脑肿瘤的激光间质内热疗
作者：刘斌 李龄
单位：刘斌(同济医科大学附属同济医院神经外科 武汉市，430030 现在山东医科大学附属医院神经外科)；李龄(同济医科大学附属同济医院神经外科 武汉市，430030)
关键词：
中国激光医学杂志000113分类号：TN249；R739.41 文献标识码：A
文章编号：1003-9930(2000)02-0045-02▲
激光已广泛应用于脑肿瘤的治疗，传统方法包括光汽化、光凝固和光动力治疗。激光间质内热疗(interstitial laser thermotherapy, ILTT)最初是由Bown[1]在1983年提出的，通过激光的光凝固和高热效应破坏肿瘤间质组织。自此，人们对头颈、肝、胰、前列腺等部位进行了一系列的ILTT实验和临床研究。Sugiyama等[2]首先将ILTT应用于临床脑肿瘤的治疗取得满意疗效。此后Ascher等[3]、Roux等[4]、Kahn等[5]进行的脑肿瘤ILTT研究也令人鼓舞。
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一、激光与组织间的相互作用关系
ILTT所利用的是激光的热效应。当激光与组织接触时，组织中的着色物质(如血液、色素、胆固醇等)吸收激光，并将其转换成热能使局部组织温度升高。根据激光作用于组织的时间和温度不同引起组织的不同反应。
1.激光与组织间相互作用的量效关系 目前已完成的ILTT实验研究多数是在动物的正常脑组织中进行的。激光与组织间相互作用的剂量-效应关系(简称量效关系)研究中，热效应灶范围代表肉眼和显微镜下所见的凝固区和水肿区，是由温度在42～60℃之间的热疗作用和温度在60℃以上的凝固作用产生的。热效应灶的大小与激光器的参数和所用探头的形状、大小有关，通常与激光输出量和传递到靶组织的剂量成正比[6-10]。但过高的照射量将导致脑移位，继而动物死亡。
2.激光与组织间相互作用的形态学研究 实验动物脑组织ILTT后的形态学研究发现，激光热效应灶有明显的形态学特征[6-10]：一般由3～4个分界清楚的区域构成，由中央向四周依次为中央出血性假腔、致密凝固区、疏松凝固区与水肿区。中央出血性假腔边缘含有纤维素和炭化或焦化的组织碎片；致密凝固区内神经元、神经胶质和血管已被破坏，而组织结构仍然清晰可辩；疏松凝固区变化与致密凝固区相似，只是因为组织液的浸润而变得疏松，超微结构显示细胞膜和细胞器质膜广泛损害；水肿区水肿明显，与疏松凝固区分界清晰，此区神经元皱缩，轴突肿胀和血管内皮细肥核肥大，该区未见血栓形成和细胞膜破裂。
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追踪研究发现ILTT后48 h热效应灶直径最大，可为ILTT之初效应灶的1.2～1.5倍[9-11]。ILTT后1周，凝固组织中央坏死，吸收反应从周围开始，可见嗜神经细胞浸润、毛细血管增生和分化、巨噬细胞转变成格子细胞、小胶质细胞浸润[8,9]，周围肉芽组织向坏死区中央生长，水肿向邻近的脑组织扩散[9]。ILTT后第2周末热效应灶明显缩小。几周后坏死区液化形成囊性病变，有轻度的胶质瘢痕形成和脱髓鞘变性[9]。热效应灶周围血脑屏障被破坏，且在ILTT后6天一直保持开放[6]。
3.激光与组织间相互作用的监测 Jolesz等[12]认为超声显像和CT均不适用于监测激光与组织间的相互作用，而磁共振成像(MRI)有良好的组织分辨率，能获得各个方向的断层图像，适用于ILTT的监测。MRI监测激光与组织间相互作用的机制是磁共振信号对组织大分子物质结构改变、组织代谢生化变化以及温度变化均敏感。Jolesz等在活体兔脑实验中发现：MRI能确定光纤末端在兔脑的位置；在ILTT期间，光纤尖端处信号完全缺失，周围信号强度下降；在ILTT后，周围下降的信号强度又恢复到正常强度。他们认为，信号的完全缺失是组织水的丢失和组织水移动性变化共同作用的结果，而可逆转的信号强度的下降，则是组织本身温度升高的结果。Tracz等[10,11]在猫脑上进行的研究也得出类似的结论。体外研究发现组织的磁共振信号与其组织学变化密切相关[12]。MRI既可提供有关脑肿瘤的信息，又可提供ILTT热效应灶的范围、体积和位置等信息，能区别可逆的热治疗变化和不可逆的热治疗变化，能区分成腔、出血、凝固、脱水和水肿等变化，且能对与脑结构相关的变化定位[6]，故MRI是ILTT中必需的监测手段。
