血浆置换治疗ABO血型不合异体外周血干细胞移植后纯红再生障碍性贫血
作者：张茜 达万明 刘源 王存邦 欧英贤 徐淑芬 朱锺泊
单位：张茜(兰州军区总医院血液科(兰州，730050))；达万明(兰州军区总医院血液科(兰州，730050))；刘源(兰州军区总医院血液科(兰州，730050))；王存邦(兰州军区总医院血液科(兰州，730050))；欧英贤(兰州军区总医院血液科(兰州，730050))；徐淑芬(兰州军区总医院血液科(兰州，730050))；朱锺泊(兰州军区总医院血液科(兰州，730050))
关键词：血浆置换；干细胞移植；贫血，纯红/再生障碍
临床血液学杂志000108 摘要：目的：观察血浆置换治疗ABO血型不合异体外周血干细胞移植后出现红系再生障碍的疗效。方法：CS 3 000 Plus血浆置换，回输“AB”型健康人血浆及706代血浆。结果：置换后10 d Hb上升，3周后上升为94 g/L。结论：血浆置换是治疗ABO血型不合异体外周血干细胞移植后纯红再障比较好的方法。
, 百拇医药
Suceessful treatment of ppure red cell aplasia after major ABO incompatible peripheral blood stem cell with plasma exchange
ZHANG Qian DA Wan-min LIU Yuan WANG Cun-bang
OU Ying-xian XU Xu-fen ZHU Zhong-bol
(Department of Hemtology Lanzhou General Hospital,Lanzhou,730050)
Abstract：Objective：To treat pure red cell aplasia caused by major ABO incompatible allo-PBSCT with CS-3000 plus plasma exchange,and observe the treatment results.Methods：CS-3000 plus plasma exchange,and then transfusion human "AB" type plasma.Results：10 days after treatment,Hb began to rise,after three weeks,Hb rise to 94 g/L.Conclusion：Plasma exchange was a better method to treat PRCA complicating ABO incompatible allo-PBSCT.
, 百拇医药
Key words：Blood plasma removing Blood type unsuitable Allo-PBSCT▲
随着异体干细胞移植治疗恶性血液病的增多，移植后继发性免疫功能紊乱致血细胞减少日渐增多。特别在供受者红细胞ABO血型不合者易发生，但纯红细胞再生障碍性贫血(纯红再障)并不多见。我院1997年行ABO血型不合异体外周血干细胞移植(PBSCT)后，出现纯红再障1例，经血浆置换治愈，现报告如下：
1 病例及方法
患者，男，33岁，1997年3月右颈部出现肿大淋巴结入院。查体：右颈部有数个肿大淋巴结，最大一个3 cm×4 cm，质硬，边界清，无粘连，局部无红肿及压痛，左右侧腹股沟各有一约2 cm×1 cm肿大淋巴结，性质同前，心肺无异常，肝脾未触及。外周血象：WBC 3.8×109/L，Hb 110 g/L，BPC 67×109/L。骨髓象：有核细胞增生活跃，各系各阶段增生比例形态正常。胸片：纵膈无增宽。右颈部淋巴结活检：非霍奇金淋巴瘤，弥慢性，小核裂细胞与大细胞混合型。免疫分型：瘤细胞CD20阳性。诊断：非霍奇金淋巴瘤，小裂细胞与大细胞混合型，B细胞型(CD+20)Ⅱ期A组。给予EOEP方案(异环磷酰胺，长春地辛，VP-16，强的松)治疗1疗程，淋巴结无明显消退，换用MOEP+B方案(米托蒽醌，长春地辛，VP-16，强的松，博来霉素)治疗1疗程，腹股沟淋巴结消失，但右颈部淋巴结未消失，局部照射治疗3 000 cGY，右颈部淋巴结仍未消失，再次给予TAOP方案(吡喃阿霉素，阿糖胞苷，长春地辛，强的松)治疗1个疗程，右颈部仍有1.0 cm×0.8 cm大小肿大淋巴结，属难治性淋巴瘤，即入洁净室接受PBSCT治疗。
, http://www.100md.com
