影响儿童急性白血病诱导缓解因素的探讨
作者：赵东赤 邹典定 余丽平 张渝侯
单位：赵东赤(湖北医科大学附属第二医院(武汉，430071))；邹典定(湖北医科大学附属第二医院(武汉，430071))；余丽平(湖北医科大学附属第二医院(武汉，430071))；张渝侯(湖北医科大学附属第二医院(武汉，430071))
关键词：
临床血液学杂志000117 联合化疗是治疗儿童急性白血病最为有效的手段之一，初发患者的诱导缓解方案能否获得临床完全缓解(CR)，是关系到化疗成功与预后的关键。本文对此进行了探讨。
1 材料与方法
1.1 临床资料
21例儿童急性白血病均为1992～1999年初治患儿，男18例，女3例，年龄0.6～15岁(中位数9.5岁)。经临床、骨髓细胞学和组织化学染色确诊，均符合FAB诊断标准。其中ALL 14例：ALL1 4例，ALL-L2 9例，ALL-L3 1例；AML 7例：AML-M12例，AML-M23例，AML-M5 2例，详见表1。
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1.2 诱导缓解治疗方法
ALL患儿使用VP、VCP、COAP、HOAP、VMMP和CODD等；AML治疗方案包括HOAP、COAP、HA；若未获得缓解，选用的二线方案VP-16、L-ASP。部分使用G-CSF〔Filgrastin,惠尔血，麒麟(中国)有限公司产品〕100～200 μg/(m2.d)。
1.3 观察方法
化疗前后作骨髓象和肝、肾功检查，每周2次血常规外周血细胞形态测定。治疗效果的判断：CR、部分缓解(PR)和未缓解(NR)参照有关标准。t检验和χ2检验。
2 结果
2.1 化疗效果
化疗效果见表1。
, 百拇医药
表1 初治未获缓解儿童急性白血病的临床诊断与化疗 性别
年龄
诊断
化疗方案Ⅰ
化疗方案Ⅱ
转归
肝
(cm)
脾
(cm)
肝功能
肾功能
感染
, 百拇医药
男
0.6
ALL-L1
COAP
NR
1.5
2.0
正常
正常
支气管哮喘
男
9.0
ALL-L1
, 百拇医药
VCP
VDLP EA
PR
正常
正常
支气管哮喘
男
12.0
ALL-L1
COAP
VDCP
PR
3.0
, 百拇医药
3.0
正常
正常
肺炎
男
4.0
ALL-L2
VP
VMMP
NR
3.0
3.0
正常
, 百拇医药
RBC+++
肺炎
男
4.0
ALL-L2
VP
VP
PR
正常
正常
肺炎
男
9.0
, 百拇医药
ALL-L2
VP
NR
3.0
6.0
正常
正常
支气管哮喘
男
10.0
ALL-L2
VP
NR
, 百拇医药
4.5
4.5
正常
正常
支气管哮喘
男
10.0
ALL-L2
CODD
L-ASP
死亡
4.0
4.5
, http://www.100md.com
正常
正常
肺炎
男
14.0
ALL-L2
VMMP
COAP
NR
1.0
4.0
正常
正常
, 百拇医药
男
15.0
ALL-L2
VMMP
COAP
死亡
1.0
正常
RBC+++
菌痢、胸膜炎
男
14.0
ALL-L2
, 百拇医药
VDCP
VDLP EA
死亡
4.0
3.0
异常
异常
男
6.0
ALL-L3
VP
NR
4.0
, http://www.100md.com
正常
RBC+++
支气管哮喘
男
10.0
AML-ML
COAP
NR
1.5
正常
正常
男
11.0
, http://www.100md.com
AML-ML
HA
NR
正常
正常
男
8.0
AML-M2a
HOAP
NR
正常
正常
肺脓疡
, 百拇医药
男
13.0
AML-M2a
HOAP
NR
3.0
正常
正常
阑尾脓肿
男
13.0
AML-M4a
COAP
, 百拇医药
DA
PR
2.0
2.0
正常
正常
肺炎
男
12.0
AML-M5a
HOAP
NR
3.0
, 百拇医药
3.0
正常
正常
肛周脓肿
女
2.5
ALL-L1
VP
NR
3.0
正常
正常
女