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二、临床应用
1.病例选择 ILTT侵袭性小，通过立体定向手术，几乎可以用于任何部位的脑肿瘤，对那些部位深在、传统手术无法达到的脑瘤尤为适用。但在大血管附近操作应慎重，否则可因血红蛋白吸收激光致脑梗死。ILTT可在局麻下进行[3]，有些不能进行全麻的病例可成为其治疗对象[6]，且某些病例可在门诊治疗。ILTT也特别适用于颅内转移瘤的病例，因此类病例多为晚期病人，不能耐受手术创伤，而这种侵袭性小的疗法对病人有利。另外ILTT可多次重复使用[6]，对于颅内多发病灶是非常有价值的。然而ILTT的作用范围(效应灶)近似球形，因此ILTT对浸润性肿瘤(呈角状侵入正常脑组织)的治疗价值不大[6]，若应用不当还会损伤脑组织。
2.临床应用方法及结果 目前ILTT的操作方法有两种，一种是计算机控制的能量发散法，另一种是MRI实时监测。第一种方法是将1个或多个热耦电极植入肿瘤周围间质中，激光照射通过计算机控制的能量发散系统调节，以便在热耦电极上维持预先选定的温度。第二种方法是直接应用MRI实时监测效应灶信号变化。
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Sugiyama等[2]应用计算机控制带冷却式接触探头，治疗5例脑肿瘤病人，肿瘤直径8～50 mm，所用激光功率为2～3 W，照射时间为30～40 min。治疗中2个热耦电极植入肿瘤组织中，维持肿瘤周围组织温度在43～45℃。治疗后CT检查显示，ILTT后2～4周肿瘤均缩小，到第8周均消失。3例随访12～34个月无肿瘤复发；另2例死于原发肿瘤。Roux等[4]报告对6例脑肿瘤病人行ILTT，应用直径为400 μm的裸光纤，光纤与热耦电极间距为1.0～1.5 cm，激光功率为2～6 W，照射时间为2.5～20 min，维持瘤周温度41～43℃，其中2例进行多灶照射。治疗后3例肿瘤停止生长，3例肿瘤继续生长并恶化。随访4～48个月，存活3例。
Ascher等[3]在MRI监测下应用ILTT治疗8例脑肿瘤患者。在MRI引导下将光纤植入脑肿瘤内，所用探头为柱状散射式，激光功率为4 W，持续照射10 min。激光照射3 min后MRI首次显示变化，效应灶中央表现为低信号强度区，其周围表现为高信号强度区。激光照射10 min后效应灶中央信号缺失，治疗中病人无头痛。但他们未报告治疗和随访结果。Kahn等[5]采取类似的方法治疗8例脑肿瘤病人，肿瘤直径18～34 mm，激光功率4～5 W，照射10～20 min，对直径较大的肿瘤进行多灶照射。治疗后肿瘤消失、停止生长和再发者各为1、4、2例。随访7天至13个月，5例生存。
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陈增谦等[13]应用立体定向技术导入直径420 μm裸光纤对脑肿瘤交叉分点凝固，治疗17例20个病灶(直径<35 mm)，激光功率为4 W，照射5～10 min。对激光组织间相互作用未作监测。ILTT后1个月复查，CT显示肿瘤消失10个、大部分坏死6个、部分坏死2个、无变化2个。随访病人14个月，生存者9例，死亡8例。
上述研究中均无ILTT手术并发症。Kahn等的病例ILTT后应用MRI追踪研究显示肿瘤缩小、仅1例病人临床恶化。
三、展望
临床应用结果显示ILTT对脑肿瘤的治疗是有效的。多数患者治疗后全身状况改善，CT、MRI追踪检查显示肿瘤体积缩小。实验研究显示，ILTT后热效应灶周围血脑屏障开放一直持续到激光照射后第6天，这使得局部或全身应用抗肿瘤药物成为可能。而ILTT的热效应灶范围和温度，对脑肿瘤的安全有效治疗是至关重要的。一方面热疗本身治疗脑肿瘤；另一方面可与放疗、化疗、光动力学疗法等协同作用，达到治愈脑肿瘤的目的。ILTT作为一种脑肿瘤微侵袭外科治疗方法，有广阔的应用前景。■
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作者简介：刘斌(1964-)，男，湖北钟祥人，山东医科大学附属医院神经外科讲师，博士后，从事激光间内质热疗及神经修复的研究。
参考文献：
[1] Bown SG. Phototherapy of tumours[J]. World J Surg, 1983, 7：700-709.
