心力衰竭的钙拮抗剂治疗
作者：王欣 李玉光
单位：王欣(汕头大学医学院第一附属医院心内科 广东汕头，515041)；李玉光(汕头大学医学院第一附属医院心内科 广东汕头，515041)
关键词：
临床心血管病杂志000127 1995年美国心脏病学院/心脏病协会和1997年欧洲心脏病学会分别公布的心力衰竭(HF)治疗指南中，不推荐使用钙拮抗剂治疗因收缩功能障碍导致的HF。有意义的是，目前有1/3左右的HF患者应用钙拮抗剂，国内许多医疗单位已将钙拮抗剂作为HF的常规治疗。因此明确钙拮抗剂在HF治疗中的地位有深远意义。
1 钙拮抗剂治疗HF的理论疗效
从理论上考虑，钙拮抗剂治疗HF可产生有益的效应〔1〕：①钙拮抗剂具有强有力的扩张外周动脉作用，可降低体循环血管阻力，减轻心脏后负荷，改善HF的血流动力学障碍。②冠心病和原发性高血压是HF的重要病因，钙拮抗剂具有良好的降压效果和扩冠、改善心肌缺血作用，对冠状动脉痉挛引起的变异性心绞痛具有独特疗效。③舒张期功能障碍已被认识到至少在1/3的HF中存在。钙拮抗剂可缓解钙超载，改善心室的松弛性和僵硬度。
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2 钙拮抗剂治疗HF的临床疗效
硝苯地平作为第一代二氢吡啶类药物，因其较强的扩管作用，最广泛地应用于HF的治疗，常与硝酸酯类联合用药。Elkayam等〔2〕完成的一项前瞻性双盲随机交叉试验，验证了硝苯地平及与硝酸酯类合用在长期治疗中的安全性及有效性。对轻中度HF(NYHAⅡ～Ⅲ级)患者在利尿剂、洋地黄的基础治疗基础上，加用硝苯地平或消心痛或两者合用，治疗2个月后发现，硝苯地平组和硝苯地平与消心痛联合用药组，HF症状明显恶化，增加住院率及利尿剂剂量，且这种恶化与基础血流动力学参数及左室功能状态并不相关。由此该试验已根本否定了硝苯地平及与硝酸酯类合用在HF的常规治疗地位。
地尔硫是一个无明显负性肌力的钙拮抗剂，开放性小样本临床试验亦证明可改善左室功能、延长存活期，较硝苯地平安全。但临床上不断有HF恶化的报道。90年代初完成的多中心地尔硫对心肌梗死后试验(MDPIT)是一个多中心、双盲安慰剂对照的平行试验，旨在观察地尔硫对心肌梗死后患者长期治疗的影响〔3〕，入选的2466例中490例有肺淤血表现或体征。随机双盲给予地尔硫或安慰剂治疗，观察12～52个月后，研究者发现虽然在无HF的心肌梗死患者，地尔硫的应用能改善患者预后，减少心脏性事件的发生；但有HF的心肌梗死患者应用地尔硫后死亡、非致死性再梗死的发生率明显增加。进一步研究观察左室功能与HF关系时，发现在有肺淤血表现的患者中，左室射血分数<40%的患者服用地尔硫后有较高的HF恶化发生率，且这种发生率与左室功能障碍程度显著正相关〔4〕。因而该试验提示地尔硫在HF治疗中的危险性。地尔硫对心功能抑制较小，且对快速性心动过速有良好疗效，多中心随机双盲安慰剂对照试验也证实，在中至重度HF者伴快速房颤或房扑时，地尔硫急性用药可控制心室率，改善HF症状，而未见明显恶化〔5〕。因而地尔硫在HF伴快速心律失常时有其一定地位，但有证据表明，在该类患者中，地尔硫长期维持治疗却增加其死亡率〔6〕。
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维拉帕米是三类选择性钙拮抗剂中心肌抑制作用最大的药物，长期以来已被禁用或慎用于HF患者。Danish维拉帕米心肌梗死Ⅱ期试验(DAVIT Ⅱ)是90年代初完成的评价维拉帕米在心肌梗死后患者应用的长期疗效的试验。研究者发现急性心肌梗死后维拉帕米的应用可改善合并有心脏电生理异常患者的预后，但不能影响合并HF患者的预后〔7〕。研究者还将心肌梗死后患者进行随机双盲方式服用维拉帕米和安慰剂，18个月后观察到无心肌缺血患者服用维拉帕米后预后无改善；有心肌缺血的患者服用维拉帕米后，预后与对照组相比虽有改善趋势，但统计学上无显著差异。由此可见维拉帕米的抗心肌缺血效应虽可部分抵消它对心脏的抑制作用，但仍不能改善患者预后〔8〕。HF伴快速房颤或房扑患者，应用维拉帕米虽大部分可因减慢心率而使血流动力学障碍得到改善，但仍有少数患者出现症状恶化或严重副作用，不宜推荐使用〔6〕。
第二代钙离子拮抗剂因其高度的血管选择性，对心肌抑制作用轻微，而寄希望于HF的治疗，但临床疗效仍不满意。有随机双盲安慰剂对照试验发现尼卡地平治疗4个月后治疗组50%患者恶化，而安慰剂组仅20%加重〔9〕。尼索地平〔10〕在短期治疗时可改善症状，但长期治疗使症状加重，入院率增加。尼瓦地平治疗3个月后症状及血流动力学障碍无明显改变，既无益亦无害。伊拉地平在短期疗效中虽可产生有益的血流动力学效应，但长期治疗未见有益作用〔11〕。近年来被临床观察及动物实验证明有益于HF治疗的非洛地平，在大规模随机双盲安慰剂对照的临床实验中并未证实。血管扩张剂-HF试验Ⅲ(VheFT-Ⅲ)研究了非洛地平在HF疗效。450例轻、中度HF患者(NYHAⅡ～Ⅲ级，射血分数<45%)服用非洛地平与安慰剂组相比，3个月后非洛地平组患者射血分数增加及心钠素水平升高，但在3～39个月的长期治疗中，这种有益效应未能持续，且心功能Ⅲ级治疗组死亡率有增高趋势，提示非洛地平在HF长期治疗中的危险性〔12〕。
