤，在形态学上，可将其分为二型。经典的或粘液样神经膜瘤通常见于成人头颈区，并较多见于妇女。临床上，表现为小而软的孤立性皮肤结节，并往往被误认为粘液样囊肿、腱鞘囊肿、皮肤附属器或皮肤神经肿瘤。
组织学上，典型的神经膜瘤是位于皮肤网状层的、呈分叶状或丛状、由梭形或星形细胞组成的境界清楚的结构，周围有丰富的粘液性间质。除一些肿瘤细胞核深染外，还可见到多核巨细胞，核分裂像不多见。粘液样间质含丰富的硫酸酯化糖胺多糖(粘多糖)，后者可用铜酞花青(alcian blue)反应(pH=0.5)加以显示。对S-100蛋白的免疫组化验证及超微结构观察显示，这种肿瘤主要由许旺细胞组成，但也含有一些纤维母细胞和未分化的间叶细胞。
1986年及1990年描述的神经膜瘤，与经典的神经膜瘤相比，见于较年轻的患者，但也同样见于头颈部。临床上，与经典的神经膜瘤不同，表现为较硬的红至红褐色肿块，与纤维组织细胞瘤的临床表现相似。组织学与免疫组化上，富于细胞的神经膜瘤与经典的神经膜瘤明显不同，直至超微结构观察证明，两者可视为同属一个形态学谱。
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多细胞的神经膜瘤为一境界不甚清楚的皮肤肿瘤，由钝梭形及上皮样肿瘤细胞构成的典型向心性细胞巢和束组成，细胞含丰富的嗜酸性胞浆，周围间质纤维化并常呈玻璃样变。免疫组化上，多细胞的神经膜瘤的瘤细胞S-100蛋白阴性，但对NKIC3以及约30%病例对甲种平滑肌肌动蛋白和NSE则呈强的阳性免疫反应。超微结构检查显示，多细胞的神经膜瘤主要含未成熟的间叶性细胞，此外还可见一些未成熟的许旺细胞、纤维母细胞和肌纤维母细胞。在少见的所谓混合型肿瘤，则可见到两种神经膜瘤的组织模式。也有个别的非典型性神经膜瘤报道，具有较深的组织浸润和肿瘤细胞的多形性及较多的核分裂像，但临床上迄今未见有明确的不良预后的报道。
在多细胞神经膜瘤的鉴别诊断上具有特殊意义的是黑色素细胞肿瘤，因为与此有关的误诊可能导致恶性肿瘤的诊断。但多细胞性神经膜瘤不含结合性肿瘤成分，而通常藉一薄层分界带与被覆的表皮分隔。此外，S-100蛋白及HMB-45阴性也皆否定其黑色素细胞分化。过去也曾有人提及此瘤可能由上皮样毛发细胞分化而成，但对一系列免疫组化检验及对结蛋白(desmin)等的阴性反应则明确地予以排除。最近，又有人将多细胞性神经膜瘤视作纤维组织细胞瘤的上皮样型。但在大多数细胞性神经膜瘤中，并不见相关的上皮性改变(棘细胞增生、色素沉着增多)，同时，也不见对于纤维组织细胞瘤典型的生长模式、泡沫细胞及含铁血黄素沉着等。此外，上述两种神经膜瘤混合型存在，以及多细胞性神经膜瘤100%的NKIC3阳性免疫组化结果，都是反对这种观点的重要依据。
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孤立性、局限性神经瘤(栅状包裹性神经瘤)
虽然早在1972年，已将孤立性局限性神经瘤称为栅状包裹性神经瘤，并且大量病例报道也表明，此瘤并非罕见肿瘤，但迄今WHO的间叶性肿瘤分类中却并未加以关注。这种肿瘤的大多数表现为成年病人面部呈肤色的孤立性皮肤丘疹或结节，临床上颇似皮肤的黑色素细胞痣或神经纤维瘤，并与见于多发性粘膜神经瘤的内分泌异常无关，也与神经纤维瘤病无关。
孤立性局限性神经瘤表现为真皮的限局性肿瘤，主要由S-100蛋白阳性的许旺细胞束及神经丝阳性的轴突组成。梭形的肿瘤细胞胞浆境界不清，浅嗜伊红性，胞核长而端尖，灶状态平行排列。但对许旺氏瘤典型的栅状排列和Verocay小体则不多见，亦不见明显的细胞异型性或核分裂像增多。肿瘤细胞束常由人工形成的间隙加以分隔，特别是深部的肿瘤组织常由纤维母细胞及EMA阳性的神经周细胞加以包裹。超微结构检查也可证明，这种肿瘤系由许旺细胞、轴突、神经周细胞及纤维母细胞组成。由于既缺乏完整的包膜，许旺细胞也无真正的栅状排列，故Fletcher宁愿称之为孤立性局限性神经瘤，而不称其为“栅状包裹性神经瘤”。此外，除典型的病例外，过去还有上皮样、网状及血管性等形态学类型的报道。
, 百拇医药
