内皮素与颅脑损伤
作者：艾文兵 鲍文公
单位：艾文兵(湖北三峡学院医学院附属医院神经外科 (宜昌 443001))；鲍文公(同济医科大学附属同济医院神经外科)
关键词：
实用医学进修杂志000127
内皮素(endothelin,ET)是1988年由日本Yanagisawa等从培养的猪主动脉内皮细胞中分离纯化的一种具有强烈收缩血管效应的血管活性物质[1]。大量资料表明，ET通过自分泌、旁分泌或者内分泌作用参与机体的正常生理功能和某些疾病的病理生理过程。ET及其受体在中枢神经系统中也广泛存在[2]，有关其在中枢神经系统疾病特别是缺血性脑血管病中作用的研究，国内外均有许多报道。随着对ET研究深入，其在颅脑损伤中的作用日益受到重视。现将近年来有关这方面的研究进展综述如下。
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1 有关ET的概述
1.1 ET的结构、合成和分泌调节
ET有ET-1、ET-2和ET-3三种异构肽，均含有21个氨基酸和2对双硫键。这三种肽分别来自不同的基因[3]。在人体以ET-1为主，合成时先在内质网上合成由203个氨基酸残基组成的ET-1前体蛋白，称为前内皮素原，这种前体蛋白被丝氨酸蛋白酶剪切成一个有38个氨基酸残基的多肽，即大内皮素(bigET-1)，进而通过内皮素转化酶的作用生成ET-1[4]。有关ET的分泌调节机制仍不清楚，目前认为对内皮细胞合成、分泌和释放ET的调节是在mRNA转录和翻译水平上进行的，而不是调节其释放过程，多种因素对ET的合成和分泌起调节作用。
1.2 ET及其受体的分布
ET广泛分布于人和动物的各个器官。在神经系统，ET不仅存在于中枢神经系统中的血管内皮细胞，也广泛分布于神经细胞和神经胶质细胞内。脑血管内皮细胞可合成和释放ET。ET mRNA免疫反应性ET样物质存在于人的大脑、脊髓和脊神经节等非血管组织中。脑内ET分布浓度最高的是下丘脑和纹状体[2]。ET有两种主要的受体即ETAR和ETBR。ETAR对ET-1和ET-2具有相同的亲和力，是对ET-3亲和力的7～100倍，而ETBR对所有的ET相关的多肽均有相同的亲和力。ET受体主要存在于组织细胞的质膜上，几乎遍布于除脂肪细胞、结缔组织、软骨、红细胞、血小板等外的所有细胞。在中枢神经系统中，人类的ET受体主要集中于灰质，且见于多种细胞，血管内皮细胞、神经元和星形胶质细胞等均呈现125Ⅰ-ET-1结合的亲和性[2]。
, 百拇医药
1.3 ET的生理学作用[2]
ET与靶细胞受体结合后，可激活多种细胞信使通路，产生多种生理学作用。在中枢神经系统，ET除了通过增加细胞内Ca2+浓度引起血管收缩来调节脑血流外，还可作为神经肽发挥神经元调节功能。
2 ET与颅脑损伤
2.1 ET在颅脑损伤中的变化及其原因
Rians[5]等临床研究发现颅脑损伤病人受伤后一日内脑脊液ET含量显著高于正常对照组。国内临床研究报道，颅脑损伤病人早期血浆ET含量明显升高，且与颅脑损伤的严重程度也有关[6.7]。动物实验同样证实了颅脑损伤后急性期ET的这种变化。William[8]等在猪的液压性脑损伤模型的研究中发现，脑损伤后脑脊液和脑组织中ET含量较正常对照组高。Sharma[9]等的鼠弥漫性脑损伤的研究显示，血浆ET在脑损伤后6小时即显著升高。沈光建[10]等还发现重伤组较轻伤组动物血浆、脑脊液和脑组织中ET的含量更高。上述研究结果表明，颅脑损伤后ET的合成和释放增加，且可能参与了颅脑损伤后继发性脑损害。颅脑损伤后ET升高的原因尚不很清楚，可能为[2.6.7.11]：①颅脑损伤后全身应激反应，肾上腺髓质产生肾上腺素增加，后者刺激ETmRNA表达；②颅脑损伤后，颅内压增高，脑灌注压下降，脑缺血缺氧诱发ETmRNA的表达；③颅脑损伤引起颅内出血时，血内皮受损，刺激血小板粘附，血栓形成，红细胞破坏释放血红蛋白，这些因素刺激内皮细胞产生ET；④颅脑损伤后ET直接从受损的血管内皮细胞、神经元和神经胶质细胞中溢出；⑤颅脑损伤后，肺、肾功能不全致ET-1清除下降。
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2.2 ET在颅脑损伤中的作用
目前绝大多数学者认为ET参与了颅脑损伤继发性脑损害的病理过程，其过量合成与释放是导致颅脑损伤继发性脑损害的一个重要因素。在颅脑损伤中，ET的脑损害作用主要表现为：首先，ET可以加重颅脑损伤后缺血性脑损害。ET具有强烈而持久的血管收缩作用，是目前已知收缩血管作用最强的血管活性因子[1]。脑循环对ET的血管收缩作用较为敏感，在脑内ET主要引起椎动脉、基底动脉和大脑中动脉持久性收缩。Willette[12]在狗枕大池内注入10～1000 pmol ET-1，动脉造影发现基底动脉强烈收缩，且持续久，注入10 pmol ET-1后3天基底动脉口径较对照组缩小76%。ET的缩血管作用呈现剂量依赖性，剂量越大，缩血管作用越强。颅脑损伤后ET常显著升高，必然会引起血管强烈收缩，使脑血管发生痉挛，脑血流量急剧下降。