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Mibefradil是一种新型的钙拮抗剂，它不同于硝苯地平等L型钙通道阻断剂，其阻断T型钙通道，具有作用时间长，较强的扩张外周血管及冠状动脉，而几乎无负性肌力作用，已被用于原发性高血压及心绞痛的治疗。动物实验已证明Mibefradil可延长HF的生存率，小规模的随机双盲安慰剂对照的临床试验亦观察到不加重HF症状，已寄希望于用于HF的常规治疗〔13〕。大型临床试验充血性HF死亡率评价试验Ⅰ(MACH-Ⅰ)已提示Mibefradil增加HF死亡率。1998年因其与诸多药物相互作用所造成严重副作用，Mibefradil已被停止生产。
3 钙拮抗剂加重HF的机制
大多数钙拮抗剂在HF中的治疗结果是令人失望的。负性肌力作用被认为是钙拮抗剂加重HF的主要原因，但尚不足以解释其长期治疗中的恶化效应。β阻滞剂具有明显的负性肌力作用，但临床试验已证明在HF的长期治疗中可改善症状，延长预后。近10年来，HF的病理生理概念已出现了根本的转变，即认识到了神经内分泌过度激活是HF发生发展的重要因素。HF的治疗不仅在于改善血流动力学障碍，而且更为重要的是干预神经内分泌，改善预后。β阻滞剂可抑制交感神经、去甲肾上腺素、肾素-血管紧张素的活性，是其有益效应的重要因素。已证明了硝苯地平、尼群地平、尼卡地平等钙拮抗剂可使交感神经系统、肾素-血管紧张素系统、血管加压素等神经内分泌不同程度的激活，故为钙拮抗剂长程治疗加重HF的主要因素〔1，14〕。
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4 钙拮抗剂治疗HF的应用范围
为有效地提高钙拮抗剂在HF治疗中的疗效及安全性，大多数学者认为一方面应选用血管选择性高、心肌抑制作用低、对神经内分泌系统有抑制作用的钙拮抗剂，另一方面可适当加用神经激素抑制剂如血管紧张素转化酶抑制剂等〔1，14〕，但临床疗效远非想象的简单。有临床试验证明，尼卡地平应用引起的血浆去甲肾上腺素水平升高并未因加用卡托普利而降低〔9〕。
氨氯地平是1990年开发的新一代二氢吡啶类钙拮抗剂，血管选择性高，作用时间长且能抑制交感神经及肾素-血管紧张素系统，被普遍认为是有希望应用于HF的钙拮抗剂。前瞻性氨氯地平生存评价试验(PRAISE)是由美国和加拿大105家医疗单位进行的多中心随机双盲安慰剂对照试验，目的是评价氨氯地平治疗中、重度HF的长期疗效。共观察1 153例左室射血分数<30%的患者，其中缺血性心脏病患者占64%。所有患者均予利尿剂、地高辛和ACEI。治疗组加用氨氯地平5～10 mg/d，观察疗程长达34个月，结果表明对于非缺血性心脏病患者，氨氯地平能显著降低其死亡率及病残率，有缺血性心脏病患者，不会使预后恶化〔15〕。在此试验前已于1991年完成了其前期试验，设计基本相同，但是以轻中度HF患者为试验对象，共186例患者入选，左室射血分数<40%，所有患者均接受利尿剂及洋地黄治疗，80%给予ACEI。4个月后发现，氨氯地平能降低血浆去甲肾上腺素，增加运动耐量及减轻症状〔16〕。但PRAISE研究结果尚不能证明氨氯地平可常规应用于HF的治疗，其意义在于对HF患者存在高血压或心绞痛、心肌缺血的情况下，氨氯地平可作为首选的钙拮抗剂。
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综上所述，除氨氯地平与ACEI联合用药可安全地应用于程度不同的HF外，其余钙拮抗剂的应用均无益于HF的治疗。目前普遍认为，钙拮抗剂不应常规用于治疗收缩功能障碍所致的HF。但在下列情况下可酌情使用：①合并心绞痛，尤其是自发性变异性心绞痛或严重的高血压，病情难以控制时，可选用氨氯地平等心脏抑制作用小的钙拮抗剂；②合并快速房颤、房扑时，可选用地尔硫急性给药。但应指出该药对左室功能影响差异较大，应用时应密切观察副作用的发生。■
参考文献:
[1]Piepho R W. Calcium antagonist use in congestive heart failure:Still a bridge too far? J Clin Pharmacol,1995,35:443～450
