维生素E抗肝纤维化研究进展
作者：向德栋 李奇芬
单位：第三军医大学西南医院全军传染病专科中心 重庆400038
关键词：
重庆医学000162
肝纤维化是所有慢性肝病向肝硬化发展的必经病理过程，阻止肝纤维化的发生和发展，对于改善慢性肝病患者的预后具有重要意义，因此，肝纤维化的防治研究已成为国内外学者关注的重要课题。肝纤维化的病理特征是细胞外基质(ECM)在肝窦周间隙的大量沉积，特别是Ⅰ、Ⅲ型胶原更为明显。目前的研究表明，维生素E具有抗肝纤维化的作用[1]。现将维生素E抗肝纤维化的研究作一综述。
1 维生素E的结构与功能
维生素E又名生育酚(tocopherol)，它是一组天然的脂溶性抗氧化剂。其结构由含羟基的色原烷醇环及植物醇侧链构成。根据色原烷醇环上甲基的数目、位置不同，将维生素E分为α、β、γ和δ四个亚型，生物学活性由高到低依次为α、β、γ和δ。通常所说的维生素E是指分布 最广且活性最强的α-维生素E。维生素E的色原烷醇环上有一个活泼的羟基，具有还原性，可提供电子，当失去一个电子后则生成生育酚自由基，后者与氧自由基结合而生成无活性的化合物。因此，色原烷醇环上的羟基决定了维生素E的抗氧化功效。生物膜覆盖于细胞及各种细胞器，它是一种流动的嵌有蛋白质的脂质双分子层结构，植物醇侧链易结合生物膜，故维生素E具有亲脂性，在生物膜上含量非常丰富，通过生物膜的流动而发挥其生物学效应。
, http://www.100md.com
维生素E色原烷醇环上含有羟基，具有还原性，极易与氧分子及自由基结合，防止生物膜上不饱和脂肪酸被氧化，稳定细胞膜，达到抗溶血、线粒体肿胀、溶酶体膜通透性增加作用；维生素E与动物生殖功能有关，其缺乏会使动物生殖功能减退；维生素E还有抗衰老、抗肿瘤及增强免疫功能等作用。目前的研究表明，维生素E具有调节细胞增殖的能力[2]。
2 维生素E对肝纤维化的影响
2.1 对肝脏枯否细胞的影响：目前普遍认为，各种致病因子首先造成肝细胞损伤，使之激活枯否细胞，并产生多种细胞因子(如TGFβ、TNFα、IL-1、PDGF等)，细胞因子作用于肝脏星形细胞，使之激活、增殖并转化为肌成纤维样细胞，致胶原等细胞外基质(ECM)大量沉积而形成肝纤维化，因此，细胞因子在肝纤维化形成中具有重要作用。研究表明，肿瘤坏死因子α(TNFα)能促进星形细胞的增殖，白细胞介素6(IL-6)能促进细胞外基质的合成，转化生长因子β(TGFβ)能刺激肝脏星形细胞胶原合成，血小板源性生长因子(PDGF)能促进肝星形细胞增殖及TGFβ受体表达。Liu等[3]研究发现CC14致肝损害时维生素E能使枯否细胞核因子κB(NF-κB)活性减弱，从而使细胞毒性细胞因子表达降低，减轻了细胞因子对肝脏星形细胞的作用。Parola等[4]发现维生素E能抑制大鼠枯否细胞的TGFβ基因表达。Tsukamoto等[5]发现维生素E能将肝脏枯否细胞产生的TNFα及IL-6分别降低50%和90%。目前的研究表明，肝纤维化的发生和发展与枯否细胞关系密切，现已在肝纤维化研究中引起学者重视。
, http://www.100md.com
2.2 对肝脏星形细胞的影响
肝脏星形细胞(hepatic stellate cells,HSCs)又称为贮脂细胞(fat storing cells, FSCs)、Ito细胞、窦周脂肪细胞(persinusoidal lipocytes)、贮存维生素A细胞(Vitamin A-storing cells)及肝脏特异性周皮细胞(liver-specific pericytes)等，是肝脏的一种非实质细胞，约占肝脏非实质细胞总数的5%～10%[6]。该细胞位于Diss隙内，围绕在肝窦周围，其主要功能为摄取并贮存维生素A，产生少量细胞外基质。目前一致认为，激活的HSC为肝纤维化时各种细胞外基质(ECM)成分的主要细胞学来源[7，8]。对HSC的功能特点及其激活调控机理的研究已成为近年来肝纤维化发生机制及抗肝纤维化药物研究中的热点之一。肝纤维化时，HSC活化，即明显增殖，合成大量细胞外基质，向肌成纤维样细胞转变，粗面内质网肥大，胞浆内维生素A脂滴逐渐减少，并表达α肌动蛋白(α-SMA)，对各种细胞因子的敏感性及受体表达增强等。Pietrangelo等[2]在探讨铁诱导沙士鼠肝纤维化分子途径及评估维生素E抗肝纤维化作用中发现维生素E主要通过抑制肝非实质细胞的增殖而阻止肝纤维化的。Brown等[9]研究铁诱导鼠肝纤维化探讨维生素E抗肝纤维化的机理中发现，维生素E不仅有抗脂质过氧化作用，还可使HSCα-肌动蛋白阳性的细胞减少，提示维生素E具有抑制肝星形细胞激活的作用。Houglum等[10]用维生素E治疗干扰素不应答的慢性丙型肝炎患者，发现维生素E能使丙二醛加合物减少，特别是在窦状隙，说明维生素E具有抗脂质过氧化作用；能够使肝星形细胞激活减少，表现在α-肌动蛋白阳性细胞降低，抑制星形细胞激活作用；能使窦状隙细胞C-myb表达减少，而c-myb是一种转录因子，在调节细胞生长及功能方面有重要作用；在HSC中，使其Ⅰ型胶原mRNA表达减少，具有抑制胶原合成作用。Casini等[11]体外培养人HSC研究发现脂质过氧化反应能增强HCSⅠ型前胶原mRNA表达，维生素E能显著地抑制这种表达。Pietrangelo等[2]用维生素E治疗铁诱导沙士鼠肝纤维化，能使胶原mRNA减少，胶原贮存降低。以上资料表明维生素E对HSC激活、增殖及胶原合成均有抑制作用。