供者及外周血干细胞的动员，采集和测定：供者为患者姐，37岁，供受者HLA配型及红细胞血型结果见表1。供者用GM-CSF(美国Schering-Plough)5 μg/(kg.d)，皮下注射，共7 d，第6，7，8三天用CS 3 000 Plus(Baxter公司)分离外周血干细胞3次，总循环量30 L，获单个核细胞数301×108/150 ml，常规半固体培养法测CFU-GM，流式细胞仪(BD公司)测定CD+34细胞数。
表1 供受体HLA分型和红细胞血型 项目
供体
受体
HLA-Ⅰ类抗原
A2，B40
, 百拇医药
A2，B40
HLA-Ⅱ类抗原
DRB1 6701，08xx
DRB1 6701，08x
DRB3-DRB4 01xx
DRB3-DRB4 01xx
红细胞血型
B
O
MLC结果1)
0.29%
1)供受体间双向混合淋巴细胞培养 移植过程及移植后治疗：预处理方案为TB1+VCAMC。即：全身照射6.0 GY(剂量率10 cGY.min)(移植前5 d)，长春新碱2 mg(移植前5 d)，VP-16 12 mg/m(移植前5 d)，阿糖胞苷300 mg/m2(移植前5 d、移植前4 d各1次)，米托蒽醌6 mg/m(移植前4 d,3 d各1次)，环磷酰胺60 mg/kg(移植前2 d)，0天静脉输入供者PBSC，包括单个核细胞数5.015×10/kg，CFU-GM 10.8×104/kg，CD+342.6×106/kg。
, 百拇医药
2 结果
2.1 造血功能重建及植活证据
移植后1周，外周血WBC即降至0，BPC 11×109/L，移植后25 d，粒细胞>0.5×109/L，BPC>40×109/L，3周后造血重建。移植后57 d复查血常规：WBC2.4×109/L，Hb 65 g/L，BPC 118×109/L，BM示：有核细胞增生活跃，粒∶红=3.35∶1，粒系增生，各阶段比例正常，有核红细胞增生，以晚幼红增生为主，成熟红细胞大小不等，全片见巨核细胞23个，散在血小板可见。骨髓染色体核型分析：46 xx，为供者型。移植后73 d出院，每日用CsA 100 mg渐减量预防GVHD。
2.2 纯红再障发生及治疗
患者于移植后96 d感觉头晕，乏力明显。查血常规：WBC 4.7×109/L，Hb 28 g/L，BPC 45×109/L，BM示：有核细胞增生活跃，粒∶红=166∶1，粒系增生，比例大致正常，红系增生受抑，全片仅见晚幼红0.4%，巨核细胞9个，散在血小板较易见。骨髓染色体核型分析：46 XX为供者型。受者的红细胞血型仍为“O”型，查抗人球蛋白试验，直抗阳性。血清中出现IgG抗“A”、IgG抗“B”血型抗体，效价分别为1∶64，1∶32。外周血及骨髓中红系统明显减少，根据《血液学诊断及疗效标准》诊断为纯红再障，给予强的松45 mg/d，停用CsA治疗3周无明显效果，即用CS 3 000 PLus血浆置换2次，置换血浆1 400 ml，回输“AB”型健康人血浆900 ml及706代血浆500 ml。同时给予大剂量丙球10 g/d，静脉滴注10 d，Hb逐渐上升，3周后查血清IgG抗“A”，IgG抗“B”效价分别为1∶128，1∶8。Hb 94 g/L，BM示：有核细胞增生明显活跃，粒∶红=0.91∶1，粒系增生活跃，各阶段形态比例正常，红系增生活跃，以中晚幼红增生为主，偶见双核和多核，全片见巨核细胞27个，散在血小板可见。
, 百拇医药
2.3 疗效及随访
移植后1周颈部淋巴结消失。移植后245 d血常规复查WBC 5.6×109/L，Hb 110 g/L,BPC 65×109/L。红细胞血型“B”型，转为供者型。至今无病存活，无GVHD发生。
3 讨论
ABO血型不合虽不是移植成功的障碍，也不影响总的成活率，但异体免疫性溶血仍是一个致命的并发症。发生机理由供者衍生的红细胞与残余的受者同种血型抗体或与受者存活的淋巴细胞产生的同种血型抗体相互作用，或是受者的红细胞与成活的供者淋巴细胞产生的同种血型抗体作用的结果。ABO血型不合的移植发生红系成活延迟和纯红再障，其原因除早期红细胞表达少量ABH抗原外，部分患者与血清中出现高效价血型抗体有关，亦多与接受CsA治疗有关。研究提示：CsA主要抑制T淋巴细胞活化过程中IL-2，IL-4，TNF-α，IFN-r等因子的转录。纯红再障是抗体依赖性疾病，CsA能促进受者产生针对红细胞膜的抗体合成，一旦发生就要求减量并停药。对诊断明确的移植后免疫性细胞减少的患者，使用类固醇治疗效果不佳时，尽快采用血浆置换，清除血清中高效价血型抗体，使供者衍生的红细胞不被破坏。置换后血清中出现有关的血型抗体效价升高，可能与血型向供者型转换有关。置换时回输血浆采用“AB”型健康人血浆，对严重的溶血可输入“O”型红细胞，同时合用较大剂量丙球可促进造血恢复。Gmur等〔1〕报告一组ABO血型不合骨髓移植15例患者，其中3例发生移植后纯红再障，同时伴高效价同种血型抗体，当部分除去这种血型抗体，使其效价下降后，病情好转。我们的治疗结果亦提示：停用CsA，降低血型抗体效价后ABO血型不合异体PBSCT所致免疫性血细胞减少可恢复。此结果为以后的病例提供了治疗经验。现患者已出院，门诊给予强的松维持治疗。■