鉴别诊断上，除神经膜组织的其它肿瘤外，尚应考虑到创伤性神经瘤、神经样分化的黑色素细胞肿瘤及血管平滑肌瘤等。创伤性神经瘤甚少见于如此表浅的部位，其形态上则由不规则增生的神经纤维束构成，周围绕以纤维化组织及炎性细胞浸润。神经样分化的黑素细胞肿瘤不含轴突，并且不为纤维母细胞及神经周细胞所包裹，此处，还常可为其他“黑色素细胞”标记物如HMB-45及/或NKIC3所显示。孤立性许旺氏瘤可主要由Antoni-A型结构组成，可带来真正的鉴别诊断问题，但许旺氏瘤罕见于皮肤，并具有完整的、常呈玻璃样变的包膜，血管壁也常呈玻璃样变。此外，许旺氏瘤中不含神经微丝阳性的轴突。表浅的神经纤维瘤，则至少由周围组织呈境界不甚清晰的灶状加以包裹，并呈较弥漫的、细纤维状的生长模式。血管平滑肌瘤与孤立性局限性神经瘤的重要鉴别点为其细胞形态特征、平滑肌的免疫组化以及厚壁血管和轴突的缺如。
神经束膜瘤(神经束膜纤维瘤)
虽然早在1978年就报道了首例神经束膜瘤，但迄今为止，在英文文献中所报道的臆诊病例尚不足20例。此瘤表现为一境界清楚的神经鞘膜组织的肿瘤，全由神经束膜细胞组成，大多见于成年患者的躯干和四肢皮下组织内，真皮及深部软组织内少见。典型的神经束膜瘤在生物学行为上为良性肿瘤，局部复发少见。恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)的神经膜分化，迄今仅见摘要报道。
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组织学上，神经束膜瘤的特征是肿瘤细胞呈束状、板层状、线状或漩涡状生长模式。梭形的肿瘤细胞具细长的双极胞浆突起，核呈梭形。细胞间的间质大多富于胶原纤维并可有玻璃样变。至于细胞密度，除少细胞的肿瘤外，也有细胞丰富的病例报道。肿瘤细胞的免疫组化显示波纹蛋白及EMA阳性，层粘蛋白和IV型胶原以及CD34亦可阳性。典型的是S-100蛋白、神经微丝、桥粒斑蛋白(desmoplakin)以及上皮和肌肉标记物均为阴性。电镜下，神经束膜瘤的瘤细胞核狭长，两端尖；胞浆有细长的突起，并含有微胞饮泡，有不完整的基膜及桥粒样的细胞间连接。
去年文献中曾有硬化性神经束膜瘤的报道，肿瘤见于青年患者手部皮肤及皮下组织，基质玻璃样变，也呈灶性细胞角蛋白及肌动蛋白表达。
从分布看，不同分化的神经束膜瘤的作用不同。其余的神经鞘膜肿瘤(许旺氏瘤、神经纤维瘤、孤立性局恨性神经瘤)至少部分含有S-100蛋白阳性的许旺细胞，并表现不同的临床病理改变。由于细胞遗传学改变的一致性，也曾将局部性肥大性神经病作为神经内神经束膜瘤加以报道。但须指出的是，局部性肥大性神经病不仅在临床上(年轻患者四肢部位的单神经病)，而且在组织学改变上(中心S-100蛋白阳性轴突，为洋葱皮增生的EMA阳性神经鞘膜细胞所包绕)均有其特征。一部分神经束膜瘤的生长方式及CD34免疫阳性，也让人想到隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)，但DFSP为一皮肤的纤维母细胞性肿瘤，乃由EMA阴性肿瘤细胞构成，并呈弥漫性、蜂窝状浸润皮下脂肪组织。特别是在肿瘤间质有粘液样改变时，也可能将神经束膜瘤与低度恶性的粘液纤维肉瘤相混淆，后者的特点是一结节状肿瘤，并含异型性纤维母细胞性、EMA阴性的肿瘤细胞，有弯曲的血管及假脂母细胞。低度恶性纤维粘液样肉瘤(所谓Evans)瘤也是由EMA阴性的纤维母细胞性瘤细胞构成的，后者位于纤维性和粘液样交错的基质中。此外，由于神经束膜细胞和脑膜细胞的相似性，还应考虑到与罕见于皮肤和皮下脂肪组织的颅外脑膜瘤相鉴别。与神经束膜瘤相反，颅外脑膜瘤大多与周围组织分界不清，并可含在砂粒体，桥粒斑蛋白阳性，S-100蛋白也常呈阳性。电镜下，脑膜瘤细胞可见细胞突起互相呈指状镶嵌，并有真性桥粒。
, 百拇医药
由于肿瘤位于体表以及其细胞的上皮样形态，也要考虑到与硬化性神经束膜瘤及与皮肤附属器的硬化性肿瘤相鉴别。但后者通常都呈细胞角蛋白阳性，而硬化性神经束膜瘤则呈EMA阳性，仅少数病例表达局灶性细胞角蛋白。
许旺氏瘤，也称神经鞘瘤，为较常见的良性肿瘤，几乎可见于身体任何部位，但与神经纤维瘤相反，并不结合神经纤维瘤病。形态学上的标志是，有包膜的许旺氏瘤同时有二种组织成分，即Antoni-A结构(呈鱼阵样排列的、狭长的许旺氏细胞及栅状结构和所谓Verocay小体)和Antoni-B结构(少细胞并伴粘液水肿样疏松区及较钝粗的许旺氏细胞)。比较典型的是，许旺氏瘤含有厚壁的血管，血管壁呈纤维化和玻璃样变。与文献报道一致，与神经纤维瘤相反，许旺氏瘤无复发倾向，并且无恶变危险。但根据最近的文献报道，经典的许旺氏瘤也可有罕见的恶变现象，此时出现肿瘤细胞的上皮细胞样转化并伴有突出的核仁和坏死。