, http://www.100md.com
2.3 对肝细胞的影响
维生素E是一种天然的脂溶性抗氧化剂，一般认为主要生物学功能就是抗脂质过氧化。它能清除生物膜内自由基活性，保护细胞膜及细胞器膜上多不饱和脂肪酸免受过氧化损害。目前普遍认为，肝细胞损伤及炎症是肝纤维化发生的启动因素，自由基在肝细胞损伤起重要作用，维生素E能清除自由基，具有保护肝细胞及细胞器的作用。动物实验观察到维生素E除了使CC14致肝纤维化大鼠血清中代表肝脏炎性损伤的谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)降低外，还可使反应肝脏纤维化程度的血清指标如透明质酸(HA)、脯肽酶(PLD)及球蛋白恢复或接近正常。体外实验也发现维生素E对肝细胞的保护作用。Sokol等[12]分离出摄铜过多的肝细胞进行培养，发现维生素E能抑制肝细胞死亡。现已证明，肝细胞能合成少量胶原等细胞外基质，在肝细胞损伤时，其胶原合成增加。而维生素E有保护肝细胞，减少肝细胞胶原生成，因此维生素E对肝细胞的作用可阻止肝纤维化的发生。
, 百拇医药
3 展 望
综上所述，维生素E具有抗肝纤维化作用。维生素E是公认的毒副作用小，价格低的抗脂质过氧化物质，它能清除自由基，保护肝细胞免受损伤。同时，维生素E具有抗炎症作用，减轻肝纤维化的发生。肝脏星形细胞是细胞外基质的主要细胞学来源，维生素E对肝星形细胞的激活、增殖及胶原合成均起抑制作用。而枯否细胞分泌多种细胞因子，维生素E对其细胞因子的生成有抑制作用，减少了细胞因子对肝星形细胞的激活。目前有资料研究表明[13]，维生素E能使大鼠肝内已形成的胶原纤维及网状纤维由粗变细，并有缩短和断裂，表明维生素E有降解胶原的作用，但还需进一步研究证实。因此，对维生素E抗肝纤维化进一步的研究，有利于扩大维生素E的应用。
参考文献
[1]Zhang M,Song G,Minuk GY.Effects of hepatic stimulator substance,herbal medicine,selenium/vitamin E,and ciprofloxacine on cirrhosis in the rat.Gastroenterology，1996,110(4):1150
, 百拇医药
[2]Pietrangelo A,Gualdi-R,Casalgrandi-G,et al.Molecular and cellular aspects of iron-induced hepatic cirrhosis in rodents.J Clin Invest，1995，95(4):1824
[3]Liu SL,Esposti SD,Yao T,et al.Vitamin E therapy of acute CC14-induced hepatic injury in mice is associated with inhibition of muclear factor kuppa B binding.Hepatology，1995,22:1474
[4]Parola M,Muraca R,Dianzani I,et al.Vitamin E dietary supplementation inhibits transforming growth factor β1 gen expression in the rat liver.FEBS-lett，1992,308(3):267
, 百拇医药
[5]Tsukamoto H,Rlppe R,Niemela O,et al.Roles of oxidative stress in activation of kupffer and ito cells in liver fibrogensis.J Gastroenterol Hepatol，1995,10 supp 11:S50
[6]Alpini G,Phillips JO,Vroman B,et al.Recent advances in the isolation of liver cells.Hepatology，1994,20:494