, 百拇医药
12.0
ALL-L2
VP
VMMP
PR
正常
正常
女
6.0
AML-M2
HOAP
NR
4.0
, 百拇医药
1.0
正常
RBC+++
支气管哮喘
21例患儿中，PR 5例，NR 13例，初次化疗中死亡3例。ALL 14例，标危急淋(SA-ALL) 4例，选用VP、VCP和VMMP方案；高危急淋(HR-ALL)10例，化疗方案有VP(4例)、COAP、CODD、VMMP、VDLP和EA；ALL-L2亚型共9例，占ALL的64.0%。AML 7例，治疗方案为COAP、HOAP和HA等。16例患儿有不同程度的肝脾肿大，仅1例伴有肝功能(SGPT)异常。5例表现为不同程度的血尿。13例化疗过程前后合并有感染，以呼吸道感染最为突出合并支气管哮喘多达6例，肺炎5例。2例合并脑膜白血病，11例有1个部位以上出血。
2.2 急性淋巴细胞白血病化疗前后血象和骨髓象动态变化
, 百拇医药
ALL经1～2疗程化疗后，外周血变化较大，尤以白细胞改变最为显著。从化疗前的平均12.7×109/L下降至5.9×109/L，其间平均最低为3.41×109/L，1例最低值0.3×109/L。骨髓中原始淋巴细胞由36.0%降至27.1%，幼淋下降60.0%。部分患儿在第1疗程后出现骨髓抑制。4例骨髓象示完全缓解，但外周血持续出现幼稚细胞，临床评判为PR。
2.3 急性非淋巴细胞白血病化疗前后血象和骨髓象动态变化
AML治疗前Hb和PLT均下降，经联合化疗后，WBC下降最为显著，平均由化疗前的7.5×109/L下降为2.4×109/L，并在化疗后持续下降，恢复较慢。PLT在化疗中受抑最为明显，但恢复较快。骨髓中原始细胞由39.2%降为16.8%，幼稚细胞由30.7%降为12.5%。仅1例骨髓象达到缓解，但外周血持续可见幼稚细胞，临床评判为PR，余均为NR。
, 百拇医药
3 讨论
联合化疗是儿童急性白血病主要的治疗手段，资料表明，儿童急性白血病化疗效果明显较成人要好，儿童AML的CR率70%～80%，5年DFS约30%，ALL的CR率约90%，5年DFS为50%左右。初治白血病CR是整个化疗的关键。而且，获得CR的疗程数越少，CR期越长，长期生存的可能性就越大，为争取获得骨髓和干细胞移植提供良好的基础。影响初治化疗CR的因素较多，尤其是大剂量化疗过程中骨髓严重受抑导致的中性粒细胞(ANC)和PLT减少，可引起重症感染和出血。
3.1 患儿的临床特征对初治缓解率的影响
本组资料中，经诱导缓解方案治疗，16例未缓解，5例部分缓解。分析其原因有以下几点：①化疗方案与临床分型有偏差：14例ALL中，HR-ALL 10例，其中4例(19.8%)选择VP方案，均未获得缓解。HR-ALL恶性程度和对化疗的耐受均高于SR-ALL。有报道显示，VP用于HR-ALL的CR率只有36%～67%，中位缓解期只有3～7个月。若在VP基础上加入蒽环类药物DNR，CR率可提高到72%～92%。L-ASP虽然不能提高CR率，但可以改善缓解质量。1例SR-ALL经CODD方案治疗，其外周血WBC由初治时的8.68 g/L，迅速下降为0.4×109/L，PLT由21×109/L下降为2×109/L，第10天死于感染和消化道出血。化疗方案过于强烈，骨髓过度抑制，而病人不能耐受。因此在治疗过程中应因人而异，根据不同的个体制定治疗方案。此外，本组中ALL-L29例(42.8%)，提示该亚型较其他类型白血病诱导缓解更为困难。②感染和出血：感染是白血病治疗过程中严重的并发症，约50%是外源性的，严重的感染常常导致化疗中断，疾病恶化。本组21例NR和PR儿童急性白血病，13例合并不同部位感染(61.9%)，其中以呼吸道感染最为突出，共11例(支气管哮喘6例，肺炎5例)。其次为皮肤和消化道。值得注意的是，28.6%(6/21)的患儿治疗过程中合并支气管哮喘，这可能系大量的免疫抑制剂的使用和白血病患儿免疫系统的监视和平衡功能紊乱所致。近来的研究发现，强烈的诱导化疗达到粒缺并继发感染性高热的患者，一旦获得CR，则长期成活的可能性大，提示高热抗肿瘤及内毒素的免疫机制在治疗白血病中的作用。但如何掌握化疗药物的剂量与ANC计数，有待于进一步探讨。另有11例伴有不同程度的出血，以皮肤和消化道为主。初诊时ALL平均PLT与治疗后变化不大，AML下降约60%，但均值>35×109/L。出血原因可能与PLT的功能和其他凝血障碍有关。