动物实验证实，颅脑损伤后伴随血浆和脑脊液中ET水平的升高，脑血流量显著下降[9.16]。脑血流量的下降加重了脑组织的缺血缺氧，从而加剧了脑水肿的发生发展，造成脑组织的损害。其次，ET在颅脑损伤的病理过程中促使了氧自由基、花生四烯酸代谢产物及兴奋性氨基酸等物质的生成，这些物质加重颅脑损伤后继发性脑损害。ET与神经细胞膜上受体结合后激活磷脂酰肌醇循环，促进胞内钙库释放，致钙超载，促使神经递质兴奋性氨基酸如谷氨酸、天冬氨酸的释放；同时激活细胞膜上磷脂酶A2和磷脂酶C，加速花生四烯酸代谢，产生大量的氧自由基[13]。氧自由基活性很强，可破坏生物膜，使膜的稳定性和通透性发生改变，加重脑水肿。兴奋性氨基酸是一种兴奋性神经递质，具有兴奋毒性，其在中枢神经系统的过量释放可导致神经元细胞水肿、变性、坏死[14]。另外，还有人认为ET在颅脑损伤继发性脑损害中的作用与其促进一氧化氮(NO)过量生成有关。ET与细胞膜受体结合引起细胞内Ca2+增加，可间接激活一氧化氮合成酶，使NO生成增多，发挥其神经毒作用。
, 百拇医药
综上所述，颅脑损伤后ET的过量合成与释放加重了脑组织的继发性损害。理论上讲，采取有效的措施抑制ET的释放或拮抗其作用对改善颅脑损伤的预后有积极的意义。目前，这方面的研究已取得了一些进展。沈建康等[11]发现高压氧治疗能明显降低鼠脑外伤后血浆ET水平，减轻了脑水肿。ET受体拮抗剂也常用作抗ET研究。文献报道，ET A受体拮抗剂BQ-123能一定程度上逆转颅脑损伤后脑血管痉挛，改善脑血流[16]，减轻脑组织损害[17]。这些研究多停留在实验阶段，与临床应用还有相当的差距。如何找到有效的抗ET的治疗药物或方法，并将其应用于临床颅脑损伤的治疗，还有待进一步的研究和探索。■
参考文献：
[1]Yanagisawa M,Kurihara H,Kimura S,et al.A novel potent vasoconstrictor prptide produced by vascular endothelial cell.Nature，1988;332:411
, http://www.100md.com
[2]Greenberg DA,Shan J,Sampson HA.Endothelins and the nervous system.Neurology，1992;42,25
[3]Inoue A,Yanagisawa M,Kimura S,et al.The human endothelin family.three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separate genes.Proc Natl cad Sci USA，1989;86:2863
[4]McMahon EG,Polomo MA,Moore WM,et al.Phosphoramidon blocks the pressor and conversion of big endothelin-1-(1-39) in vivo and conversion of big endothelin-1-(1-21) in vitho.Proc Natl Acad Sci USA，1991;88:703
, http://www.100md.com
[5]Rians GF,Buchola RO,Yoon KW,et al.Cerebral spinal fluid endothelin-1 and endothelin-3 levels in normal and neurosurgical patients.Surg Neurol，1992;35:20
[6]崔尧元，卞留贯，胡凡，等.脑外伤后血浆内皮素的变化.中华神经外科杂志，1995；11：14
[7]李云辉，梁瑞奇，杜军，等.内皮素在急性颅脑损伤的临床意义.中华神经外科杂志，1996；12(5)：310
[8]William M,Armstead WM.Role of endothelin in pial artery vasoconstriction and altered response to vasopressin after brain injury.J Neurosurg，1996;85(5):901
, 百拇医药
[9]Sharma AC,Misra M,Prat R,et al.A differential response of diffuse brain injury on the concentrations of endothelin and nitric oxide in the plasma and brain regions in rats.Neurol Res，1998;20(7):632
[10]沈光建，邹永文，许民辉，等.实验性颅脑损伤后内皮素的活性变化及其意义.中华创伤杂志，1996；12(2)：99
[11]沈建康，尤晨，胡秉诚，等.高压氧对脑外伤后内皮素及脑水肿的影响.中华创伤杂志，1997；13(3)：117