富细胞的许旺氏瘤
, 百拇医药 富细胞的许旺氏瘤早在1981年已由James Woodruff首先报道，迄今见于英文文献者已达200余例，但这种良性肿瘤中竟有30%～40%被误诊为肉瘤。许多许旺氏瘤主要见于脊柱旁、腹膜后及纵隔区，并常与较大的周围神经结合。这类肿瘤大多见于成年人，并较多见于妇女，仅少数病例见于儿童。对此类常常较大的肿瘤，如切除不完全，可能出现局部复发及继续生长，但发生系统性转移及进展者，则迄今尚未见报道(上述许旺氏瘤的恶变则仅见于经典的而非富细胞的许旺氏瘤)。这些事实说明，富细胞的许旺氏瘤在生物学上是良性肿瘤，必须与低度恶性的周围神经膜瘤相区别。
组织学上，富细胞的许旺氏瘤大多表现为有包膜的、富于细胞的肿瘤，其与经典的许旺氏瘤不同之处，在于其Antoni-A结构成分占优势，而不含Verocay小体，并且仅见有局灶性的Antoni-B成分。在少数罕见病例也可能出现浸润性生长。梭形的肿瘤细胞排列成多细胞的束状，胞浆嗜酸性，核梭形，两端尖；异型性及个别核分裂像可见。与经典的许旺氏瘤一样，在富细胞的许旺氏瘤也可见到厚壁血管以及或多或少明显的血管壁纤维化和玻璃样变。其它常见的是泡沫细胞巢及常见于包膜区的淋巴细胞浸润。免疫组化的显示，近100%的肿瘤细胞呈S-100蛋白及其它神经标记物(如CD57)阳性。
, 百拇医药
鉴于富细胞性许旺氏瘤嗜酸性梭形肿瘤细胞的条束状生长模式及其上述定位，自然会考虑到与平滑肌肉瘤的鉴别诊断问题。平滑肌肉瘤无包膜，乃由S-100阴性的肿瘤细胞组成，并表达肌性标记物，同时其梭形细胞核的两端钝圆(所谓雪茄状核，核旁有空泡)。富细胞性许旺氏瘤与MPNST的重要鉴别点是前者具有结缔组织包膜和玻璃样变的血管及S-100阳性。此外，MPNST的免疫组化显示，仅50%病例呈S-100阳性，并且仅呈局灶性表达。应用增生相关性标记物和流式细胞仪检测，并不能可靠地鉴别富细胞性许旺氏瘤与MPNST，因为富细胞性许旺氏瘤也可呈生长活性增高及非整倍体性和四倍体性。在成年人极少见的纤维肉瘤为无包膜的肿瘤，其典型特点是，在形态结构上多细胞的肿瘤细胞束呈鱼骨样排列，其细胞呈波纹蛋白阳性，而S-100阴性。
孤立性丛状许旺氏瘤
丛状许旺氏瘤为一型罕见的许旺氏瘤，位于躯干或四肢的皮肤和深部组织，或见于头颈部。尤其是位于皮肤组织的孤立性丛状许旺氏瘤具有特殊的临床意义，因其极罕见与神经纤维瘤病相结合，并且无恶变的危险。
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丛状许旺氏瘤的微细结构呈丛状的细胞结节和细胞束，由疏松的纤维母细胞性组织加以分隔。个别的常呈多细胞性的肿瘤结构每由纤细的结缔组织包膜包裹，其构成细胞为许旺氏细胞，并常见Antoni-A结构模式及栅状排列和Verocay小体。有时尚可见由于变性引起的细胞异型性及轻度增多的核分裂像。无论应用免疫组化或电镜检查，均可见到许旺氏细胞分化现象。
临床上极其重要的是与丛状神经纤维瘤的鉴别诊断，因为后者常与神经纤维瘤病相结合，并有较高的恶变危险。但丛状神经纤维瘤的瘤细胞排列成细纤维性组织结构，并常有间质的粘液样变，瘤细胞核无栅状排列。借助银染和免疫组化，可见丛状神经纤维瘤中有轴突和周围神经节段，而在丛状许旺氏瘤则不见这些表现。迄今为止，仅在少数个案见到丛状许旺氏瘤与Ⅱ型神经纤维瘤病相结合的报道。最近有人报告了罕见的神经纤维瘤与许旺氏瘤两者之间的所谓混合瘤或杂交瘤。这种混合瘤的存在，不仅说明了形态上显然互不相同的神经包膜肿瘤之间具有密切的关系，而且还可解释神经纤维瘤病与丛状许旺氏瘤互相结合的可能性。对低度恶性丛状纤维组织细胞瘤与丛状许旺氏瘤的鉴别也具有临床意义。丛状纤维组织细胞瘤较多见于儿童，并表现为由纤维母细胞/肌纤维母细胞及CD68阳性组织细胞样细胞组成的细胞束或巢状结构，其间分布有破骨细胞样巨细胞。
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砂粒体性黑色素细胞性许旺氏瘤
砂粒体性黑色素细胞性许旺氏瘤是又一种罕见的许旺氏瘤，大多见于青年人，好发于脊神经根、腹膜后深部软组织、纵隔、四肢以及胃肠道，而皮肤的这类肿瘤则属罕见。50%以上患者出现所谓Carney复体体的临床病理特征，伴有皮肤、乳腺和心脏的粘液瘤、内分泌疾病及局灶性皮肤色素增多。