[7]Gressner AM,Bachem MG.Molecular mechanisms of liver fibrogenesis-A homage to the role of activated fat-storing cells.Digestion，1995,56:335
, 百拇医药
[8]Friedman SL.Molecular mechanisms of hepatic fibrosis and principles of therapy.J Gastroenterol，1997,32:424
[9]Brown KE,Poulos JE,Li-L,et al.Effect of vitamin E supplementation on hepatic fibrogenesis in chronic dietary iron overload.Am J Physiol，1997,Jan:272(1pt1):G116
[10]Karl H,Arjun V,Kip L,et al.A pilot study of the effects of α-tocopherol on hepatic stellate cell activation in chronic hepatitis C.Gastroenterology，1997,113:1069
, http://www.100md.com
[11]Casini A,Ceni E,Slazano R,et al.Neutrophil-derived superozide anion induces lipid peroxidation and stimulates collagen synthesis in human hepatic stellates cells:Role of nitric oxide.Hepatology，1997,25(2):361
[12]Sokol RJ,Mckim JM,Devereaux MW,et al.Alpha-tocopherd ameliorates oxidant injury in isolated copper overloaded rat hepatocytes.Pediatr-Res，1996,39(2):259
[13]王雅凡，李奇芬，王洪，等.维生素E抗大鼠CC14所致肝纤维化的研究.中华消化杂志，1998，18(2)：101, 百拇医药
单位：第三军医大学西南医院全军传染病专科中心 重庆400038
关键词：
重庆医学000162
肝纤维化是所有慢性肝病向肝硬化发展的必经病理过程，阻止肝纤维化的发生和发展，对于改善慢性肝病患者的预后具有重要意义，因此，肝纤维化的防治研究已成为国内外学者关注的重要课题。肝纤维化的病理特征是细胞外基质(ECM)在肝窦周间隙的大量沉积，特别是Ⅰ、Ⅲ型胶原更为明显。目前的研究表明，维生素E具有抗肝纤维化的作用[1]。现将维生素E抗肝纤维化的研究作一综述。
1 维生素E的结构与功能
维生素E又名生育酚(tocopherol)，它是一组天然的脂溶性抗氧化剂。其结构由含羟基的色原烷醇环及植物醇侧链构成。根据色原烷醇环上甲基的数目、位置不同，将维生素E分为α、β、γ和δ四个亚型，生物学活性由高到低依次为α、β、γ和δ。通常所说的维生素E是指分布 最广且活性最强的α-维生素E。维生素E的色原烷醇环上有一个活泼的羟基，具有还原性，可提供电子，当失去一个电子后则生成生育酚自由基，后者与氧自由基结合而生成无活性的化合物。因此，色原烷醇环上的羟基决定了维生素E的抗氧化功效。生物膜覆盖于细胞及各种细胞器，它是一种流动的嵌有蛋白质的脂质双分子层结构，植物醇侧链易结合生物膜，故维生素E具有亲脂性，在生物膜上含量非常丰富，通过生物膜的流动而发挥其生物学效应。
, http://www.100md.com
维生素E色原烷醇环上含有羟基，具有还原性，极易与氧分子及自由基结合，防止生物膜上不饱和脂肪酸被氧化，稳定细胞膜，达到抗溶血、线粒体肿胀、溶酶体膜通透性增加作用；维生素E与动物生殖功能有关，其缺乏会使动物生殖功能减退；维生素E还有抗衰老、抗肿瘤及增强免疫功能等作用。目前的研究表明，维生素E具有调节细胞增殖的能力[2]。
2 维生素E对肝纤维化的影响