[12]Willette RN,Hongzhang,Mitcheu MP,et al.Nonpeptide endothelin antagonist:cerebrovascular characterization and effects on delayed cerebral vasospasm.Stroke，1994;25(12):2450
, 百拇医药
[13]Stanimirovic DB,Yomamoto T,Uematsu S,et al.Endothelin-1 receptor binding and cellular singal transudation in culture human brain endothelial cells.J Neurochem，1994;62:592
[14]Meldrum B,Garthwaite J.Excitatiury amino acid neurotoxcity and neurodegenerative disease.Trends Pharmacy Sci，1990;11:379
[15]Reiser G.Endothelin and a Ca ionophore raise cyclic GMP levels in a neuronal cell line vis formation of nitric oxide.Br J Phamacol，1990;101:722
, 百拇医药
[16]Kasensri T,Armstead WM.Endothelin production links superoxide generation to altered opioid-induced pial artery vasodilation after brain injury in pigs.Stroke，1997;28(1):190
[17]Sato M,Noble LT.Involvement of the endothelin receptor subtype A in neuronal pathogenesis after traumatic brain injury.Brain Res，1998;809(1):39
收稿日期：1999-09-21, 百拇医药
单位：艾文兵(湖北三峡学院医学院附属医院神经外科 (宜昌 443001))；鲍文公(同济医科大学附属同济医院神经外科)
关键词：
实用医学进修杂志000127
内皮素(endothelin,ET)是1988年由日本Yanagisawa等从培养的猪主动脉内皮细胞中分离纯化的一种具有强烈收缩血管效应的血管活性物质[1]。大量资料表明，ET通过自分泌、旁分泌或者内分泌作用参与机体的正常生理功能和某些疾病的病理生理过程。ET及其受体在中枢神经系统中也广泛存在[2]，有关其在中枢神经系统疾病特别是缺血性脑血管病中作用的研究，国内外均有许多报道。随着对ET研究深入，其在颅脑损伤中的作用日益受到重视。现将近年来有关这方面的研究进展综述如下。
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1 有关ET的概述
1.1 ET的结构、合成和分泌调节
ET有ET-1、ET-2和ET-3三种异构肽，均含有21个氨基酸和2对双硫键。这三种肽分别来自不同的基因[3]。在人体以ET-1为主，合成时先在内质网上合成由203个氨基酸残基组成的ET-1前体蛋白，称为前内皮素原，这种前体蛋白被丝氨酸蛋白酶剪切成一个有38个氨基酸残基的多肽，即大内皮素(bigET-1)，进而通过内皮素转化酶的作用生成ET-1[4]。有关ET的分泌调节机制仍不清楚，目前认为对内皮细胞合成、分泌和释放ET的调节是在mRNA转录和翻译水平上进行的，而不是调节其释放过程，多种因素对ET的合成和分泌起调节作用。
1.2 ET及其受体的分布
ET广泛分布于人和动物的各个器官。在神经系统，ET不仅存在于中枢神经系统中的血管内皮细胞，也广泛分布于神经细胞和神经胶质细胞内。脑血管内皮细胞可合成和释放ET。ET mRNA免疫反应性ET样物质存在于人的大脑、脊髓和脊神经节等非血管组织中。脑内ET分布浓度最高的是下丘脑和纹状体[2]。ET有两种主要的受体即ETAR和ETBR。ETAR对ET-1和ET-2具有相同的亲和力，是对ET-3亲和力的7～100倍，而ETBR对所有的ET相关的多肽均有相同的亲和力。ET受体主要存在于组织细胞的质膜上，几乎遍布于除脂肪细胞、结缔组织、软骨、红细胞、血小板等外的所有细胞。在中枢神经系统中，人类的ET受体主要集中于灰质，且见于多种细胞，血管内皮细胞、神经元和星形胶质细胞等均呈现125Ⅰ-ET-1结合的亲和性[2]。
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1.3 ET的生理学作用[2]