形态上，该瘤大多境界清楚，但并无包膜，由梭形或多角形肿瘤细胞组成，伴有含色素的树突状黑色素细胞。典型的是，瘤细胞常具带咖啡豆样凹陷的梭形核。有不同明显程度的砂粒体及岛屿状态分布的成熟脂肪组织散布其间。如在砂粒体性黑色素细胞性许旺氏瘤中见有局灶性浸润性生长、核分裂像增多、局灶性肿瘤坏死及瘤细胞核增大并有明显的核仁，则可视为肿瘤进展的形态学特征。虽然，与其它软组织肿瘤一样，在形态学改变与不良预后之间并无明确的相关性，但据Carney所报道的局部复发率和导致患者死亡的全身转移数字，仍可将本瘤至少列为低度恶性的神经肿瘤。
, 百拇医药
神经纤维瘤或以孤立性、或以多发性神经纤维瘤病的形式出现。与大多数其它软组织肿瘤相反，神经纤维瘤具恶性转化的可能，在多发性神经纤维瘤比孤立性者更为多见。据报道，在Ⅰ型神经纤维瘤病患者约占2%。与许旺氏瘤相似，本瘤也可按其预后状况分为不同类型。
“异型性”(怪异性)神经经纤维瘤
所谓“异型性”(怪异性)神经纤维瘤并非一种单独的肿瘤类型，而系用于一小组具有变性造成的多形性及浓染细胞核的神经纤维瘤，与见于变性改变的许旺氏瘤者相似。这样的形态改变见于神经纤维瘤病变时，经常可设想为的恶变，故应谨慎地加以排除。异型性神经纤维瘤一般说大多为小型肿瘤，好发于神经纤维瘤病患者。
组织学上，异型性神经纤维瘤中伴有核浓染及分散分布的多形性肿瘤细胞。但与MPNST相反，异型性神经纤维瘤的细胞核不具明显的核仁，也无肿瘤坏死，在间质中也可出现变性性改变，如粘液样变等。神经纤维瘤的核分裂活性为恶性转化的信号。但最近一个14例神经纤维瘤中有3例伴有异型性的报道，其中有的甚至在10个高倍视野中仅见1个核分裂像，而这些肿瘤的临床经过却是良性的。这就说明，仅见到一个核分裂像而不注意其它临床病理改变，则不应将其归属于MPNST。要将这类异型性神经纤维瘤与MPNST肯定地加以区分，也要借助于免疫组化和其它补充检查。与MPNST相反，异型性神经纤维瘤的特点是S-100蛋白的广泛阳性反应。此外，许多工作组的报道还证明，神经纤维瘤包括异型性神经纤维瘤，与MPNST不同的是其大多数为二倍体肿瘤，其组成细胞并不显示增生活性增高，也不呈P53蛋白表达增多。
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弥漫性神经纤维瘤
弥漫性神经纤维瘤为一种罕见的神经纤维瘤类型，见于儿童和青年患者的皮肤和皮下组织，临床上表现为境界不清楚的韧硬斑块，依次好发于躯干、四肢及头/颈部。大约在10%的病例，同时有神经纤维瘤病，虽然部分肿瘤可以很大，但恶变的危险性并不高。组织学上，肿瘤的境界不清，有浸润。与经典的神经纤维瘤不同，其肿瘤细胞并不甚狭长，除梭形核外还见有圆形细胞核；基质均匀细丝状。一个重要的诊断指标是可以检出常呈多数的Wagner-Meissner小体。由于其弥漫性生长模式，必须将此神经纤维瘤与隆突性皮肤纤维肉瘤(DFST)相区别，后者的肿瘤细胞呈S-100蛋白阴性及CD34阳性。
上皮样神经纤维瘤
神经纤维瘤的上皮样型极其罕见，迄今仅见于少数教科书和某些概述。只有在见到伴有丰富嗜酸性胞浆及圆形小泡状核的上皮样许旺氏细胞巢及带，并伴有典型神经纤维瘤区域时，才能作出这样的诊断。免疫组化上，两种肿瘤成分均呈现S-100蛋白阳性。
结 论
所谓周围神经包膜瘤中，借助免疫组化和电镜检查，可以鉴别出一系列各具特征的肿瘤类型。了解这些肿瘤类型的临床病理和临床预后改变很有意义，可避免发生误诊和保证最适治疗及预后判断。
Psthologe 1999,20∶98-109.留学园地, 百拇医药
单位：同济医科大学
关键词：
德国医学000120Kutane Tumoren des Nervenhüllgewebes
Thomas Mentzel
(Institut für Pathologie der Friedrich-Schiller-Universität Jena,Ziegelmühlenweg 1a,D-07740 Jena)
神经鞘膜组织的良性肿瘤与其它间叶性肿瘤一样，具有非常明显的异质性。直至不久前，才将不呈许旺氏瘤及神经纤维瘤组织模式的大多数肿瘤，定名为良性周围神经鞘瘤。这组来源不同的肿瘤包括形态不同的、呈神经分化的肿瘤。因其部分地在生物学和预后方面有所不同，故有必要加以了解，以避免误诊为可能有侵犯性的恶性肿瘤。借助免疫组化和电镜观察，以及较大量的病例分析研究，近年来，已经在这组肿瘤中成功地鉴别出一系列明确的肿瘤，兹将其形态学和鉴别诊断简述如下。