[2] Sugiyama K, Sakai T, Fujishima I, et al. Stereotactic interstitial laser-hyperthermia using Nd-YAG laser[J]. Stereotact Funct Neurosurg, 1990, 54-55：501-505.
[3] Ascher PW, Justich E, Schrottner O. A new surgical but less invasive treatment of central brain tumours. Preliminary report[J]. Acta Neurochir(Wein), 1991, 52(Suppl)：78-80.
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[4] Roux FX, Merienne L, Leriche B, et al. Laser interstitial thermotherapy in stereotactical neurosurgery[J]. Lasers Med Sci, 1992, 7：121-126.
[5] Kahn T, Bettag M, Ulrich F, et al. MRI-guided laser-induced interstitial thermotherapy of cerebral neoplasms[J]. J Comput Assist Tomogr, 1994, 18：519-532.
[6] Menovsky T, Beek JF, van Gemert MJC, et al. Interstitial laser thermotherapy in neurosurgery： a review[J]. Acta Neurochir, 1996, 138：1019-1026.
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[7] Field SB, Bleehen NM. Hyperthermia in the treatment of cancer[J]. Cancer Treatment Rev, 1979, 6：63-94.
[8] Schatz SW, Bown SG, Wyman DR, et al. Low power interstitial Nd∶YAG laser photocoagulation in normal rabbit brain[J]. Lasers Med Sci, 1992, 7：433-439.
[9] Schober R, Bettag M, Sabel M, et al. Fine structure of zonal changes in experimental Nd∶YAG laser-induced interstitial hyperthermia[J]. Lasers Surg Med, 1993, 13：234-241.
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[10] Tracz RA, Wyman DR, Little PB, et al. Magnetic resonance imaging of interstitial laser photocoagulation in brain[J]. Lasers Surg Med, 1992, 12：165-173.
[11] Tracz RA, Wyman DR, Little PB, et al. Comparison of magnetic resonance images and the histopathological findings of lesions induced by interstitial laser photocoagulation in the brain[J]. Lasers Surg Med, 1993, 13：45-54.
[12] Jolesz FA, Bleier AR, Jakab P, et al. MR imaging of laser-tissue interactions[J]. Radiology, 1988, 168：249-253.
[13] 陈增谦，吴思恩，陈兆秋，等. 立体定向引导激光治疗脑肿瘤临床研究[J]. 中国激光医学杂志，1995，4：84-86.
