空腹血糖与糖化血红蛋白的关系采用新标准诊断2型糖尿病出现假阳性的可能性
作者：
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000101 Relationship Between Fasting Plasma Glucose and Glycosylated Hemoglobin
Potential for False-Positive Diagnoses of Type 2 Diabetes Using New Diagnostic Criteria
背景：最近提出的诊断2型糖尿病的新标准将空腹血糖(FPG)的诊断值从7.8 mmol/L降至7.0 mmol/L(从140 mg/dL降至126 mg/dL)。
目的：确定用新标准诊断的糖尿病患者是否存在过度糖化(糖化血红蛋白[HbA1c]增高)。
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定义：我们确定了4组人群的HbA1c分布情况：(1)用新标准诊断为正常者(FPG<6.1 mmol/L[110 mg/dL] )；(2)用新标准诊断为空腹血糖异常(IFG)者(FPG6.1～6.9 mmol/L [110～125 mg/dL])；(3)仅按新标准(FPG 7.0～7.7 mmol/L[126～139 mg/dL])诊断为糖尿病者；以及(4)用以往的FPG标准诊断为糖尿病者(FPG≥7.8 mmol/L[140 mg/dL])。
设计：横向分析2大组数据(分别来自第三次国家健康与营养调查[NHANES III]以及糖化血红蛋白诊断糖尿病研究汇总分析研究组[MRG])。这些数据资料均含有已同时测定FPG、口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后2小时血糖及HbA1c水平的个体。我们对FPG及HbA1c交叉列表，FPG<6.1 mmol/L(110 mg/dL)；6.1～6.9 mmol/L(110～125 mg/dL)；7.0～7.7 mmol/L(126～139 mg/dL)；≥7.8 mmol/L[140 mg/dL]。HbA1c分为3个水平。正常：低于正常高限(ULN)；轻度增高：ULN～ULN+1%；及增高：>ULN+1%。
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结果：在NHANES III(和MRG)数据组FPG正常的人群，HbA1c水平97.3%(96.2%)正常，2.7%(3.6%)轻度增高,增高者占0.1%(0.2%)。在IFG人群中，HbA1c水平正常者占86.7%(81.4%)，轻度增高者占13.1%(16.4%)，增高者占0.2%(2.2%)。仅按新FPG标准诊断为糖尿病的患者，HbA1c正常者占60.9%(59.6%)，轻度增高者占35.8%(32.8%)，增高者占3.4%(7.6%)。用以前的FPG标准诊断为糖尿病的患者，HbA1c正常者占18.6%(16.7%)，轻度增高者占32.5%(21.0%)，增高者占48.9%(62.3%)。
结论：在这2组资料中，新诊断的糖尿病约60%HbA1c水平正常。我们认为FPG<7.8 mmol/L(140 mg/dL)的个体不应诊断为糖尿病，除非有证据显示存在过度糖化。无过度糖化但FPG中度增高(6.1～7.7 mmol/L[110～139 mg/dL])的个体，应诊断为IFG，并应给予适当的饮食和运动治疗。这种诊断标准既可达到早期干预的目的，又不会给这些人带来因诊断糖尿病而在保险、就业、社会和心理等方面造成的潜在负面影响。
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以前的糖尿病诊断标准已被国家糖尿病数据组1和国际卫生组织2接受。该标准的基本原理在于，血糖浓度超过定义数值后继发特异微血管并发症(视网膜病变)者显著增加。WHO的诊断标准为空腹血糖(FPG)≥7.8 mmol/L(140 mg/dL)，或口服糖耐量试验(OGTT)结果异常：口服75g葡萄糖后2小时血浆葡萄糖浓度≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)。相应的糖耐量异常的诊断标准为FPG<7.8 mmol/L(140 mg/dL)且OGTT后2小时血糖值在7.8～11.0 mmol/L(140～199/dL)。上述数值的确定是基于3个前瞻性研究。这些研究发现，在进行OGTT的1 213例对象中，77例在3～8年后发生了视网膜病变3-5。
在逻辑上我们同意糖尿病的诊断应以与特异性微血管并发症(如视网膜病变)发生有关的血糖水平为依据。近年的研究认为，多种蛋白的过度糖化6-33是糖尿病微血管和神经病变的主要致病因素(尽管不是唯一的)。更为重要的是，氨基胍——一种在不可逆的交联发生前抑制非酶糖化的分子，在活体实验中可预防或减少糖尿病动物非酶糖化终产物(AGE)的生成以及糖尿病相关并发症的发生6。其他两种非酶糖化的抑制剂，抗Amadori修饰的糖化白蛋白单克隆抗体34，35和一种新的噻唑烷衍生物36，在2种糖尿病动物模型中可明显减少AGE的产生，并延缓糖尿病肾病和视网膜病变的发生。尽管在人的干预试验尚未完成，但是人和动物的糖尿病微血管病变和神经并发症均与过度糖化明显相关。在活体人红细胞，HbA1c水平与AGE的形成存在数量相关关系37。这种引人注目的证据为内科医师采用HbA1c水平监测疗效的基础。
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1995年由美国糖尿病学会(ADA)主持的糖尿病诊断和分类专家委员会(EC)，根据1979年国家糖尿病数据组报告1以来的新信息重新检查了糖尿病的诊断和分类。糖尿病的典型症状包括多尿、多食和不能解释的体重减轻。糖尿病的新的诊断标准38是：(1)有糖尿病症状，随机血浆葡萄糖值≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)(随机的定义是：一天当中的任何时间，不考虑与末次餐的间隔时间)；或(2)FPG≥7.0 mmol/L(126 mg/dL)(空腹的定义是至少8小时以上无能量摄入)；或(3)OGTT 2小时血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)(OGTT应按WHO的要求2完成：给予溶于水中的75g无水葡萄糖负荷)。在缺乏明确高血糖及急性代谢失调证据时，应择日重复试验。上述第三条并不推荐临床常规使用。新的方法取消了OGTT在临床的常规应用，降低了诊断糖尿病的阈值：将FPG从7.8 mmol/L(140 mg/dL)降至7.0 mmol/L(126 mg/dL)。EC还将正常FPG浓度定为6.1 mmol/L(110 mg/dL)以下，6.1～6.9 mmol/L(110～125 mg/dL)则称为空腹血糖异常(IFG)38。