, 百拇医药
参考文献：
[1]Gmur J P,Burger J, Schallner A, et al. Pure red cell aplasia of long duraeion comneicating major ABO-incomnatible. Bone Marrow Transptantation,1990,75：290～295
[2]Da W M, Liu Y, Zhong J T,et al. Autologous bone marrow mixde with HLA haploidentical allogeneic marrow transpeantation for treatment of patients with matignane blood diseases. Bone Marrow Transplant 1997,19：107～112
[3]Lai SP, Ren H M, Hu H T,et al. A PCR-SSO, study of DNA polymorhpism in HLA-DRB gene in northwest Chinese (Han) population. J Xin Med Univ,1997,9：91～97
收稿 1999-01-15
修回 1999-09-10, 百拇医药
单位：张茜(兰州军区总医院血液科(兰州，730050))；达万明(兰州军区总医院血液科(兰州，730050))；刘源(兰州军区总医院血液科(兰州，730050))；王存邦(兰州军区总医院血液科(兰州，730050))；欧英贤(兰州军区总医院血液科(兰州，730050))；徐淑芬(兰州军区总医院血液科(兰州，730050))；朱锺泊(兰州军区总医院血液科(兰州，730050))
关键词：血浆置换；干细胞移植；贫血，纯红/再生障碍
临床血液学杂志000108 摘要：目的：观察血浆置换治疗ABO血型不合异体外周血干细胞移植后出现红系再生障碍的疗效。方法：CS 3 000 Plus血浆置换，回输“AB”型健康人血浆及706代血浆。结果：置换后10 d Hb上升，3周后上升为94 g/L。结论：血浆置换是治疗ABO血型不合异体外周血干细胞移植后纯红再障比较好的方法。
, 百拇医药
Suceessful treatment of ppure red cell aplasia after major ABO incompatible peripheral blood stem cell with plasma exchange
ZHANG Qian DA Wan-min LIU Yuan WANG Cun-bang
OU Ying-xian XU Xu-fen ZHU Zhong-bol
(Department of Hemtology Lanzhou General Hospital,Lanzhou,730050)
Abstract：Objective：To treat pure red cell aplasia caused by major ABO incompatible allo-PBSCT with CS-3000 plus plasma exchange,and observe the treatment results.Methods：CS-3000 plus plasma exchange,and then transfusion human "AB" type plasma.Results：10 days after treatment,Hb began to rise,after three weeks,Hb rise to 94 g/L.Conclusion：Plasma exchange was a better method to treat PRCA complicating ABO incompatible allo-PBSCT.