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神经膜瘤(神经鞘粘液瘤)-富细胞性神经膜瘤
神经膜瘤(neurothecoma)自从对其描述以来，就是一个在名称和分化方向上有争议的肿瘤，在形态学上，可将其分为二型。经典的或粘液样神经膜瘤通常见于成人头颈区，并较多见于妇女。临床上，表现为小而软的孤立性皮肤结节，并往往被误认为粘液样囊肿、腱鞘囊肿、皮肤附属器或皮肤神经肿瘤。
组织学上，典型的神经膜瘤是位于皮肤网状层的、呈分叶状或丛状、由梭形或星形细胞组成的境界清楚的结构，周围有丰富的粘液性间质。除一些肿瘤细胞核深染外，还可见到多核巨细胞，核分裂像不多见。粘液样间质含丰富的硫酸酯化糖胺多糖(粘多糖)，后者可用铜酞花青(alcian blue)反应(pH=0.5)加以显示。对S-100蛋白的免疫组化验证及超微结构观察显示，这种肿瘤主要由许旺细胞组成，但也含有一些纤维母细胞和未分化的间叶细胞。
1986年及1990年描述的神经膜瘤，与经典的神经膜瘤相比，见于较年轻的患者，但也同样见于头颈部。临床上，与经典的神经膜瘤不同，表现为较硬的红至红褐色肿块，与纤维组织细胞瘤的临床表现相似。组织学与免疫组化上，富于细胞的神经膜瘤与经典的神经膜瘤明显不同，直至超微结构观察证明，两者可视为同属一个形态学谱。
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多细胞的神经膜瘤为一境界不甚清楚的皮肤肿瘤，由钝梭形及上皮样肿瘤细胞构成的典型向心性细胞巢和束组成，细胞含丰富的嗜酸性胞浆，周围间质纤维化并常呈玻璃样变。免疫组化上，多细胞的神经膜瘤的瘤细胞S-100蛋白阴性，但对NKIC3以及约30%病例对甲种平滑肌肌动蛋白和NSE则呈强的阳性免疫反应。超微结构检查显示，多细胞的神经膜瘤主要含未成熟的间叶性细胞，此外还可见一些未成熟的许旺细胞、纤维母细胞和肌纤维母细胞。在少见的所谓混合型肿瘤，则可见到两种神经膜瘤的组织模式。也有个别的非典型性神经膜瘤报道，具有较深的组织浸润和肿瘤细胞的多形性及较多的核分裂像，但临床上迄今未见有明确的不良预后的报道。
在多细胞神经膜瘤的鉴别诊断上具有特殊意义的是黑色素细胞肿瘤，因为与此有关的误诊可能导致恶性肿瘤的诊断。但多细胞性神经膜瘤不含结合性肿瘤成分，而通常藉一薄层分界带与被覆的表皮分隔。此外，S-100蛋白及HMB-45阴性也皆否定其黑色素细胞分化。过去也曾有人提及此瘤可能由上皮样毛发细胞分化而成，但对一系列免疫组化检验及对结蛋白(desmin)等的阴性反应则明确地予以排除。最近，又有人将多细胞性神经膜瘤视作纤维组织细胞瘤的上皮样型。但在大多数细胞性神经膜瘤中，并不见相关的上皮性改变(棘细胞增生、色素沉着增多)，同时，也不见对于纤维组织细胞瘤典型的生长模式、泡沫细胞及含铁血黄素沉着等。此外，上述两种神经膜瘤混合型存在，以及多细胞性神经膜瘤100%的NKIC3阳性免疫组化结果，都是反对这种观点的重要依据。
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孤立性、局限性神经瘤(栅状包裹性神经瘤)
虽然早在1972年，已将孤立性局限性神经瘤称为栅状包裹性神经瘤，并且大量病例报道也表明，此瘤并非罕见肿瘤，但迄今WHO的间叶性肿瘤分类中却并未加以关注。这种肿瘤的大多数表现为成年病人面部呈肤色的孤立性皮肤丘疹或结节，临床上颇似皮肤的黑色素细胞痣或神经纤维瘤，并与见于多发性粘膜神经瘤的内分泌异常无关，也与神经纤维瘤病无关。
孤立性局限性神经瘤表现为真皮的限局性肿瘤，主要由S-100蛋白阳性的许旺细胞束及神经丝阳性的轴突组成。梭形的肿瘤细胞胞浆境界不清，浅嗜伊红性，胞核长而端尖，灶状态平行排列。但对许旺氏瘤典型的栅状排列和Verocay小体则不多见，亦不见明显的细胞异型性或核分裂像增多。肿瘤细胞束常由人工形成的间隙加以分隔，特别是深部的肿瘤组织常由纤维母细胞及EMA阳性的神经周细胞加以包裹。超微结构检查也可证明，这种肿瘤系由许旺细胞、轴突、神经周细胞及纤维母细胞组成。由于既缺乏完整的包膜，许旺细胞也无真正的栅状排列，故Fletcher宁愿称之为孤立性局限性神经瘤，而不称其为“栅状包裹性神经瘤”。此外，除典型的病例外，过去还有上皮样、网状及血管性等形态学类型的报道。