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3.2 化疗药物剂量与肝肾功能的关系
本组资料中大部分患儿初诊时伴有不同程度的肝脾肿大，除1例有肝功能异常(SGPT升高)外，在不同的化疗方案下，均未出现药物对肝脏的毒性损伤。4例出现一过性血尿。诱导期用药不足，虽然获得CR，复发率却很高。故在诱导缓解期采用4～5种药物联合，肝、肾功能受损的可能性增大。本组肝功能正常可能与药物的剂量不足有关。
3.3 NR患儿外周血象和骨髓象动态变化
化疗过程中，WBC和PLT变化较大。ALL平均WBC最低的绝对值34.1×109/L，PLT 78×109/L，骨髓中原始细胞由36.6%下降27.0%，幼稚细胞由39%下降为17%。5例PR骨髓象缓解，但外周血持续可见幼稚细胞。由于外周血ANC数过低(<0.3×109/L)，暂停化疗。其中2例出现骨髓抑制，合并肺脓疡和肺炎的患儿，分别予以惠尔血(G-CSF) 100 μg，静脉注射，临床获得PR。G-CSF特异性作用粒系造血祖细胞，诱导其分化成熟，动员骨髓中成熟中型粒细胞的释放，产生过氧化物酶，提高对细菌的杀伤能力。因此，对于ANC下降导致的严重感染，适当使用G-CSF有利于患儿的抗感染能力，无须中断治疗，保持治疗的连续性。16例BM未获CR，外周血WBC和PLT均不同程度降低，其中WBC恢复较慢，PLT计数上升迅速，提示在制定儿童急性白血病诱导缓解方案时，在增加化疗药物强度的同时，应侧重于控制感染治疗，适当选择G-CSF和大剂量丙种球蛋白静注。■
收稿 1999-04-13
修回 1999-08-15, http://www.100md.com
单位：赵东赤(湖北医科大学附属第二医院(武汉，430071))；邹典定(湖北医科大学附属第二医院(武汉，430071))；余丽平(湖北医科大学附属第二医院(武汉，430071))；张渝侯(湖北医科大学附属第二医院(武汉，430071))
关键词：
临床血液学杂志000117 联合化疗是治疗儿童急性白血病最为有效的手段之一，初发患者的诱导缓解方案能否获得临床完全缓解(CR)，是关系到化疗成功与预后的关键。本文对此进行了探讨。
1 材料与方法
1.1 临床资料
21例儿童急性白血病均为1992～1999年初治患儿，男18例，女3例，年龄0.6～15岁(中位数9.5岁)。经临床、骨髓细胞学和组织化学染色确诊，均符合FAB诊断标准。其中ALL 14例：ALL1 4例，ALL-L2 9例，ALL-L3 1例；AML 7例：AML-M12例，AML-M23例，AML-M5 2例，详见表1。
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1.2 诱导缓解治疗方法
ALL患儿使用VP、VCP、COAP、HOAP、VMMP和CODD等；AML治疗方案包括HOAP、COAP、HA；若未获得缓解，选用的二线方案VP-16、L-ASP。部分使用G-CSF〔Filgrastin,惠尔血，麒麟(中国)有限公司产品〕100～200 μg/(m2.d)。
1.3 观察方法
化疗前后作骨髓象和肝、肾功检查，每周2次血常规外周血细胞形态测定。治疗效果的判断：CR、部分缓解(PR)和未缓解(NR)参照有关标准。t检验和χ2检验。
2 结果
2.1 化疗效果
化疗效果见表1。
, 百拇医药
表1 初治未获缓解儿童急性白血病的临床诊断与化疗 性别
年龄
诊断
化疗方案Ⅰ
化疗方案Ⅱ
转归
肝
(cm)
脾
(cm)
肝功能
肾功能
感染
, 百拇医药
男
0.6
ALL-L1
COAP
NR
1.5
2.0
正常
正常
支气管哮喘
男
9.0
ALL-L1