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Key words：Blood plasma removing Blood type unsuitable Allo-PBSCT▲
随着异体干细胞移植治疗恶性血液病的增多，移植后继发性免疫功能紊乱致血细胞减少日渐增多。特别在供受者红细胞ABO血型不合者易发生，但纯红细胞再生障碍性贫血(纯红再障)并不多见。我院1997年行ABO血型不合异体外周血干细胞移植(PBSCT)后，出现纯红再障1例，经血浆置换治愈，现报告如下：
1 病例及方法
患者，男，33岁，1997年3月右颈部出现肿大淋巴结入院。查体：右颈部有数个肿大淋巴结，最大一个3 cm×4 cm，质硬，边界清，无粘连，局部无红肿及压痛，左右侧腹股沟各有一约2 cm×1 cm肿大淋巴结，性质同前，心肺无异常，肝脾未触及。外周血象：WBC 3.8×109/L，Hb 110 g/L，BPC 67×109/L。骨髓象：有核细胞增生活跃，各系各阶段增生比例形态正常。胸片：纵膈无增宽。右颈部淋巴结活检：非霍奇金淋巴瘤，弥慢性，小核裂细胞与大细胞混合型。免疫分型：瘤细胞CD20阳性。诊断：非霍奇金淋巴瘤，小裂细胞与大细胞混合型，B细胞型(CD+20)Ⅱ期A组。给予EOEP方案(异环磷酰胺，长春地辛，VP-16，强的松)治疗1疗程，淋巴结无明显消退，换用MOEP+B方案(米托蒽醌，长春地辛，VP-16，强的松，博来霉素)治疗1疗程，腹股沟淋巴结消失，但右颈部淋巴结未消失，局部照射治疗3 000 cGY，右颈部淋巴结仍未消失，再次给予TAOP方案(吡喃阿霉素，阿糖胞苷，长春地辛，强的松)治疗1个疗程，右颈部仍有1.0 cm×0.8 cm大小肿大淋巴结，属难治性淋巴瘤，即入洁净室接受PBSCT治疗。
, http://www.100md.com
供者及外周血干细胞的动员，采集和测定：供者为患者姐，37岁，供受者HLA配型及红细胞血型结果见表1。供者用GM-CSF(美国Schering-Plough)5 μg/(kg.d)，皮下注射，共7 d，第6，7，8三天用CS 3 000 Plus(Baxter公司)分离外周血干细胞3次，总循环量30 L，获单个核细胞数301×108/150 ml，常规半固体培养法测CFU-GM，流式细胞仪(BD公司)测定CD+34细胞数。
表1 供受体HLA分型和红细胞血型 项目
供体
受体
HLA-Ⅰ类抗原
A2，B40
, 百拇医药
A2，B40
HLA-Ⅱ类抗原
DRB1 6701，08xx
DRB1 6701，08x
DRB3-DRB4 01xx
DRB3-DRB4 01xx
红细胞血型
B
O
MLC结果1)
0.29%
1)供受体间双向混合淋巴细胞培养 移植过程及移植后治疗：预处理方案为TB1+VCAMC。即：全身照射6.0 GY(剂量率10 cGY.min)(移植前5 d)，长春新碱2 mg(移植前5 d)，VP-16 12 mg/m(移植前5 d)，阿糖胞苷300 mg/m2(移植前5 d、移植前4 d各1次)，米托蒽醌6 mg/m(移植前4 d,3 d各1次)，环磷酰胺60 mg/kg(移植前2 d)，0天静脉输入供者PBSC，包括单个核细胞数5.015×10/kg，CFU-GM 10.8×104/kg，CD+342.6×106/kg。
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2 结果
2.1 造血功能重建及植活证据
移植后1周，外周血WBC即降至0，BPC 11×109/L，移植后25 d，粒细胞>0.5×109/L，BPC>40×109/L，3周后造血重建。移植后57 d复查血常规：WBC2.4×109/L，Hb 65 g/L，BPC 118×109/L，BM示：有核细胞增生活跃，粒∶红=3.35∶1，粒系增生，各阶段比例正常，有核红细胞增生，以晚幼红增生为主，成熟红细胞大小不等，全片见巨核细胞23个，散在血小板可见。骨髓染色体核型分析：46 xx，为供者型。移植后73 d出院，每日用CsA 100 mg渐减量预防GVHD。
2.2 纯红再障发生及治疗