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由于糖化反应在微血管并发症(特别是视网膜病变)发生以及在确定糖尿病诊断标准方面的重要性，所以我们认为糖化血红蛋白水平正常者，不应认定有糖尿病。因为糖化血红蛋白常常用于判定治疗效果，采用饮食和运动疗法治疗糖化血红蛋白水平正常者其效果将与FPG低者无差异。认定糖化血红蛋白水平正常者为糖尿病将对他们在保险、就业、社会和心理上产生潜在的负面影响，弊大于利。为此，我们检测了仅按新标准诊断为糖尿病患者(FPG在7.0～7.7 mmol/L[126～139 mg/dL])的HbA1c分布状态。同时，我们还对按新标准将糖尿病改为IFG患者的HbA1c分布情况进行了比较。例如，一患者OGTT 2小时血糖值≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)，但FPG<7.0 mmol/L(126 mg/dL)，按以往的标准应当诊断为糖尿病，而按新标准则诊断IFG。与之相对应，OGTT 2小时血糖<11.1 mmol/L(200 mg/dL)，但FPG在7.0～7.7 mmol/L(126～139 mg/dL)，按新标准则诊断为糖尿病。
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方法
我们采用两批数据检验糖尿病定义改变后的结果。1988～1994年进行的NHANES III是设计用于以评价国民健康状况的39，40。另一批数据源于汇总分析研究组(MRG)，他们共收集10个用糖化血红蛋白诊断糖尿病的研究，这些研究均同时测定了FPG、OGTT 2小时血糖值和HbA1c41。
NHANES III为一种全国健康普查，其内容包括病史、体检和实验室检查。研究对象的选择是通过分层、多阶段、概率整群抽样设计而完成的。该普查是为了提供可代表美国人群的数据而设计的。根据Harris等30，40描述的方法，NHANES III中的研究对象如符合下述标准则确定为使用了STATA 5.0(STATA Corp, college station, Tex)：(1)年龄40～74岁，(2)无糖尿病史(不包括妊娠糖尿病)，(3)适度空腹过夜，(4)按规定方案测定空腹、75g糖负荷后2小时血糖及HbA1c。
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在MRG数据组11 276例研究对象中，入选本研究者均为已测定空腹、糖负荷后2小时血糖及HbA1c者，HbA1c测定方法为离子交换色谱法。由于一些研究使用了50 g糖负荷或毛细血管全血血糖值，如有必要则转换为空腹及75 g糖负荷后2小时的静脉血浆葡萄糖值41。根据新标准38定出正常葡萄糖耐量标准，即：FPG<6.1 mmol/L(110 mg/dL)，75g口服糖负荷后2小时血糖值<7.8 mmol/L(140 mg/dL)。并分别确定了每个研究组HbA1c的正常范围，包括仅符合上述空腹和2小时标准者。HbA1c正常值上限(ULN)规定为均数加2倍标准差(SD)。
对每批数据均按FPG浓度与HbA1c交叉列表：FPG<6.1 mmol/L(110 mg/dL), 6.1～6.9 mmol/L(110～125 mg/dL)，7.0～7.7 mmol/L(126～139 mg/dL)和7.8 mmol/L(140 mg/dL)以上；HbA1c水平低于ULN，ULN～ULN+1%和>ULN+1%。MRG数据未加权，每个研究对象的作用相等。NHANES III数据使用其WTPESD6加权变量，以便HbA1c的分布代表美国这个年龄组人群的情况39，40。该变量调整分布的目的是为了解决人为造成的少数民族人群过多抽样问题以及重新构建一种能代表美国人群年龄、信仰和种族的分布状况。我们将增高的HbA1c分为ULN～ULN+1%和>ULN+1%两个节段，其原因是：(1)HbA1c水平未超过ULN+1%的患者无视网膜和肾脏病变或病变的发生发展程度轻微42-46；(2)HbA1c>ULN+1%的患者符合糖尿病诊断标准的概率达90～95%41，47；(3)轻度高血糖的个体(如IFG或IGT)，其HbA1c水平几乎总是低于ULN+1%。
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我们的兴趣在于理论上的2组患者，采用新标准筛查前后其糖尿病诊断是否有差异。例如，假如第一组的患者FPG<7.0 mmol/L(126 mg/dL)，他们的水平将不符合糖尿病标准。但是若其 OGTT后2小时血糖>11.1 mmol/L(200mg/L)则符合以往的糖尿病诊断标准。然而如果这些患者在新标准下筛查，他们将不进行OGTT，其2小时值亦无从得知，根据FPG水平他们似乎无糖尿病，我们称这组人群为新的正常组。如果第二组人群FPG 7.0～7.7 mmol/L，OGTT 2小时血糖<11.1 mmol/L，根据以往的诊断标准他们无糖尿病(因FPG<7.8 mmol/L[140 mg/dL]，OGTT 2小时血糖<11.1 mmol/L[200 mg/dL])，但是依据新标准则确诊为糖尿病(因为FPG≥7.0 mmol/L[126 mg/dL])。我们称这组人群为新的糖尿病组。本文想比较这两组人群过度糖化的发生情况。如果新的诊断指标较以前的优越，那么在新的糖尿病组人群过度糖化的发生率应高于新的正常组。为进行这项分析，我们在两个数据库中确定了符合空腹和2小时标准的研究对象，并对每组的例数和HbA1c水平分布情况进行了比较。
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结果