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鉴别诊断上，除神经膜组织的其它肿瘤外，尚应考虑到创伤性神经瘤、神经样分化的黑色素细胞肿瘤及血管平滑肌瘤等。创伤性神经瘤甚少见于如此表浅的部位，其形态上则由不规则增生的神经纤维束构成，周围绕以纤维化组织及炎性细胞浸润。神经样分化的黑素细胞肿瘤不含轴突，并且不为纤维母细胞及神经周细胞所包裹，此处，还常可为其他“黑色素细胞”标记物如HMB-45及/或NKIC3所显示。孤立性许旺氏瘤可主要由Antoni-A型结构组成，可带来真正的鉴别诊断问题，但许旺氏瘤罕见于皮肤，并具有完整的、常呈玻璃样变的包膜，血管壁也常呈玻璃样变。此外，许旺氏瘤中不含神经微丝阳性的轴突。表浅的神经纤维瘤，则至少由周围组织呈境界不甚清晰的灶状加以包裹，并呈较弥漫的、细纤维状的生长模式。血管平滑肌瘤与孤立性局限性神经瘤的重要鉴别点为其细胞形态特征、平滑肌的免疫组化以及厚壁血管和轴突的缺如。
神经束膜瘤(神经束膜纤维瘤)
虽然早在1978年就报道了首例神经束膜瘤，但迄今为止，在英文文献中所报道的臆诊病例尚不足20例。此瘤表现为一境界清楚的神经鞘膜组织的肿瘤，全由神经束膜细胞组成，大多见于成年患者的躯干和四肢皮下组织内，真皮及深部软组织内少见。典型的神经束膜瘤在生物学行为上为良性肿瘤，局部复发少见。恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)的神经膜分化，迄今仅见摘要报道。
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组织学上，神经束膜瘤的特征是肿瘤细胞呈束状、板层状、线状或漩涡状生长模式。梭形的肿瘤细胞具细长的双极胞浆突起，核呈梭形。细胞间的间质大多富于胶原纤维并可有玻璃样变。至于细胞密度，除少细胞的肿瘤外，也有细胞丰富的病例报道。肿瘤细胞的免疫组化显示波纹蛋白及EMA阳性，层粘蛋白和IV型胶原以及CD34亦可阳性。典型的是S-100蛋白、神经微丝、桥粒斑蛋白(desmoplakin)以及上皮和肌肉标记物均为阴性。电镜下，神经束膜瘤的瘤细胞核狭长，两端尖；胞浆有细长的突起，并含有微胞饮泡，有不完整的基膜及桥粒样的细胞间连接。
去年文献中曾有硬化性神经束膜瘤的报道，肿瘤见于青年患者手部皮肤及皮下组织，基质玻璃样变，也呈灶性细胞角蛋白及肌动蛋白表达。
从分布看，不同分化的神经束膜瘤的作用不同。其余的神经鞘膜肿瘤(许旺氏瘤、神经纤维瘤、孤立性局恨性神经瘤)至少部分含有S-100蛋白阳性的许旺细胞，并表现不同的临床病理改变。由于细胞遗传学改变的一致性，也曾将局部性肥大性神经病作为神经内神经束膜瘤加以报道。但须指出的是，局部性肥大性神经病不仅在临床上(年轻患者四肢部位的单神经病)，而且在组织学改变上(中心S-100蛋白阳性轴突，为洋葱皮增生的EMA阳性神经鞘膜细胞所包绕)均有其特征。一部分神经束膜瘤的生长方式及CD34免疫阳性，也让人想到隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)，但DFSP为一皮肤的纤维母细胞性肿瘤，乃由EMA阴性肿瘤细胞构成，并呈弥漫性、蜂窝状浸润皮下脂肪组织。特别是在肿瘤间质有粘液样改变时，也可能将神经束膜瘤与低度恶性的粘液纤维肉瘤相混淆，后者的特点是一结节状肿瘤，并含异型性纤维母细胞性、EMA阴性的肿瘤细胞，有弯曲的血管及假脂母细胞。低度恶性纤维粘液样肉瘤(所谓Evans)瘤也是由EMA阴性的纤维母细胞性瘤细胞构成的，后者位于纤维性和粘液样交错的基质中。此外，由于神经束膜细胞和脑膜细胞的相似性，还应考虑到与罕见于皮肤和皮下脂肪组织的颅外脑膜瘤相鉴别。与神经束膜瘤相反，颅外脑膜瘤大多与周围组织分界不清，并可含在砂粒体，桥粒斑蛋白阳性，S-100蛋白也常呈阳性。电镜下，脑膜瘤细胞可见细胞突起互相呈指状镶嵌，并有真性桥粒。
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由于肿瘤位于体表以及其细胞的上皮样形态，也要考虑到与硬化性神经束膜瘤及与皮肤附属器的硬化性肿瘤相鉴别。但后者通常都呈细胞角蛋白阳性，而硬化性神经束膜瘤则呈EMA阳性，仅少数病例表达局灶性细胞角蛋白。