, 百拇医药
VCP
VDLP EA
PR
正常
正常
支气管哮喘
男
12.0
ALL-L1
COAP
VDCP
PR
3.0
, 百拇医药
3.0
正常
正常
肺炎
男
4.0
ALL-L2
VP
VMMP
NR
3.0
3.0
正常
, 百拇医药
RBC+++
肺炎
男
4.0
ALL-L2
VP
VP
PR
正常
正常
肺炎
男
9.0
, 百拇医药
ALL-L2
VP
NR
3.0
6.0
正常
正常
支气管哮喘
男
10.0
ALL-L2
VP
NR
, 百拇医药
4.5
4.5
正常
正常
支气管哮喘
男
10.0
ALL-L2
CODD
L-ASP
死亡
4.0
4.5
, http://www.100md.com
正常
正常
肺炎
男
14.0
ALL-L2
VMMP
COAP
NR
1.0
4.0
正常
正常
, 百拇医药
男
15.0
ALL-L2
VMMP
COAP
死亡
1.0
正常
RBC+++
菌痢、胸膜炎
男
14.0
ALL-L2
, 百拇医药
VDCP
VDLP EA
死亡
4.0
3.0
异常
异常
男
6.0
ALL-L3
VP
NR
4.0
, http://www.100md.com
正常
RBC+++
支气管哮喘
男
10.0
AML-ML
COAP
NR
1.5
正常
正常
男
11.0
, http://www.100md.com
AML-ML
HA
NR
正常
正常
男
8.0
AML-M2a
HOAP
NR
正常
正常
肺脓疡
, 百拇医药
男
13.0
AML-M2a
HOAP
NR
3.0
正常
正常
阑尾脓肿
男
13.0
AML-M4a
COAP
, 百拇医药
DA
PR
2.0
2.0
正常
正常
肺炎
男
12.0
AML-M5a
HOAP
NR
3.0
, 百拇医药
3.0
正常
正常
肛周脓肿
女
2.5
ALL-L1
VP
NR
3.0
正常
正常
女
, 百拇医药
12.0
ALL-L2
VP
VMMP
PR
正常
正常
女
6.0
AML-M2
HOAP
NR
4.0
, 百拇医药
1.0
正常
RBC+++
支气管哮喘
21例患儿中，PR 5例，NR 13例，初次化疗中死亡3例。ALL 14例，标危急淋(SA-ALL) 4例，选用VP、VCP和VMMP方案；高危急淋(HR-ALL)10例，化疗方案有VP(4例)、COAP、CODD、VMMP、VDLP和EA；ALL-L2亚型共9例，占ALL的64.0%。AML 7例，治疗方案为COAP、HOAP和HA等。16例患儿有不同程度的肝脾肿大，仅1例伴有肝功能(SGPT)异常。5例表现为不同程度的血尿。13例化疗过程前后合并有感染，以呼吸道感染最为突出合并支气管哮喘多达6例，肺炎5例。2例合并脑膜白血病，11例有1个部位以上出血。
2.2 急性淋巴细胞白血病化疗前后血象和骨髓象动态变化
, 百拇医药
ALL经1～2疗程化疗后，外周血变化较大，尤以白细胞改变最为显著。从化疗前的平均12.7×109/L下降至5.9×109/L，其间平均最低为3.41×109/L，1例最低值0.3×109/L。骨髓中原始淋巴细胞由36.0%降至27.1%，幼淋下降60.0%。部分患儿在第1疗程后出现骨髓抑制。4例骨髓象示完全缓解，但外周血持续出现幼稚细胞，临床评判为PR。
2.3 急性非淋巴细胞白血病化疗前后血象和骨髓象动态变化
AML治疗前Hb和PLT均下降，经联合化疗后，WBC下降最为显著，平均由化疗前的7.5×109/L下降为2.4×109/L，并在化疗后持续下降，恢复较慢。PLT在化疗中受抑最为明显，但恢复较快。骨髓中原始细胞由39.2%降为16.8%，幼稚细胞由30.7%降为12.5%。仅1例骨髓象达到缓解，但外周血持续可见幼稚细胞，临床评判为PR，余均为NR。
, 百拇医药
3 讨论