NHANES III有2 836例符合入选标准，1 846例糖耐量正常者(FPG<6.1 mmol/L[110 mg/dL]，2小时血糖<7.8 mmol/L[140 mg/dL][原文有误，误写为11.1 mmol/L——译者注])，其平均HbA1c水平为5.3%(SD为0.4%)。因此，在NHANES III人群，HbA1c正常范围(mean±2 SD)为4.4%～6.1%。样本数加权后，这些正常者代表了未知有糖尿病的美国人群的71%。MRG资料8 917例中有6 952例(78%)糖耐量正常，平均HbA1c水平为5.1%(0.6%)。因此，MRG人群HbA1c正常范围为3.9%～6.3%。
在二批数据中FPG与HbA1c的关系类似(表和图1)。由于二批数据均以人群为基础，故本文仅列出了NHANES III的数据。过度糖化在FPG正常者甚为少见(小于人群的3%)。尽管13%的IFG患者(FPG 6.1～ 6.9 mmol/L [110～125 mg/dL])HbA1c中度增高(6.2%～7.0%)，但该组人群HbA1c明显增高者(≥7.1%)少于0.2%。因FPG水平在7.0～7.7 mmol/L(126～139 mg/dL)而诊断为糖尿病者(新的糖尿病组定义为2小时血糖<200 mg/dL，但某些人2小时血糖>200 mg/dL)，其HbA1c的分布与明确的糖尿病患者(FPG>7.7 mmol/L[139 mg/DL])比较，更接近于IFG(FPG 6.1～6.9 mmol/L[110～125 mg/dL])的HbA1c分布。尽管该组患者糖化程度中度增高者的比例与以往空腹标准诊断为糖尿病者相似(34%)，但是HbA1c明显增高者在新标准诊断的糖尿病队列仅占3%，这与IFG者的比例(0.2%)较接近，而FPG>7.7 mmol/L(139 mg/dL)者其HbA1c增高的比例则为49%。
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按新标准诊为糖尿病的患者(即：新的糖尿病组FPG 7.0～7.7 mmol/L[126～139 mg/dL]，OGTT 2小时值<11.1 mmol/L[200 mg/dL])，HbA1c正常者为73%(图2)。HbA1c中度增高者27%，无一例HbA1c>ULN+1%( 7.1%)。与之比较，新的正常组(OGTT 2小时值≥11.1 mmol/L[200 mg/dL]，FPG<7.0 mmol/L[126 mg/dL])82%HbA1c正常，18%中度增高，仅有0.3%明显增高。根据2批数据中符合上述FPG及2小时数值标准的人数推算，在每3例单纯因OGTT 2小时值确诊(≥11.1 mmol/L[200 mg/dL])的患者中，而非按新的FPG标准确诊为糖尿病(即FPG<7.0 mmol/L)患者中，才有1例FPG 7.0～7.7 mmol/L，2小时血糖<11.1 mmol/L，可按新标准诊为糖尿病。当然，由于新标准不用OGTT结果诊断糖尿病，这些患者几乎不会被发现。
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评论
尽管所用数据来源不同(NHANES III是以人群为基础的抽样而MRG则是10个已发表研究结果的汇总)，但其结果惊人相似。两批数据中，按新标准诊断为糖尿病者有(FPG 7.0～7.7 mmol/L[126～139 mg/dL])60%的人HbA1c水平正常(附表)。这种相似进一步证实了本结果的可信性。而且，这些人仅有3.4%～7.6%的概率有与微血管并发症发生发展有关的糖化血红蛋白水平42-46。正如EC报告38提到的那样：“高血糖最佳诊断水平的确定取决于将无糖尿病并发症危险者误诊为糖尿病以及将有糖尿病合并症危险者漏诊两者在医学、社会和经济费用上的平衡”。由于治疗与过度糖化测定结果相关，因此，我们认为将糖化血红蛋白正常者诊为糖尿病弊大于利(即就业、保险以及社会及心理上的不良作用)48，49。实际上，诊断为糖尿病者由于体弱和疾病原因不能获得医疗保险的可能性是非糖尿病者的8倍50。
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附表 不同空腹血糖浓度时的HbA1c分布情况*
*通过乘0.01将HbA1c从总血红蛋白百分数转换为总血红蛋白比例
根据美国人口加权实际研究例数后，造成少数民族构成比增加
图1 空腹血糖与HbA1c水平分布情况
NHANES III数据组有2 836例研究对象，MRG数据组有8 917例。通过乘0.01 将HbA1c从总血红蛋白百分数转换为总血红蛋白比例。不同空腹血糖水平的例数百分比见附表以及“方法”中有关研究人群的描述和HbA1c正常上限的确定方法
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图2 按新、旧标准诊断为糖尿病患者的HbA1c水平分布情况
在空腹血浆葡萄糖浓度7.0～7.7 mmol/L(126～139 mg/dL)、2小时血糖浓度<11.1 mmol/L(200 mg/dL)的基础上采用旧标准(2小时血糖浓度>11.1 mmol/L(200 mg/dL)诊为糖尿病但FPG<7.0 mmol/L(126 mg/dL)。通过乘以0.01将HbA1c从总血红蛋白百分数转换为总血红蛋白比例
EC的报告38提供了3项研究结果支持降低FPG值诊断糖尿病(图3～5)。这3项研究最重要的内容是，血糖与血压和胆固醇不同，后者即使在正常范围其危险性也持续增加，而血糖则有一个阈值，超过此阈值糖尿病视网膜病变才明显增加；该阈值即为问题的所在。EC的报告38只列出了每个十分位数的最小值。尽管我们并不清楚糖尿病视网膜病变患者视网膜病变发生率开始增加的初始十分位数组的具体数值，但是他们大多数都没有集中在十分位数组的底端。在图3～5，我们列出了每个十分位数组的最大值和平均值以及每个数组的例数。
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图3 Pima印第安人视网膜病变的发生率
通过乘以0.01将HbA1c 由总糖化血红蛋白百分数换为总糖化血红蛋白比例。通过乘以0.05551将葡萄糖由 mg/dL转换为 mmol/L。数据源于McCance等51
图4 埃及人视网膜病变的发生率
通过乘以0.01将HbA1c 由总糖化血红蛋白百分数换为总糖化血红蛋白比例。通过乘以0.05551将葡萄糖由 mg/dL转换为 mmol/L。数据源于Engelgau等52
图5 NHANES III研究中视网膜病变的发生率
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源于40～74岁参加者的未发表数据(Katherine Flegal,PhD,书面交流，1997年7月)。通过乘以0.01将HbA1c 由总糖化血红蛋白百分数转换为总糖化血红蛋白比例。通过乘以0.05551将葡萄糖由 mg/dL转换为 mmol/L