收稿日期：1998-04-24, 百拇医药
单位：刘斌(同济医科大学附属同济医院神经外科 武汉市，430030 现在山东医科大学附属医院神经外科)；李龄(同济医科大学附属同济医院神经外科 武汉市，430030)
关键词：
中国激光医学杂志000113分类号：TN249；R739.41 文献标识码：A
文章编号：1003-9930(2000)02-0045-02▲
激光已广泛应用于脑肿瘤的治疗，传统方法包括光汽化、光凝固和光动力治疗。激光间质内热疗(interstitial laser thermotherapy, ILTT)最初是由Bown[1]在1983年提出的，通过激光的光凝固和高热效应破坏肿瘤间质组织。自此，人们对头颈、肝、胰、前列腺等部位进行了一系列的ILTT实验和临床研究。Sugiyama等[2]首先将ILTT应用于临床脑肿瘤的治疗取得满意疗效。此后Ascher等[3]、Roux等[4]、Kahn等[5]进行的脑肿瘤ILTT研究也令人鼓舞。
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一、激光与组织间的相互作用关系
ILTT所利用的是激光的热效应。当激光与组织接触时，组织中的着色物质(如血液、色素、胆固醇等)吸收激光，并将其转换成热能使局部组织温度升高。根据激光作用于组织的时间和温度不同引起组织的不同反应。
1.激光与组织间相互作用的量效关系 目前已完成的ILTT实验研究多数是在动物的正常脑组织中进行的。激光与组织间相互作用的剂量-效应关系(简称量效关系)研究中，热效应灶范围代表肉眼和显微镜下所见的凝固区和水肿区，是由温度在42～60℃之间的热疗作用和温度在60℃以上的凝固作用产生的。热效应灶的大小与激光器的参数和所用探头的形状、大小有关，通常与激光输出量和传递到靶组织的剂量成正比[6-10]。但过高的照射量将导致脑移位，继而动物死亡。
2.激光与组织间相互作用的形态学研究 实验动物脑组织ILTT后的形态学研究发现，激光热效应灶有明显的形态学特征[6-10]：一般由3～4个分界清楚的区域构成，由中央向四周依次为中央出血性假腔、致密凝固区、疏松凝固区与水肿区。中央出血性假腔边缘含有纤维素和炭化或焦化的组织碎片；致密凝固区内神经元、神经胶质和血管已被破坏，而组织结构仍然清晰可辩；疏松凝固区变化与致密凝固区相似，只是因为组织液的浸润而变得疏松，超微结构显示细胞膜和细胞器质膜广泛损害；水肿区水肿明显，与疏松凝固区分界清晰，此区神经元皱缩，轴突肿胀和血管内皮细肥核肥大，该区未见血栓形成和细胞膜破裂。
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追踪研究发现ILTT后48 h热效应灶直径最大，可为ILTT之初效应灶的1.2～1.5倍[9-11]。ILTT后1周，凝固组织中央坏死，吸收反应从周围开始，可见嗜神经细胞浸润、毛细血管增生和分化、巨噬细胞转变成格子细胞、小胶质细胞浸润[8,9]，周围肉芽组织向坏死区中央生长，水肿向邻近的脑组织扩散[9]。ILTT后第2周末热效应灶明显缩小。几周后坏死区液化形成囊性病变，有轻度的胶质瘢痕形成和脱髓鞘变性[9]。热效应灶周围血脑屏障被破坏，且在ILTT后6天一直保持开放[6]。
3.激光与组织间相互作用的监测 Jolesz等[12]认为超声显像和CT均不适用于监测激光与组织间的相互作用，而磁共振成像(MRI)有良好的组织分辨率，能获得各个方向的断层图像，适用于ILTT的监测。MRI监测激光与组织间相互作用的机制是磁共振信号对组织大分子物质结构改变、组织代谢生化变化以及温度变化均敏感。Jolesz等在活体兔脑实验中发现：MRI能确定光纤末端在兔脑的位置；在ILTT期间，光纤尖端处信号完全缺失，周围信号强度下降；在ILTT后，周围下降的信号强度又恢复到正常强度。他们认为，信号的完全缺失是组织水的丢失和组织水移动性变化共同作用的结果，而可逆转的信号强度的下降，则是组织本身温度升高的结果。Tracz等[10,11]在猫脑上进行的研究也得出类似的结论。体外研究发现组织的磁共振信号与其组织学变化密切相关[12]。MRI既可提供有关脑肿瘤的信息，又可提供ILTT热效应灶的范围、体积和位置等信息，能区别可逆的热治疗变化和不可逆的热治疗变化，能区分成腔、出血、凝固、脱水和水肿等变化，且能对与脑结构相关的变化定位[6]，故MRI是ILTT中必需的监测手段。
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二、临床应用