患者于移植后96 d感觉头晕，乏力明显。查血常规：WBC 4.7×109/L，Hb 28 g/L，BPC 45×109/L，BM示：有核细胞增生活跃，粒∶红=166∶1，粒系增生，比例大致正常，红系增生受抑，全片仅见晚幼红0.4%，巨核细胞9个，散在血小板较易见。骨髓染色体核型分析：46 XX为供者型。受者的红细胞血型仍为“O”型，查抗人球蛋白试验，直抗阳性。血清中出现IgG抗“A”、IgG抗“B”血型抗体，效价分别为1∶64，1∶32。外周血及骨髓中红系统明显减少，根据《血液学诊断及疗效标准》诊断为纯红再障，给予强的松45 mg/d，停用CsA治疗3周无明显效果，即用CS 3 000 PLus血浆置换2次，置换血浆1 400 ml，回输“AB”型健康人血浆900 ml及706代血浆500 ml。同时给予大剂量丙球10 g/d，静脉滴注10 d，Hb逐渐上升，3周后查血清IgG抗“A”，IgG抗“B”效价分别为1∶128，1∶8。Hb 94 g/L，BM示：有核细胞增生明显活跃，粒∶红=0.91∶1，粒系增生活跃，各阶段形态比例正常，红系增生活跃，以中晚幼红增生为主，偶见双核和多核，全片见巨核细胞27个，散在血小板可见。
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2.3 疗效及随访
移植后1周颈部淋巴结消失。移植后245 d血常规复查WBC 5.6×109/L，Hb 110 g/L,BPC 65×109/L。红细胞血型“B”型，转为供者型。至今无病存活，无GVHD发生。
3 讨论
ABO血型不合虽不是移植成功的障碍，也不影响总的成活率，但异体免疫性溶血仍是一个致命的并发症。发生机理由供者衍生的红细胞与残余的受者同种血型抗体或与受者存活的淋巴细胞产生的同种血型抗体相互作用，或是受者的红细胞与成活的供者淋巴细胞产生的同种血型抗体作用的结果。ABO血型不合的移植发生红系成活延迟和纯红再障，其原因除早期红细胞表达少量ABH抗原外，部分患者与血清中出现高效价血型抗体有关，亦多与接受CsA治疗有关。研究提示：CsA主要抑制T淋巴细胞活化过程中IL-2，IL-4，TNF-α，IFN-r等因子的转录。纯红再障是抗体依赖性疾病，CsA能促进受者产生针对红细胞膜的抗体合成，一旦发生就要求减量并停药。对诊断明确的移植后免疫性细胞减少的患者，使用类固醇治疗效果不佳时，尽快采用血浆置换，清除血清中高效价血型抗体，使供者衍生的红细胞不被破坏。置换后血清中出现有关的血型抗体效价升高，可能与血型向供者型转换有关。置换时回输血浆采用“AB”型健康人血浆，对严重的溶血可输入“O”型红细胞，同时合用较大剂量丙球可促进造血恢复。Gmur等〔1〕报告一组ABO血型不合骨髓移植15例患者，其中3例发生移植后纯红再障，同时伴高效价同种血型抗体，当部分除去这种血型抗体，使其效价下降后，病情好转。我们的治疗结果亦提示：停用CsA，降低血型抗体效价后ABO血型不合异体PBSCT所致免疫性血细胞减少可恢复。此结果为以后的病例提供了治疗经验。现患者已出院，门诊给予强的松维持治疗。■
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参考文献：
[1]Gmur J P,Burger J, Schallner A, et al. Pure red cell aplasia of long duraeion comneicating major ABO-incomnatible. Bone Marrow Transptantation,1990,75：290～295
[2]Da W M, Liu Y, Zhong J T,et al. Autologous bone marrow mixde with HLA haploidentical allogeneic marrow transpeantation for treatment of patients with matignane blood diseases. Bone Marrow Transplant 1997,19：107～112
[3]Lai SP, Ren H M, Hu H T,et al. A PCR-SSO, study of DNA polymorhpism in HLA-DRB gene in northwest Chinese (Han) population. J Xin Med Univ,1997,9：91～97
收稿 1999-01-15
修回 1999-09-10, 百拇医药