图3描述了在Pima印地安人进行的研究51，该图对960例25岁以上研究对象的纵向及横向研究的数据进行了归纳、整理。视网膜病变增加发生于第9个十分位数组。该组最小和平均FPG分别是7.6 mmol/L(136 mg/dL)和9.3 mmol/L(168 mg/dL)。尽管其最小值可能被认为与EC推荐诊断糖尿病的FPG低于7.8 mmol/L(140 mg/dL)一致，但是在该数组更能反映糖尿病视网膜病变的血糖阈值即均值却并非如此。
图4所示埃及研究52，汇集了1 018例研究对象的横向研究结果。糖尿病视网膜病变发生率于第8个十分位数组开始增加。该数组最小和平均FPG浓度分别为7.2 mmol/L(130 mg/dL)和8.6 mmol/L(155 mg/dL)。再一次显示虽然其最小值与新的糖尿病FPG诊断标准一致，但其平均数却与以往的诊断标准7.8 mmol/L(140 mg/dL)更为一致。
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图5所示为NHANES III研究38中之尚未发表的结果，收集了2 812例40～74岁研究对象的横向研究数据。视网膜病变发生率于第10个十分位数组开始增加，该数组最低FPG为6.7 mmol/L(120 mg/dL)，FPG均值为9.2 mmol/L(165 mg/dL)。这种FPG最小值似乎强烈支持EC推荐的标准。然而，正如另外2个研究所示(图3、4)51，52，极少误导的平均值肯定了以往的FPG诊断标准。
必须注意在这些研究中各十分位数组以及视网膜病变发生率是不同的，特别是在埃及研究。该研究糖尿病患者抽样过多。每个研究糖尿病视网膜病变的确定方法亦不相同。因此，不能对这些研究之视网膜病变的绝对患病率进行比较，但是它们与FPG、2小时血浆葡萄糖和HbA1c水平的关系在每个人群中却是相似的。
如果将FPG在7.0 mmol/L(126～139 mg/dL)而HbA1c水平正常者归类为IFG而不是糖尿病会有什么损失？如果患者糖化血红蛋白水平低于试验所用ULN以上的1%(NHANES III人群为<7.1%)，大多数临床医生一定会同意病情控制良好，治疗无需改动的建议。因此，只按新标准诊断的糖尿病患者将会接受营养咨询和运动指导而不是药物治疗。不论这些人被诊断为糖尿病还是IFG情况均如此。
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采用新诊断标准诊断为糖尿病患者以及那些将诊断从糖尿病变为IFG或正常者(表2)，其实际HbA1c水平分布情况亦支持上述方法。在这些患者中我们只改变了他们的诊断，而未改变其治疗。诊断糖尿病带来的不良作用从一些人转到另外一些人。我们不赞成再回到OGTT，但是支持这样一种诊断糖尿病的方法，该法不但能可靠确定高血糖继发微血管病变和神经病变的危险性而且能校正其在保险、就业和社会、心理方面的潜在负面影响48-50。
根据NHANES数据(表)和最新的普查结果53，我们可以在40～74岁人群计算出因FPG 7.0～7.0 mmol/L(126～139 mg/dL)而被诊为糖尿病的例数。1994年美国有2.6亿人口，40～74岁者有9 000万人，其中2%(180万人)有糖尿病，但60%或110万人糖化血红蛋白正常，36%或64.8万人HbA1c水平中度增高，但只需非药物干预。年龄超过74岁，糖化血红蛋白中度增高者所占比例可能更高。
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鉴于过度糖化在糖尿病并发症发生发展6-37中的重要性，我们建议另一种糖尿病诊断方法(图6)。该法建议，对FPG虽有异常(正常标准为<6.1 mmol/L[110 mg/dL])但未达以往诊断标准(≥7.8 mmol/L[140 mg/dL])者，采用测定FPG后再测定糖化血红蛋白水平。无论被测定者FPG在6.1～7.7 mmol/L(110～139 mg/dL)还是中度增高，均由糖化血红蛋白水平来决定是否有糖尿病。糖化血红蛋白水平持续>ULN+1%者则糖尿病诊断成立。低于此值诊为IFG。IFG是今后发生糖尿病(和可能的心血管病)的高危人群。采用这种方法，可检出FPG在7.0～7.7 mmol/L(126～139 mg/dL)的患者并予适当的饮食和运动治疗，但并不诊断为糖尿病。
图6 另一种诊断糖尿病的方法
目前，糖化血红蛋白的测定方法尚未标准化，是否能用于糖尿病诊断尚有争议38，但其可能的误差肯定不到60%。该比例是只按新标准诊断为糖尿病而糖化血红蛋白正常者在人群中所占的比例。我们认为这些人的糖尿病诊断是假阳性的诊断。关于对FPG增高者用HbA1c诊断糖尿病，非常有意义的是，在Pima印地安人研究51、埃及研究52以及NHANES III38未发表的数据中，其视网膜病变明显增加的十分位数组糖化血红蛋白平均值分别为7.8%、7.5%和7.4%。所有这些数据均>ULN+1%。最后Rohlfing及其同事54在研究NHANES III数据后认为，准确的糖化血红蛋白测定试验对诊断糖尿病既敏感又特异。
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我们的数据仍有许多局限性值得注意：首先，所用数据是横向研究结果。尽管NHANES III是以人群为基础的研究，但是我们不能纵向研究血糖或HbA1c与糖尿病微血管并发症发展的关系。第二，2项研究均只测了一次血糖浓度。由于糖尿病诊断需要2次独立的空腹血糖>6.9 mmol/L(125 mg/dL)，因此这可能导致一些人误诊为糖尿病。但是，这些情况尚不足以改变本文结果的可信性。
总之，在只按新标准诊断为糖尿病的患者中，60%的人(FPG 7.0～7.7 mmol/L[126～139 mg/dL])糖化血红蛋白正常，其中1/3低于ULN+1%。鉴于过度糖化在糖尿病微血管并发症发病中的重要性6-37，以及微血管并发症的发生被用于制定糖尿病的诊断标准，我们认为，部分按新标准作出的糖尿病诊断是假阳性诊断。合理的诊断糖尿病的方法(尽管尚未经严格检验)是：首先测定空腹血糖，然后对FPG 6.1～7.7 mmol/L(110～139 mg/dL)的个体测定HbA1c。