1.病例选择 ILTT侵袭性小，通过立体定向手术，几乎可以用于任何部位的脑肿瘤，对那些部位深在、传统手术无法达到的脑瘤尤为适用。但在大血管附近操作应慎重，否则可因血红蛋白吸收激光致脑梗死。ILTT可在局麻下进行[3]，有些不能进行全麻的病例可成为其治疗对象[6]，且某些病例可在门诊治疗。ILTT也特别适用于颅内转移瘤的病例，因此类病例多为晚期病人，不能耐受手术创伤，而这种侵袭性小的疗法对病人有利。另外ILTT可多次重复使用[6]，对于颅内多发病灶是非常有价值的。然而ILTT的作用范围(效应灶)近似球形，因此ILTT对浸润性肿瘤(呈角状侵入正常脑组织)的治疗价值不大[6]，若应用不当还会损伤脑组织。
2.临床应用方法及结果 目前ILTT的操作方法有两种，一种是计算机控制的能量发散法，另一种是MRI实时监测。第一种方法是将1个或多个热耦电极植入肿瘤周围间质中，激光照射通过计算机控制的能量发散系统调节，以便在热耦电极上维持预先选定的温度。第二种方法是直接应用MRI实时监测效应灶信号变化。
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Sugiyama等[2]应用计算机控制带冷却式接触探头，治疗5例脑肿瘤病人，肿瘤直径8～50 mm，所用激光功率为2～3 W，照射时间为30～40 min。治疗中2个热耦电极植入肿瘤组织中，维持肿瘤周围组织温度在43～45℃。治疗后CT检查显示，ILTT后2～4周肿瘤均缩小，到第8周均消失。3例随访12～34个月无肿瘤复发；另2例死于原发肿瘤。Roux等[4]报告对6例脑肿瘤病人行ILTT，应用直径为400 μm的裸光纤，光纤与热耦电极间距为1.0～1.5 cm，激光功率为2～6 W，照射时间为2.5～20 min，维持瘤周温度41～43℃，其中2例进行多灶照射。治疗后3例肿瘤停止生长，3例肿瘤继续生长并恶化。随访4～48个月，存活3例。
Ascher等[3]在MRI监测下应用ILTT治疗8例脑肿瘤患者。在MRI引导下将光纤植入脑肿瘤内，所用探头为柱状散射式，激光功率为4 W，持续照射10 min。激光照射3 min后MRI首次显示变化，效应灶中央表现为低信号强度区，其周围表现为高信号强度区。激光照射10 min后效应灶中央信号缺失，治疗中病人无头痛。但他们未报告治疗和随访结果。Kahn等[5]采取类似的方法治疗8例脑肿瘤病人，肿瘤直径18～34 mm，激光功率4～5 W，照射10～20 min，对直径较大的肿瘤进行多灶照射。治疗后肿瘤消失、停止生长和再发者各为1、4、2例。随访7天至13个月，5例生存。
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陈增谦等[13]应用立体定向技术导入直径420 μm裸光纤对脑肿瘤交叉分点凝固，治疗17例20个病灶(直径<35 mm)，激光功率为4 W，照射5～10 min。对激光组织间相互作用未作监测。ILTT后1个月复查，CT显示肿瘤消失10个、大部分坏死6个、部分坏死2个、无变化2个。随访病人14个月，生存者9例，死亡8例。
上述研究中均无ILTT手术并发症。Kahn等的病例ILTT后应用MRI追踪研究显示肿瘤缩小、仅1例病人临床恶化。
三、展望
临床应用结果显示ILTT对脑肿瘤的治疗是有效的。多数患者治疗后全身状况改善，CT、MRI追踪检查显示肿瘤体积缩小。实验研究显示，ILTT后热效应灶周围血脑屏障开放一直持续到激光照射后第6天，这使得局部或全身应用抗肿瘤药物成为可能。而ILTT的热效应灶范围和温度，对脑肿瘤的安全有效治疗是至关重要的。一方面热疗本身治疗脑肿瘤；另一方面可与放疗、化疗、光动力学疗法等协同作用，达到治愈脑肿瘤的目的。ILTT作为一种脑肿瘤微侵袭外科治疗方法，有广阔的应用前景。■
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作者简介：刘斌(1964-)，男，湖北钟祥人，山东医科大学附属医院神经外科讲师，博士后，从事激光间内质热疗及神经修复的研究。
参考文献：
[1] Bown SG. Phototherapy of tumours[J]. World J Surg, 1983, 7：700-709.
[2] Sugiyama K, Sakai T, Fujishima I, et al. Stereotactic interstitial laser-hyperthermia using Nd-YAG laser[J]. Stereotact Funct Neurosurg, 1990, 54-55：501-505.