2.1 对肝脏枯否细胞的影响：目前普遍认为，各种致病因子首先造成肝细胞损伤，使之激活枯否细胞，并产生多种细胞因子(如TGFβ、TNFα、IL-1、PDGF等)，细胞因子作用于肝脏星形细胞，使之激活、增殖并转化为肌成纤维样细胞，致胶原等细胞外基质(ECM)大量沉积而形成肝纤维化，因此，细胞因子在肝纤维化形成中具有重要作用。研究表明，肿瘤坏死因子α(TNFα)能促进星形细胞的增殖，白细胞介素6(IL-6)能促进细胞外基质的合成，转化生长因子β(TGFβ)能刺激肝脏星形细胞胶原合成，血小板源性生长因子(PDGF)能促进肝星形细胞增殖及TGFβ受体表达。Liu等[3]研究发现CC14致肝损害时维生素E能使枯否细胞核因子κB(NF-κB)活性减弱，从而使细胞毒性细胞因子表达降低，减轻了细胞因子对肝脏星形细胞的作用。Parola等[4]发现维生素E能抑制大鼠枯否细胞的TGFβ基因表达。Tsukamoto等[5]发现维生素E能将肝脏枯否细胞产生的TNFα及IL-6分别降低50%和90%。目前的研究表明，肝纤维化的发生和发展与枯否细胞关系密切，现已在肝纤维化研究中引起学者重视。
, http://www.100md.com
2.2 对肝脏星形细胞的影响
肝脏星形细胞(hepatic stellate cells,HSCs)又称为贮脂细胞(fat storing cells, FSCs)、Ito细胞、窦周脂肪细胞(persinusoidal lipocytes)、贮存维生素A细胞(Vitamin A-storing cells)及肝脏特异性周皮细胞(liver-specific pericytes)等，是肝脏的一种非实质细胞，约占肝脏非实质细胞总数的5%～10%[6]。该细胞位于Diss隙内，围绕在肝窦周围，其主要功能为摄取并贮存维生素A，产生少量细胞外基质。目前一致认为，激活的HSC为肝纤维化时各种细胞外基质(ECM)成分的主要细胞学来源[7，8]。对HSC的功能特点及其激活调控机理的研究已成为近年来肝纤维化发生机制及抗肝纤维化药物研究中的热点之一。肝纤维化时，HSC活化，即明显增殖，合成大量细胞外基质，向肌成纤维样细胞转变，粗面内质网肥大，胞浆内维生素A脂滴逐渐减少，并表达α肌动蛋白(α-SMA)，对各种细胞因子的敏感性及受体表达增强等。Pietrangelo等[2]在探讨铁诱导沙士鼠肝纤维化分子途径及评估维生素E抗肝纤维化作用中发现维生素E主要通过抑制肝非实质细胞的增殖而阻止肝纤维化的。Brown等[9]研究铁诱导鼠肝纤维化探讨维生素E抗肝纤维化的机理中发现，维生素E不仅有抗脂质过氧化作用，还可使HSCα-肌动蛋白阳性的细胞减少，提示维生素E具有抑制肝星形细胞激活的作用。Houglum等[10]用维生素E治疗干扰素不应答的慢性丙型肝炎患者，发现维生素E能使丙二醛加合物减少，特别是在窦状隙，说明维生素E具有抗脂质过氧化作用；能够使肝星形细胞激活减少，表现在α-肌动蛋白阳性细胞降低，抑制星形细胞激活作用；能使窦状隙细胞C-myb表达减少，而c-myb是一种转录因子，在调节细胞生长及功能方面有重要作用；在HSC中，使其Ⅰ型胶原mRNA表达减少，具有抑制胶原合成作用。Casini等[11]体外培养人HSC研究发现脂质过氧化反应能增强HCSⅠ型前胶原mRNA表达，维生素E能显著地抑制这种表达。Pietrangelo等[2]用维生素E治疗铁诱导沙士鼠肝纤维化，能使胶原mRNA减少，胶原贮存降低。以上资料表明维生素E对HSC激活、增殖及胶原合成均有抑制作用。
, http://www.100md.com
2.3 对肝细胞的影响
维生素E是一种天然的脂溶性抗氧化剂，一般认为主要生物学功能就是抗脂质过氧化。它能清除生物膜内自由基活性，保护细胞膜及细胞器膜上多不饱和脂肪酸免受过氧化损害。目前普遍认为，肝细胞损伤及炎症是肝纤维化发生的启动因素，自由基在肝细胞损伤起重要作用，维生素E能清除自由基，具有保护肝细胞及细胞器的作用。动物实验观察到维生素E除了使CC14致肝纤维化大鼠血清中代表肝脏炎性损伤的谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)降低外，还可使反应肝脏纤维化程度的血清指标如透明质酸(HA)、脯肽酶(PLD)及球蛋白恢复或接近正常。体外实验也发现维生素E对肝细胞的保护作用。Sokol等[12]分离出摄铜过多的肝细胞进行培养，发现维生素E能抑制肝细胞死亡。现已证明，肝细胞能合成少量胶原等细胞外基质，在肝细胞损伤时，其胶原合成增加。而维生素E有保护肝细胞，减少肝细胞胶原生成，因此维生素E对肝细胞的作用可阻止肝纤维化的发生。
, 百拇医药
3 展 望
综上所述，维生素E具有抗肝纤维化作用。维生素E是公认的毒副作用小，价格低的抗脂质过氧化物质，它能清除自由基，保护肝细胞免受损伤。同时，维生素E具有抗炎症作用，减轻肝纤维化的发生。肝脏星形细胞是细胞外基质的主要细胞学来源，维生素E对肝星形细胞的激活、增殖及胶原合成均起抑制作用。而枯否细胞分泌多种细胞因子，维生素E对其细胞因子的生成有抑制作用，减少了细胞因子对肝星形细胞的激活。目前有资料研究表明[13]，维生素E能使大鼠肝内已形成的胶原纤维及网状纤维由粗变细，并有缩短和断裂，表明维生素E有降解胶原的作用，但还需进一步研究证实。因此，对维生素E抗肝纤维化进一步的研究，有利于扩大维生素E的应用。