Corresponding Author and Reprints:Mayer B.Kavidson,MD Charles r. Drew University of Medicine and Science,AFG Bldg,Mailpoint 30,1731 E 120th St,Los Angeles,CA 90059., 百拇医药
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背景：最近提出的诊断2型糖尿病的新标准将空腹血糖(FPG)的诊断值从7.8 mmol/L降至7.0 mmol/L(从140 mg/dL降至126 mg/dL)。
目的：确定用新标准诊断的糖尿病患者是否存在过度糖化(糖化血红蛋白[HbA1c]增高)。
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定义：我们确定了4组人群的HbA1c分布情况：(1)用新标准诊断为正常者(FPG<6.1 mmol/L[110 mg/dL] )；(2)用新标准诊断为空腹血糖异常(IFG)者(FPG6.1～6.9 mmol/L [110～125 mg/dL])；(3)仅按新标准(FPG 7.0～7.7 mmol/L[126～139 mg/dL])诊断为糖尿病者；以及(4)用以往的FPG标准诊断为糖尿病者(FPG≥7.8 mmol/L[140 mg/dL])。
设计：横向分析2大组数据(分别来自第三次国家健康与营养调查[NHANES III]以及糖化血红蛋白诊断糖尿病研究汇总分析研究组[MRG])。这些数据资料均含有已同时测定FPG、口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后2小时血糖及HbA1c水平的个体。我们对FPG及HbA1c交叉列表，FPG<6.1 mmol/L(110 mg/dL)；6.1～6.9 mmol/L(110～125 mg/dL)；7.0～7.7 mmol/L(126～139 mg/dL)；≥7.8 mmol/L[140 mg/dL]。HbA1c分为3个水平。正常：低于正常高限(ULN)；轻度增高：ULN～ULN+1%；及增高：>ULN+1%。
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结果：在NHANES III(和MRG)数据组FPG正常的人群，HbA1c水平97.3%(96.2%)正常，2.7%(3.6%)轻度增高,增高者占0.1%(0.2%)。在IFG人群中，HbA1c水平正常者占86.7%(81.4%)，轻度增高者占13.1%(16.4%)，增高者占0.2%(2.2%)。仅按新FPG标准诊断为糖尿病的患者，HbA1c正常者占60.9%(59.6%)，轻度增高者占35.8%(32.8%)，增高者占3.4%(7.6%)。用以前的FPG标准诊断为糖尿病的患者，HbA1c正常者占18.6%(16.7%)，轻度增高者占32.5%(21.0%)，增高者占48.9%(62.3%)。
结论：在这2组资料中，新诊断的糖尿病约60%HbA1c水平正常。我们认为FPG<7.8 mmol/L(140 mg/dL)的个体不应诊断为糖尿病，除非有证据显示存在过度糖化。无过度糖化但FPG中度增高(6.1～7.7 mmol/L[110～139 mg/dL])的个体，应诊断为IFG，并应给予适当的饮食和运动治疗。这种诊断标准既可达到早期干预的目的，又不会给这些人带来因诊断糖尿病而在保险、就业、社会和心理等方面造成的潜在负面影响。
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以前的糖尿病诊断标准已被国家糖尿病数据组1和国际卫生组织2接受。该标准的基本原理在于，血糖浓度超过定义数值后继发特异微血管并发症(视网膜病变)者显著增加。WHO的诊断标准为空腹血糖(FPG)≥7.8 mmol/L(140 mg/dL)，或口服糖耐量试验(OGTT)结果异常：口服75g葡萄糖后2小时血浆葡萄糖浓度≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)。相应的糖耐量异常的诊断标准为FPG<7.8 mmol/L(140 mg/dL)且OGTT后2小时血糖值在7.8～11.0 mmol/L(140～199/dL)。上述数值的确定是基于3个前瞻性研究。这些研究发现，在进行OGTT的1 213例对象中，77例在3～8年后发生了视网膜病变3-5。
在逻辑上我们同意糖尿病的诊断应以与特异性微血管并发症(如视网膜病变)发生有关的血糖水平为依据。近年的研究认为，多种蛋白的过度糖化6-33是糖尿病微血管和神经病变的主要致病因素(尽管不是唯一的)。更为重要的是，氨基胍——一种在不可逆的交联发生前抑制非酶糖化的分子，在活体实验中可预防或减少糖尿病动物非酶糖化终产物(AGE)的生成以及糖尿病相关并发症的发生6。其他两种非酶糖化的抑制剂，抗Amadori修饰的糖化白蛋白单克隆抗体34，35和一种新的噻唑烷衍生物36，在2种糖尿病动物模型中可明显减少AGE的产生，并延缓糖尿病肾病和视网膜病变的发生。尽管在人的干预试验尚未完成，但是人和动物的糖尿病微血管病变和神经并发症均与过度糖化明显相关。在活体人红细胞，HbA1c水平与AGE的形成存在数量相关关系37。这种引人注目的证据为内科医师采用HbA1c水平监测疗效的基础。
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1995年由美国糖尿病学会(ADA)主持的糖尿病诊断和分类专家委员会(EC)，根据1979年国家糖尿病数据组报告1以来的新信息重新检查了糖尿病的诊断和分类。糖尿病的典型症状包括多尿、多食和不能解释的体重减轻。糖尿病的新的诊断标准38是：(1)有糖尿病症状，随机血浆葡萄糖值≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)(随机的定义是：一天当中的任何时间，不考虑与末次餐的间隔时间)；或(2)FPG≥7.0 mmol/L(126 mg/dL)(空腹的定义是至少8小时以上无能量摄入)；或(3)OGTT 2小时血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)(OGTT应按WHO的要求2完成：给予溶于水中的75g无水葡萄糖负荷)。在缺乏明确高血糖及急性代谢失调证据时，应择日重复试验。上述第三条并不推荐临床常规使用。新的方法取消了OGTT在临床的常规应用，降低了诊断糖尿病的阈值：将FPG从7.8 mmol/L(140 mg/dL)降至7.0 mmol/L(126 mg/dL)。EC还将正常FPG浓度定为6.1 mmol/L(110 mg/dL)以下，6.1～6.9 mmol/L(110～125 mg/dL)则称为空腹血糖异常(IFG)38。