许旺氏瘤，也称神经鞘瘤，为较常见的良性肿瘤，几乎可见于身体任何部位，但与神经纤维瘤相反，并不结合神经纤维瘤病。形态学上的标志是，有包膜的许旺氏瘤同时有二种组织成分，即Antoni-A结构(呈鱼阵样排列的、狭长的许旺氏细胞及栅状结构和所谓Verocay小体)和Antoni-B结构(少细胞并伴粘液水肿样疏松区及较钝粗的许旺氏细胞)。比较典型的是，许旺氏瘤含有厚壁的血管，血管壁呈纤维化和玻璃样变。与文献报道一致，与神经纤维瘤相反，许旺氏瘤无复发倾向，并且无恶变危险。但根据最近的文献报道，经典的许旺氏瘤也可有罕见的恶变现象，此时出现肿瘤细胞的上皮细胞样转化并伴有突出的核仁和坏死。
富细胞的许旺氏瘤
, 百拇医药 富细胞的许旺氏瘤早在1981年已由James Woodruff首先报道，迄今见于英文文献者已达200余例，但这种良性肿瘤中竟有30%～40%被误诊为肉瘤。许多许旺氏瘤主要见于脊柱旁、腹膜后及纵隔区，并常与较大的周围神经结合。这类肿瘤大多见于成年人，并较多见于妇女，仅少数病例见于儿童。对此类常常较大的肿瘤，如切除不完全，可能出现局部复发及继续生长，但发生系统性转移及进展者，则迄今尚未见报道(上述许旺氏瘤的恶变则仅见于经典的而非富细胞的许旺氏瘤)。这些事实说明，富细胞的许旺氏瘤在生物学上是良性肿瘤，必须与低度恶性的周围神经膜瘤相区别。
组织学上，富细胞的许旺氏瘤大多表现为有包膜的、富于细胞的肿瘤，其与经典的许旺氏瘤不同之处，在于其Antoni-A结构成分占优势，而不含Verocay小体，并且仅见有局灶性的Antoni-B成分。在少数罕见病例也可能出现浸润性生长。梭形的肿瘤细胞排列成多细胞的束状，胞浆嗜酸性，核梭形，两端尖；异型性及个别核分裂像可见。与经典的许旺氏瘤一样，在富细胞的许旺氏瘤也可见到厚壁血管以及或多或少明显的血管壁纤维化和玻璃样变。其它常见的是泡沫细胞巢及常见于包膜区的淋巴细胞浸润。免疫组化的显示，近100%的肿瘤细胞呈S-100蛋白及其它神经标记物(如CD57)阳性。
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鉴于富细胞性许旺氏瘤嗜酸性梭形肿瘤细胞的条束状生长模式及其上述定位，自然会考虑到与平滑肌肉瘤的鉴别诊断问题。平滑肌肉瘤无包膜，乃由S-100阴性的肿瘤细胞组成，并表达肌性标记物，同时其梭形细胞核的两端钝圆(所谓雪茄状核，核旁有空泡)。富细胞性许旺氏瘤与MPNST的重要鉴别点是前者具有结缔组织包膜和玻璃样变的血管及S-100阳性。此外，MPNST的免疫组化显示，仅50%病例呈S-100阳性，并且仅呈局灶性表达。应用增生相关性标记物和流式细胞仪检测，并不能可靠地鉴别富细胞性许旺氏瘤与MPNST，因为富细胞性许旺氏瘤也可呈生长活性增高及非整倍体性和四倍体性。在成年人极少见的纤维肉瘤为无包膜的肿瘤，其典型特点是，在形态结构上多细胞的肿瘤细胞束呈鱼骨样排列，其细胞呈波纹蛋白阳性，而S-100阴性。
孤立性丛状许旺氏瘤
丛状许旺氏瘤为一型罕见的许旺氏瘤，位于躯干或四肢的皮肤和深部组织，或见于头颈部。尤其是位于皮肤组织的孤立性丛状许旺氏瘤具有特殊的临床意义，因其极罕见与神经纤维瘤病相结合，并且无恶变的危险。
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丛状许旺氏瘤的微细结构呈丛状的细胞结节和细胞束，由疏松的纤维母细胞性组织加以分隔。个别的常呈多细胞性的肿瘤结构每由纤细的结缔组织包膜包裹，其构成细胞为许旺氏细胞，并常见Antoni-A结构模式及栅状排列和Verocay小体。有时尚可见由于变性引起的细胞异型性及轻度增多的核分裂像。无论应用免疫组化或电镜检查，均可见到许旺氏细胞分化现象。
临床上极其重要的是与丛状神经纤维瘤的鉴别诊断，因为后者常与神经纤维瘤病相结合，并有较高的恶变危险。但丛状神经纤维瘤的瘤细胞排列成细纤维性组织结构，并常有间质的粘液样变，瘤细胞核无栅状排列。借助银染和免疫组化，可见丛状神经纤维瘤中有轴突和周围神经节段，而在丛状许旺氏瘤则不见这些表现。迄今为止，仅在少数个案见到丛状许旺氏瘤与Ⅱ型神经纤维瘤病相结合的报道。最近有人报告了罕见的神经纤维瘤与许旺氏瘤两者之间的所谓混合瘤或杂交瘤。这种混合瘤的存在，不仅说明了形态上显然互不相同的神经包膜肿瘤之间具有密切的关系，而且还可解释神经纤维瘤病与丛状许旺氏瘤互相结合的可能性。对低度恶性丛状纤维组织细胞瘤与丛状许旺氏瘤的鉴别也具有临床意义。丛状纤维组织细胞瘤较多见于儿童，并表现为由纤维母细胞/肌纤维母细胞及CD68阳性组织细胞样细胞组成的细胞束或巢状结构，其间分布有破骨细胞样巨细胞。