ET与靶细胞受体结合后，可激活多种细胞信使通路，产生多种生理学作用。在中枢神经系统，ET除了通过增加细胞内Ca2+浓度引起血管收缩来调节脑血流外，还可作为神经肽发挥神经元调节功能。
2 ET与颅脑损伤
2.1 ET在颅脑损伤中的变化及其原因
Rians[5]等临床研究发现颅脑损伤病人受伤后一日内脑脊液ET含量显著高于正常对照组。国内临床研究报道，颅脑损伤病人早期血浆ET含量明显升高，且与颅脑损伤的严重程度也有关[6.7]。动物实验同样证实了颅脑损伤后急性期ET的这种变化。William[8]等在猪的液压性脑损伤模型的研究中发现，脑损伤后脑脊液和脑组织中ET含量较正常对照组高。Sharma[9]等的鼠弥漫性脑损伤的研究显示，血浆ET在脑损伤后6小时即显著升高。沈光建[10]等还发现重伤组较轻伤组动物血浆、脑脊液和脑组织中ET的含量更高。上述研究结果表明，颅脑损伤后ET的合成和释放增加，且可能参与了颅脑损伤后继发性脑损害。颅脑损伤后ET升高的原因尚不很清楚，可能为[2.6.7.11]：①颅脑损伤后全身应激反应，肾上腺髓质产生肾上腺素增加，后者刺激ETmRNA表达；②颅脑损伤后，颅内压增高，脑灌注压下降，脑缺血缺氧诱发ETmRNA的表达；③颅脑损伤引起颅内出血时，血内皮受损，刺激血小板粘附，血栓形成，红细胞破坏释放血红蛋白，这些因素刺激内皮细胞产生ET；④颅脑损伤后ET直接从受损的血管内皮细胞、神经元和神经胶质细胞中溢出；⑤颅脑损伤后，肺、肾功能不全致ET-1清除下降。
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2.2 ET在颅脑损伤中的作用
目前绝大多数学者认为ET参与了颅脑损伤继发性脑损害的病理过程，其过量合成与释放是导致颅脑损伤继发性脑损害的一个重要因素。在颅脑损伤中，ET的脑损害作用主要表现为：首先，ET可以加重颅脑损伤后缺血性脑损害。ET具有强烈而持久的血管收缩作用，是目前已知收缩血管作用最强的血管活性因子[1]。脑循环对ET的血管收缩作用较为敏感，在脑内ET主要引起椎动脉、基底动脉和大脑中动脉持久性收缩。Willette[12]在狗枕大池内注入10～1000 pmol ET-1，动脉造影发现基底动脉强烈收缩，且持续久，注入10 pmol ET-1后3天基底动脉口径较对照组缩小76%。ET的缩血管作用呈现剂量依赖性，剂量越大，缩血管作用越强。颅脑损伤后ET常显著升高，必然会引起血管强烈收缩，使脑血管发生痉挛，脑血流量急剧下降。动物实验证实，颅脑损伤后伴随血浆和脑脊液中ET水平的升高，脑血流量显著下降[9.16]。脑血流量的下降加重了脑组织的缺血缺氧，从而加剧了脑水肿的发生发展，造成脑组织的损害。其次，ET在颅脑损伤的病理过程中促使了氧自由基、花生四烯酸代谢产物及兴奋性氨基酸等物质的生成，这些物质加重颅脑损伤后继发性脑损害。ET与神经细胞膜上受体结合后激活磷脂酰肌醇循环，促进胞内钙库释放，致钙超载，促使神经递质兴奋性氨基酸如谷氨酸、天冬氨酸的释放；同时激活细胞膜上磷脂酶A2和磷脂酶C，加速花生四烯酸代谢，产生大量的氧自由基[13]。氧自由基活性很强，可破坏生物膜，使膜的稳定性和通透性发生改变，加重脑水肿。兴奋性氨基酸是一种兴奋性神经递质，具有兴奋毒性，其在中枢神经系统的过量释放可导致神经元细胞水肿、变性、坏死[14]。另外，还有人认为ET在颅脑损伤继发性脑损害中的作用与其促进一氧化氮(NO)过量生成有关。ET与细胞膜受体结合引起细胞内Ca2+增加，可间接激活一氧化氮合成酶，使NO生成增多，发挥其神经毒作用。
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综上所述，颅脑损伤后ET的过量合成与释放加重了脑组织的继发性损害。理论上讲，采取有效的措施抑制ET的释放或拮抗其作用对改善颅脑损伤的预后有积极的意义。目前，这方面的研究已取得了一些进展。沈建康等[11]发现高压氧治疗能明显降低鼠脑外伤后血浆ET水平，减轻了脑水肿。ET受体拮抗剂也常用作抗ET研究。文献报道，ET A受体拮抗剂BQ-123能一定程度上逆转颅脑损伤后脑血管痉挛，改善脑血流[16]，减轻脑组织损害[17]。这些研究多停留在实验阶段，与临床应用还有相当的差距。如何找到有效的抗ET的治疗药物或方法，并将其应用于临床颅脑损伤的治疗，还有待进一步的研究和探索。■
参考文献：
[1]Yanagisawa M,Kurihara H,Kimura S,et al.A novel potent vasoconstrictor prptide produced by vascular endothelial cell.Nature，1988;332:411
, http://www.100md.com
[2]Greenberg DA,Shan J,Sampson HA.Endothelins and the nervous system.Neurology，1992;42,25