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由于糖化反应在微血管并发症(特别是视网膜病变)发生以及在确定糖尿病诊断标准方面的重要性，所以我们认为糖化血红蛋白水平正常者，不应认定有糖尿病。因为糖化血红蛋白常常用于判定治疗效果，采用饮食和运动疗法治疗糖化血红蛋白水平正常者其效果将与FPG低者无差异。认定糖化血红蛋白水平正常者为糖尿病将对他们在保险、就业、社会和心理上产生潜在的负面影响，弊大于利。为此，我们检测了仅按新标准诊断为糖尿病患者(FPG在7.0～7.7 mmol/L[126～139 mg/dL])的HbA1c分布状态。同时，我们还对按新标准将糖尿病改为IFG患者的HbA1c分布情况进行了比较。例如，一患者OGTT 2小时血糖值≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)，但FPG<7.0 mmol/L(126 mg/dL)，按以往的标准应当诊断为糖尿病，而按新标准则诊断IFG。与之相对应，OGTT 2小时血糖<11.1 mmol/L(200 mg/dL)，但FPG在7.0～7.7 mmol/L(126～139 mg/dL)，按新标准则诊断为糖尿病。
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方法
我们采用两批数据检验糖尿病定义改变后的结果。1988～1994年进行的NHANES III是设计用于以评价国民健康状况的39，40。另一批数据源于汇总分析研究组(MRG)，他们共收集10个用糖化血红蛋白诊断糖尿病的研究，这些研究均同时测定了FPG、OGTT 2小时血糖值和HbA1c41。
NHANES III为一种全国健康普查，其内容包括病史、体检和实验室检查。研究对象的选择是通过分层、多阶段、概率整群抽样设计而完成的。该普查是为了提供可代表美国人群的数据而设计的。根据Harris等30，40描述的方法，NHANES III中的研究对象如符合下述标准则确定为使用了STATA 5.0(STATA Corp, college station, Tex)：(1)年龄40～74岁，(2)无糖尿病史(不包括妊娠糖尿病)，(3)适度空腹过夜，(4)按规定方案测定空腹、75g糖负荷后2小时血糖及HbA1c。
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在MRG数据组11 276例研究对象中，入选本研究者均为已测定空腹、糖负荷后2小时血糖及HbA1c者，HbA1c测定方法为离子交换色谱法。由于一些研究使用了50 g糖负荷或毛细血管全血血糖值，如有必要则转换为空腹及75 g糖负荷后2小时的静脉血浆葡萄糖值41。根据新标准38定出正常葡萄糖耐量标准，即：FPG<6.1 mmol/L(110 mg/dL)，75g口服糖负荷后2小时血糖值<7.8 mmol/L(140 mg/dL)。并分别确定了每个研究组HbA1c的正常范围，包括仅符合上述空腹和2小时标准者。HbA1c正常值上限(ULN)规定为均数加2倍标准差(SD)。
对每批数据均按FPG浓度与HbA1c交叉列表：FPG<6.1 mmol/L(110 mg/dL), 6.1～6.9 mmol/L(110～125 mg/dL)，7.0～7.7 mmol/L(126～139 mg/dL)和7.8 mmol/L(140 mg/dL)以上；HbA1c水平低于ULN，ULN～ULN+1%和>ULN+1%。MRG数据未加权，每个研究对象的作用相等。NHANES III数据使用其WTPESD6加权变量，以便HbA1c的分布代表美国这个年龄组人群的情况39，40。该变量调整分布的目的是为了解决人为造成的少数民族人群过多抽样问题以及重新构建一种能代表美国人群年龄、信仰和种族的分布状况。我们将增高的HbA1c分为ULN～ULN+1%和>ULN+1%两个节段，其原因是：(1)HbA1c水平未超过ULN+1%的患者无视网膜和肾脏病变或病变的发生发展程度轻微42-46；(2)HbA1c>ULN+1%的患者符合糖尿病诊断标准的概率达90～95%41，47；(3)轻度高血糖的个体(如IFG或IGT)，其HbA1c水平几乎总是低于ULN+1%。
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我们的兴趣在于理论上的2组患者，采用新标准筛查前后其糖尿病诊断是否有差异。例如，假如第一组的患者FPG<7.0 mmol/L(126 mg/dL)，他们的水平将不符合糖尿病标准。但是若其 OGTT后2小时血糖>11.1 mmol/L(200mg/L)则符合以往的糖尿病诊断标准。然而如果这些患者在新标准下筛查，他们将不进行OGTT，其2小时值亦无从得知，根据FPG水平他们似乎无糖尿病，我们称这组人群为新的正常组。如果第二组人群FPG 7.0～7.7 mmol/L，OGTT 2小时血糖<11.1 mmol/L，根据以往的诊断标准他们无糖尿病(因FPG<7.8 mmol/L[140 mg/dL]，OGTT 2小时血糖<11.1 mmol/L[200 mg/dL])，但是依据新标准则确诊为糖尿病(因为FPG≥7.0 mmol/L[126 mg/dL])。我们称这组人群为新的糖尿病组。本文想比较这两组人群过度糖化的发生情况。如果新的诊断指标较以前的优越，那么在新的糖尿病组人群过度糖化的发生率应高于新的正常组。为进行这项分析，我们在两个数据库中确定了符合空腹和2小时标准的研究对象，并对每组的例数和HbA1c水平分布情况进行了比较。
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结果
NHANES III有2 836例符合入选标准，1 846例糖耐量正常者(FPG<6.1 mmol/L[110 mg/dL]，2小时血糖<7.8 mmol/L[140 mg/dL][原文有误，误写为11.1 mmol/L——译者注])，其平均HbA1c水平为5.3%(SD为0.4%)。因此，在NHANES III人群，HbA1c正常范围(mean±2 SD)为4.4%～6.1%。样本数加权后，这些正常者代表了未知有糖尿病的美国人群的71%。MRG资料8 917例中有6 952例(78%)糖耐量正常，平均HbA1c水平为5.1%(0.6%)。因此，MRG人群HbA1c正常范围为3.9%～6.3%。