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砂粒体性黑色素细胞性许旺氏瘤
砂粒体性黑色素细胞性许旺氏瘤是又一种罕见的许旺氏瘤，大多见于青年人，好发于脊神经根、腹膜后深部软组织、纵隔、四肢以及胃肠道，而皮肤的这类肿瘤则属罕见。50%以上患者出现所谓Carney复体体的临床病理特征，伴有皮肤、乳腺和心脏的粘液瘤、内分泌疾病及局灶性皮肤色素增多。
形态上，该瘤大多境界清楚，但并无包膜，由梭形或多角形肿瘤细胞组成，伴有含色素的树突状黑色素细胞。典型的是，瘤细胞常具带咖啡豆样凹陷的梭形核。有不同明显程度的砂粒体及岛屿状态分布的成熟脂肪组织散布其间。如在砂粒体性黑色素细胞性许旺氏瘤中见有局灶性浸润性生长、核分裂像增多、局灶性肿瘤坏死及瘤细胞核增大并有明显的核仁，则可视为肿瘤进展的形态学特征。虽然，与其它软组织肿瘤一样，在形态学改变与不良预后之间并无明确的相关性，但据Carney所报道的局部复发率和导致患者死亡的全身转移数字，仍可将本瘤至少列为低度恶性的神经肿瘤。
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神经纤维瘤或以孤立性、或以多发性神经纤维瘤病的形式出现。与大多数其它软组织肿瘤相反，神经纤维瘤具恶性转化的可能，在多发性神经纤维瘤比孤立性者更为多见。据报道，在Ⅰ型神经纤维瘤病患者约占2%。与许旺氏瘤相似，本瘤也可按其预后状况分为不同类型。
“异型性”(怪异性)神经经纤维瘤
所谓“异型性”(怪异性)神经纤维瘤并非一种单独的肿瘤类型，而系用于一小组具有变性造成的多形性及浓染细胞核的神经纤维瘤，与见于变性改变的许旺氏瘤者相似。这样的形态改变见于神经纤维瘤病变时，经常可设想为的恶变，故应谨慎地加以排除。异型性神经纤维瘤一般说大多为小型肿瘤，好发于神经纤维瘤病患者。
组织学上，异型性神经纤维瘤中伴有核浓染及分散分布的多形性肿瘤细胞。但与MPNST相反，异型性神经纤维瘤的细胞核不具明显的核仁，也无肿瘤坏死，在间质中也可出现变性性改变，如粘液样变等。神经纤维瘤的核分裂活性为恶性转化的信号。但最近一个14例神经纤维瘤中有3例伴有异型性的报道，其中有的甚至在10个高倍视野中仅见1个核分裂像，而这些肿瘤的临床经过却是良性的。这就说明，仅见到一个核分裂像而不注意其它临床病理改变，则不应将其归属于MPNST。要将这类异型性神经纤维瘤与MPNST肯定地加以区分，也要借助于免疫组化和其它补充检查。与MPNST相反，异型性神经纤维瘤的特点是S-100蛋白的广泛阳性反应。此外，许多工作组的报道还证明，神经纤维瘤包括异型性神经纤维瘤，与MPNST不同的是其大多数为二倍体肿瘤，其组成细胞并不显示增生活性增高，也不呈P53蛋白表达增多。
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弥漫性神经纤维瘤
弥漫性神经纤维瘤为一种罕见的神经纤维瘤类型，见于儿童和青年患者的皮肤和皮下组织，临床上表现为境界不清楚的韧硬斑块，依次好发于躯干、四肢及头/颈部。大约在10%的病例，同时有神经纤维瘤病，虽然部分肿瘤可以很大，但恶变的危险性并不高。组织学上，肿瘤的境界不清，有浸润。与经典的神经纤维瘤不同，其肿瘤细胞并不甚狭长，除梭形核外还见有圆形细胞核；基质均匀细丝状。一个重要的诊断指标是可以检出常呈多数的Wagner-Meissner小体。由于其弥漫性生长模式，必须将此神经纤维瘤与隆突性皮肤纤维肉瘤(DFST)相区别，后者的肿瘤细胞呈S-100蛋白阴性及CD34阳性。
上皮样神经纤维瘤
神经纤维瘤的上皮样型极其罕见，迄今仅见于少数教科书和某些概述。只有在见到伴有丰富嗜酸性胞浆及圆形小泡状核的上皮样许旺氏细胞巢及带，并伴有典型神经纤维瘤区域时，才能作出这样的诊断。免疫组化上，两种肿瘤成分均呈现S-100蛋白阳性。
结 论
所谓周围神经包膜瘤中，借助免疫组化和电镜检查，可以鉴别出一系列各具特征的肿瘤类型。了解这些肿瘤类型的临床病理和临床预后改变很有意义，可避免发生误诊和保证最适治疗及预后判断。
Psthologe 1999,20∶98-109.留学园地, 百拇医药