联合化疗是儿童急性白血病主要的治疗手段，资料表明，儿童急性白血病化疗效果明显较成人要好，儿童AML的CR率70%～80%，5年DFS约30%，ALL的CR率约90%，5年DFS为50%左右。初治白血病CR是整个化疗的关键。而且，获得CR的疗程数越少，CR期越长，长期生存的可能性就越大，为争取获得骨髓和干细胞移植提供良好的基础。影响初治化疗CR的因素较多，尤其是大剂量化疗过程中骨髓严重受抑导致的中性粒细胞(ANC)和PLT减少，可引起重症感染和出血。
3.1 患儿的临床特征对初治缓解率的影响
本组资料中，经诱导缓解方案治疗，16例未缓解，5例部分缓解。分析其原因有以下几点：①化疗方案与临床分型有偏差：14例ALL中，HR-ALL 10例，其中4例(19.8%)选择VP方案，均未获得缓解。HR-ALL恶性程度和对化疗的耐受均高于SR-ALL。有报道显示，VP用于HR-ALL的CR率只有36%～67%，中位缓解期只有3～7个月。若在VP基础上加入蒽环类药物DNR，CR率可提高到72%～92%。L-ASP虽然不能提高CR率，但可以改善缓解质量。1例SR-ALL经CODD方案治疗，其外周血WBC由初治时的8.68 g/L，迅速下降为0.4×109/L，PLT由21×109/L下降为2×109/L，第10天死于感染和消化道出血。化疗方案过于强烈，骨髓过度抑制，而病人不能耐受。因此在治疗过程中应因人而异，根据不同的个体制定治疗方案。此外，本组中ALL-L29例(42.8%)，提示该亚型较其他类型白血病诱导缓解更为困难。②感染和出血：感染是白血病治疗过程中严重的并发症，约50%是外源性的，严重的感染常常导致化疗中断，疾病恶化。本组21例NR和PR儿童急性白血病，13例合并不同部位感染(61.9%)，其中以呼吸道感染最为突出，共11例(支气管哮喘6例，肺炎5例)。其次为皮肤和消化道。值得注意的是，28.6%(6/21)的患儿治疗过程中合并支气管哮喘，这可能系大量的免疫抑制剂的使用和白血病患儿免疫系统的监视和平衡功能紊乱所致。近来的研究发现，强烈的诱导化疗达到粒缺并继发感染性高热的患者，一旦获得CR，则长期成活的可能性大，提示高热抗肿瘤及内毒素的免疫机制在治疗白血病中的作用。但如何掌握化疗药物的剂量与ANC计数，有待于进一步探讨。另有11例伴有不同程度的出血，以皮肤和消化道为主。初诊时ALL平均PLT与治疗后变化不大，AML下降约60%，但均值>35×109/L。出血原因可能与PLT的功能和其他凝血障碍有关。
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3.2 化疗药物剂量与肝肾功能的关系
本组资料中大部分患儿初诊时伴有不同程度的肝脾肿大，除1例有肝功能异常(SGPT升高)外，在不同的化疗方案下，均未出现药物对肝脏的毒性损伤。4例出现一过性血尿。诱导期用药不足，虽然获得CR，复发率却很高。故在诱导缓解期采用4～5种药物联合，肝、肾功能受损的可能性增大。本组肝功能正常可能与药物的剂量不足有关。
3.3 NR患儿外周血象和骨髓象动态变化
化疗过程中，WBC和PLT变化较大。ALL平均WBC最低的绝对值34.1×109/L，PLT 78×109/L，骨髓中原始细胞由36.6%下降27.0%，幼稚细胞由39%下降为17%。5例PR骨髓象缓解，但外周血持续可见幼稚细胞。由于外周血ANC数过低(<0.3×109/L)，暂停化疗。其中2例出现骨髓抑制，合并肺脓疡和肺炎的患儿，分别予以惠尔血(G-CSF) 100 μg，静脉注射，临床获得PR。G-CSF特异性作用粒系造血祖细胞，诱导其分化成熟，动员骨髓中成熟中型粒细胞的释放，产生过氧化物酶，提高对细菌的杀伤能力。因此，对于ANC下降导致的严重感染，适当使用G-CSF有利于患儿的抗感染能力，无须中断治疗，保持治疗的连续性。16例BM未获CR，外周血WBC和PLT均不同程度降低，其中WBC恢复较慢，PLT计数上升迅速，提示在制定儿童急性白血病诱导缓解方案时，在增加化疗药物强度的同时，应侧重于控制感染治疗，适当选择G-CSF和大剂量丙种球蛋白静注。■
收稿 1999-04-13
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