在二批数据中FPG与HbA1c的关系类似(表和图1)。由于二批数据均以人群为基础，故本文仅列出了NHANES III的数据。过度糖化在FPG正常者甚为少见(小于人群的3%)。尽管13%的IFG患者(FPG 6.1～ 6.9 mmol/L [110～125 mg/dL])HbA1c中度增高(6.2%～7.0%)，但该组人群HbA1c明显增高者(≥7.1%)少于0.2%。因FPG水平在7.0～7.7 mmol/L(126～139 mg/dL)而诊断为糖尿病者(新的糖尿病组定义为2小时血糖<200 mg/dL，但某些人2小时血糖>200 mg/dL)，其HbA1c的分布与明确的糖尿病患者(FPG>7.7 mmol/L[139 mg/DL])比较，更接近于IFG(FPG 6.1～6.9 mmol/L[110～125 mg/dL])的HbA1c分布。尽管该组患者糖化程度中度增高者的比例与以往空腹标准诊断为糖尿病者相似(34%)，但是HbA1c明显增高者在新标准诊断的糖尿病队列仅占3%，这与IFG者的比例(0.2%)较接近，而FPG>7.7 mmol/L(139 mg/dL)者其HbA1c增高的比例则为49%。
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按新标准诊为糖尿病的患者(即：新的糖尿病组FPG 7.0～7.7 mmol/L[126～139 mg/dL]，OGTT 2小时值<11.1 mmol/L[200 mg/dL])，HbA1c正常者为73%(图2)。HbA1c中度增高者27%，无一例HbA1c>ULN+1%( 7.1%)。与之比较，新的正常组(OGTT 2小时值≥11.1 mmol/L[200 mg/dL]，FPG<7.0 mmol/L[126 mg/dL])82%HbA1c正常，18%中度增高，仅有0.3%明显增高。根据2批数据中符合上述FPG及2小时数值标准的人数推算，在每3例单纯因OGTT 2小时值确诊(≥11.1 mmol/L[200 mg/dL])的患者中，而非按新的FPG标准确诊为糖尿病(即FPG<7.0 mmol/L)患者中，才有1例FPG 7.0～7.7 mmol/L，2小时血糖<11.1 mmol/L，可按新标准诊为糖尿病。当然，由于新标准不用OGTT结果诊断糖尿病，这些患者几乎不会被发现。
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评论
尽管所用数据来源不同(NHANES III是以人群为基础的抽样而MRG则是10个已发表研究结果的汇总)，但其结果惊人相似。两批数据中，按新标准诊断为糖尿病者有(FPG 7.0～7.7 mmol/L[126～139 mg/dL])60%的人HbA1c水平正常(附表)。这种相似进一步证实了本结果的可信性。而且，这些人仅有3.4%～7.6%的概率有与微血管并发症发生发展有关的糖化血红蛋白水平42-46。正如EC报告38提到的那样：“高血糖最佳诊断水平的确定取决于将无糖尿病并发症危险者误诊为糖尿病以及将有糖尿病合并症危险者漏诊两者在医学、社会和经济费用上的平衡”。由于治疗与过度糖化测定结果相关，因此，我们认为将糖化血红蛋白正常者诊为糖尿病弊大于利(即就业、保险以及社会及心理上的不良作用)48，49。实际上，诊断为糖尿病者由于体弱和疾病原因不能获得医疗保险的可能性是非糖尿病者的8倍50。
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附表 不同空腹血糖浓度时的HbA1c分布情况*
*通过乘0.01将HbA1c从总血红蛋白百分数转换为总血红蛋白比例
根据美国人口加权实际研究例数后，造成少数民族构成比增加图1 空腹血糖与HbA1c水平分布情况
NHANES III数据组有2 836例研究对象，MRG数据组有8 917例。通过乘0.01 将HbA1c从总血红蛋白百分数转换为总血红蛋白比例。不同空腹血糖水平的例数百分比见附表以及“方法”中有关研究人群的描述和HbA1c正常上限的确定方法
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图2 按新、旧标准诊断为糖尿病患者的HbA1c水平分布情况
在空腹血浆葡萄糖浓度7.0～7.7 mmol/L(126～139 mg/dL)、2小时血糖浓度<11.1 mmol/L(200 mg/dL)的基础上采用旧标准(2小时血糖浓度>11.1 mmol/L(200 mg/dL)诊为糖尿病但FPG<7.0 mmol/L(126 mg/dL)。通过乘以0.01将HbA1c从总血红蛋白百分数转换为总血红蛋白比例
EC的报告38提供了3项研究结果支持降低FPG值诊断糖尿病(图3～5)。这3项研究最重要的内容是，血糖与血压和胆固醇不同，后者即使在正常范围其危险性也持续增加，而血糖则有一个阈值，超过此阈值糖尿病视网膜病变才明显增加；该阈值即为问题的所在。EC的报告38只列出了每个十分位数的最小值。尽管我们并不清楚糖尿病视网膜病变患者视网膜病变发生率开始增加的初始十分位数组的具体数值，但是他们大多数都没有集中在十分位数组的底端。在图3～5，我们列出了每个十分位数组的最大值和平均值以及每个数组的例数。
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图3 Pima印第安人视网膜病变的发生率
通过乘以0.01将HbA1c 由总糖化血红蛋白百分数换为总糖化血红蛋白比例。通过乘以0.05551将葡萄糖由 mg/dL转换为 mmol/L。数据源于McCance等51
图4 埃及人视网膜病变的发生率
通过乘以0.01将HbA1c 由总糖化血红蛋白百分数换为总糖化血红蛋白比例。通过乘以0.05551将葡萄糖由 mg/dL转换为 mmol/L。数据源于Engelgau等52
图5 NHANES III研究中视网膜病变的发生率
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源于40～74岁参加者的未发表数据(Katherine Flegal,PhD,书面交流，1997年7月)。通过乘以0.01将HbA1c 由总糖化血红蛋白百分数转换为总糖化血红蛋白比例。通过乘以0.05551将葡萄糖由 mg/dL转换为 mmol/L