参考文献
[1]Zhang M,Song G,Minuk GY.Effects of hepatic stimulator substance,herbal medicine,selenium/vitamin E,and ciprofloxacine on cirrhosis in the rat.Gastroenterology，1996,110(4):1150
, 百拇医药
[2]Pietrangelo A,Gualdi-R,Casalgrandi-G,et al.Molecular and cellular aspects of iron-induced hepatic cirrhosis in rodents.J Clin Invest，1995，95(4):1824
[3]Liu SL,Esposti SD,Yao T,et al.Vitamin E therapy of acute CC14-induced hepatic injury in mice is associated with inhibition of muclear factor kuppa B binding.Hepatology，1995,22:1474
[4]Parola M,Muraca R,Dianzani I,et al.Vitamin E dietary supplementation inhibits transforming growth factor β1 gen expression in the rat liver.FEBS-lett，1992,308(3):267
, 百拇医药
[5]Tsukamoto H,Rlppe R,Niemela O,et al.Roles of oxidative stress in activation of kupffer and ito cells in liver fibrogensis.J Gastroenterol Hepatol，1995,10 supp 11:S50
[6]Alpini G,Phillips JO,Vroman B,et al.Recent advances in the isolation of liver cells.Hepatology，1994,20:494
[7]Gressner AM,Bachem MG.Molecular mechanisms of liver fibrogenesis-A homage to the role of activated fat-storing cells.Digestion，1995,56:335
, 百拇医药
[8]Friedman SL.Molecular mechanisms of hepatic fibrosis and principles of therapy.J Gastroenterol，1997,32:424
[9]Brown KE,Poulos JE,Li-L,et al.Effect of vitamin E supplementation on hepatic fibrogenesis in chronic dietary iron overload.Am J Physiol，1997,Jan:272(1pt1):G116
[10]Karl H,Arjun V,Kip L,et al.A pilot study of the effects of α-tocopherol on hepatic stellate cell activation in chronic hepatitis C.Gastroenterology，1997,113:1069
, http://www.100md.com
[11]Casini A,Ceni E,Slazano R,et al.Neutrophil-derived superozide anion induces lipid peroxidation and stimulates collagen synthesis in human hepatic stellates cells:Role of nitric oxide.Hepatology，1997,25(2):361
[12]Sokol RJ,Mckim JM,Devereaux MW,et al.Alpha-tocopherd ameliorates oxidant injury in isolated copper overloaded rat hepatocytes.Pediatr-Res，1996,39(2):259
[13]王雅凡，李奇芬，王洪，等.维生素E抗大鼠CC14所致肝纤维化的研究.中华消化杂志，1998，18(2)：101, 百拇医药