[3] Ascher PW, Justich E, Schrottner O. A new surgical but less invasive treatment of central brain tumours. Preliminary report[J]. Acta Neurochir(Wein), 1991, 52(Suppl)：78-80.
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[4] Roux FX, Merienne L, Leriche B, et al. Laser interstitial thermotherapy in stereotactical neurosurgery[J]. Lasers Med Sci, 1992, 7：121-126.
[5] Kahn T, Bettag M, Ulrich F, et al. MRI-guided laser-induced interstitial thermotherapy of cerebral neoplasms[J]. J Comput Assist Tomogr, 1994, 18：519-532.
[6] Menovsky T, Beek JF, van Gemert MJC, et al. Interstitial laser thermotherapy in neurosurgery： a review[J]. Acta Neurochir, 1996, 138：1019-1026.
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[7] Field SB, Bleehen NM. Hyperthermia in the treatment of cancer[J]. Cancer Treatment Rev, 1979, 6：63-94.
[8] Schatz SW, Bown SG, Wyman DR, et al. Low power interstitial Nd∶YAG laser photocoagulation in normal rabbit brain[J]. Lasers Med Sci, 1992, 7：433-439.
[9] Schober R, Bettag M, Sabel M, et al. Fine structure of zonal changes in experimental Nd∶YAG laser-induced interstitial hyperthermia[J]. Lasers Surg Med, 1993, 13：234-241.
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[10] Tracz RA, Wyman DR, Little PB, et al. Magnetic resonance imaging of interstitial laser photocoagulation in brain[J]. Lasers Surg Med, 1992, 12：165-173.
[11] Tracz RA, Wyman DR, Little PB, et al. Comparison of magnetic resonance images and the histopathological findings of lesions induced by interstitial laser photocoagulation in the brain[J]. Lasers Surg Med, 1993, 13：45-54.
[12] Jolesz FA, Bleier AR, Jakab P, et al. MR imaging of laser-tissue interactions[J]. Radiology, 1988, 168：249-253.
[13] 陈增谦，吴思恩，陈兆秋，等. 立体定向引导激光治疗脑肿瘤临床研究[J]. 中国激光医学杂志，1995，4：84-86.
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