图3描述了在Pima印地安人进行的研究51，该图对960例25岁以上研究对象的纵向及横向研究的数据进行了归纳、整理。视网膜病变增加发生于第9个十分位数组。该组最小和平均FPG分别是7.6 mmol/L(136 mg/dL)和9.3 mmol/L(168 mg/dL)。尽管其最小值可能被认为与EC推荐诊断糖尿病的FPG低于7.8 mmol/L(140 mg/dL)一致，但是在该数组更能反映糖尿病视网膜病变的血糖阈值即均值却并非如此。
图4所示埃及研究52，汇集了1 018例研究对象的横向研究结果。糖尿病视网膜病变发生率于第8个十分位数组开始增加。该数组最小和平均FPG浓度分别为7.2 mmol/L(130 mg/dL)和8.6 mmol/L(155 mg/dL)。再一次显示虽然其最小值与新的糖尿病FPG诊断标准一致，但其平均数却与以往的诊断标准7.8 mmol/L(140 mg/dL)更为一致。
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图5所示为NHANES III研究38中之尚未发表的结果，收集了2 812例40～74岁研究对象的横向研究数据。视网膜病变发生率于第10个十分位数组开始增加，该数组最低FPG为6.7 mmol/L(120 mg/dL)，FPG均值为9.2 mmol/L(165 mg/dL)。这种FPG最小值似乎强烈支持EC推荐的标准。然而，正如另外2个研究所示(图3、4)51，52，极少误导的平均值肯定了以往的FPG诊断标准。
必须注意在这些研究中各十分位数组以及视网膜病变发生率是不同的，特别是在埃及研究。该研究糖尿病患者抽样过多。每个研究糖尿病视网膜病变的确定方法亦不相同。因此，不能对这些研究之视网膜病变的绝对患病率进行比较，但是它们与FPG、2小时血浆葡萄糖和HbA1c水平的关系在每个人群中却是相似的。
如果将FPG在7.0 mmol/L(126～139 mg/dL)而HbA1c水平正常者归类为IFG而不是糖尿病会有什么损失？如果患者糖化血红蛋白水平低于试验所用ULN以上的1%(NHANES III人群为<7.1%)，大多数临床医生一定会同意病情控制良好，治疗无需改动的建议。因此，只按新标准诊断的糖尿病患者将会接受营养咨询和运动指导而不是药物治疗。不论这些人被诊断为糖尿病还是IFG情况均如此。
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采用新诊断标准诊断为糖尿病患者以及那些将诊断从糖尿病变为IFG或正常者(表2)，其实际HbA1c水平分布情况亦支持上述方法。在这些患者中我们只改变了他们的诊断，而未改变其治疗。诊断糖尿病带来的不良作用从一些人转到另外一些人。我们不赞成再回到OGTT，但是支持这样一种诊断糖尿病的方法，该法不但能可靠确定高血糖继发微血管病变和神经病变的危险性而且能校正其在保险、就业和社会、心理方面的潜在负面影响48-50。
根据NHANES数据(表)和最新的普查结果53，我们可以在40～74岁人群计算出因FPG 7.0～7.0 mmol/L(126～139 mg/dL)而被诊为糖尿病的例数。1994年美国有2.6亿人口，40～74岁者有9 000万人，其中2%(180万人)有糖尿病，但60%或110万人糖化血红蛋白正常，36%或64.8万人HbA1c水平中度增高，但只需非药物干预。年龄超过74岁，糖化血红蛋白中度增高者所占比例可能更高。
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鉴于过度糖化在糖尿病并发症发生发展6-37中的重要性，我们建议另一种糖尿病诊断方法(图6)。该法建议，对FPG虽有异常(正常标准为<6.1 mmol/L[110 mg/dL])但未达以往诊断标准(≥7.8 mmol/L[140 mg/dL])者，采用测定FPG后再测定糖化血红蛋白水平。无论被测定者FPG在6.1～7.7 mmol/L(110～139 mg/dL)还是中度增高，均由糖化血红蛋白水平来决定是否有糖尿病。糖化血红蛋白水平持续>ULN+1%者则糖尿病诊断成立。低于此值诊为IFG。IFG是今后发生糖尿病(和可能的心血管病)的高危人群。采用这种方法，可检出FPG在7.0～7.7 mmol/L(126～139 mg/dL)的患者并予适当的饮食和运动治疗，但并不诊断为糖尿病。
图6 另一种诊断糖尿病的方法
目前，糖化血红蛋白的测定方法尚未标准化，是否能用于糖尿病诊断尚有争议38，但其可能的误差肯定不到60%。该比例是只按新标准诊断为糖尿病而糖化血红蛋白正常者在人群中所占的比例。我们认为这些人的糖尿病诊断是假阳性的诊断。关于对FPG增高者用HbA1c诊断糖尿病，非常有意义的是，在Pima印地安人研究51、埃及研究52以及NHANES III38未发表的数据中，其视网膜病变明显增加的十分位数组糖化血红蛋白平均值分别为7.8%、7.5%和7.4%。所有这些数据均>ULN+1%。最后Rohlfing及其同事54在研究NHANES III数据后认为，准确的糖化血红蛋白测定试验对诊断糖尿病既敏感又特异。
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我们的数据仍有许多局限性值得注意：首先，所用数据是横向研究结果。尽管NHANES III是以人群为基础的研究，但是我们不能纵向研究血糖或HbA1c与糖尿病微血管并发症发展的关系。第二，2项研究均只测了一次血糖浓度。由于糖尿病诊断需要2次独立的空腹血糖>6.9 mmol/L(125 mg/dL)，因此这可能导致一些人误诊为糖尿病。但是，这些情况尚不足以改变本文结果的可信性。
总之，在只按新标准诊断为糖尿病的患者中，60%的人(FPG 7.0～7.7 mmol/L[126～139 mg/dL])糖化血红蛋白正常，其中1/3低于ULN+1%。鉴于过度糖化在糖尿病微血管并发症发病中的重要性6-37，以及微血管并发症的发生被用于制定糖尿病的诊断标准，我们认为，部分按新标准作出的糖尿病诊断是假阳性诊断。合理的诊断糖尿病的方法(尽管尚未经严格检验)是：首先测定空腹血糖，然后对FPG 6.1～7.7 mmol/L(110～139 mg/dL)的个体测定HbA1c。
Corresponding Author and Reprints:Mayer B.Kavidson,MD Charles r. Drew University of Medicine and Science,AFG Bldg,Mailpoint 30,1731 E 120th St,Los Angeles,CA 90059., 百拇医药