[3]Inoue A,Yanagisawa M,Kimura S,et al.The human endothelin family.three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separate genes.Proc Natl cad Sci USA，1989;86:2863
[4]McMahon EG,Polomo MA,Moore WM,et al.Phosphoramidon blocks the pressor and conversion of big endothelin-1-(1-39) in vivo and conversion of big endothelin-1-(1-21) in vitho.Proc Natl Acad Sci USA，1991;88:703
, http://www.100md.com
[5]Rians GF,Buchola RO,Yoon KW,et al.Cerebral spinal fluid endothelin-1 and endothelin-3 levels in normal and neurosurgical patients.Surg Neurol，1992;35:20
[6]崔尧元，卞留贯，胡凡，等.脑外伤后血浆内皮素的变化.中华神经外科杂志，1995；11：14
[7]李云辉，梁瑞奇，杜军，等.内皮素在急性颅脑损伤的临床意义.中华神经外科杂志，1996；12(5)：310
[8]William M,Armstead WM.Role of endothelin in pial artery vasoconstriction and altered response to vasopressin after brain injury.J Neurosurg，1996;85(5):901
, 百拇医药
[9]Sharma AC,Misra M,Prat R,et al.A differential response of diffuse brain injury on the concentrations of endothelin and nitric oxide in the plasma and brain regions in rats.Neurol Res，1998;20(7):632
[10]沈光建，邹永文，许民辉，等.实验性颅脑损伤后内皮素的活性变化及其意义.中华创伤杂志，1996；12(2)：99
[11]沈建康，尤晨，胡秉诚，等.高压氧对脑外伤后内皮素及脑水肿的影响.中华创伤杂志，1997；13(3)：117
[12]Willette RN,Hongzhang,Mitcheu MP,et al.Nonpeptide endothelin antagonist:cerebrovascular characterization and effects on delayed cerebral vasospasm.Stroke，1994;25(12):2450
, 百拇医药
[13]Stanimirovic DB,Yomamoto T,Uematsu S,et al.Endothelin-1 receptor binding and cellular singal transudation in culture human brain endothelial cells.J Neurochem，1994;62:592
[14]Meldrum B,Garthwaite J.Excitatiury amino acid neurotoxcity and neurodegenerative disease.Trends Pharmacy Sci，1990;11:379
[15]Reiser G.Endothelin and a Ca ionophore raise cyclic GMP levels in a neuronal cell line vis formation of nitric oxide.Br J Phamacol，1990;101:722
, 百拇医药
[16]Kasensri T,Armstead WM.Endothelin production links superoxide generation to altered opioid-induced pial artery vasodilation after brain injury in pigs.Stroke，1997;28(1):190
[17]Sato M,Noble LT.Involvement of the endothelin receptor subtype A in neuronal pathogenesis after traumatic brain injury.Brain Res，1998;809(1):39
收稿日期：1999-09-21, 百拇医药
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