[2]Elkayam V, Amin J, Mehra A, et al. A prospective,Randomized,double-blind,cross over study to compare the efficiency and safety of chronic nifedipine therapy with that of dinitrate isosorbide and there combination in the treatment of chronic congestive heart failure. Circulation,1990,82:1954～1961
, 百拇医药
[3]Anonymous. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trail Research Group.N Engl J Med,1988,319:385～392
[4]Goldstein R E, Boccuzzi S J, Cruess D. Diltiazim increases late onset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction. Circulation,1991,83:52～60
[5]Goldenberg I F, Lewis W R, Dias V C, et al. Intravenous diltiazem for the treatment of patients with atrial fibrillation or flutter and moderate to severe congestive heart failure. Am J Cardiol,1994,74:884～889
, 百拇医药
[6]Heywood J T. Calcium channel blockers for heart rate control in atrial fibrillation complicated by congestive heart failure. Can J Cardiol,1995,11:823～831
[7]Vaage-Nilsen M, Hansen J F, Mellemgaord K, et al. Effect of verapamill on the prognosis of patients with early postinfarction electrical or mechanical compli-cations. The Dannish Verapamil infarction Trail(DAVIT Ⅱ). Int J Cardiol,1995,48:255～261
[8]Jespersen C M. Role of ischemia in postinfarction heart failure. Hypothetical considerations based on use of verapamil in the DAVIT Ⅱ study:Danish study group on verapamil in myocardial infarction. Cardio-vasc Drugs Ther,1994,8:823～827
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[9]Gheorghiade M, Hall V, Goldberg D, et al. Long-term clinical and neurohormonal effects of nicardipine in patients with severe heart failure on maintenance therapy with angiotensin converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol,1991,17:274A～280A
[10]Minderjahn K P, Hanrath P, Bleifeld W. Hemod-ynamic effects of nisoldipine in chronic congestive heart failure. Eur Heart J,1993,4:2611～280A
[11]van den Toren E W, van Veldhuisen D J, van Bruggen A, et al. Acute hemodynamic and long-term clinical effects of isradipine in patients with coronary artery disease and chronic heart failure. A double-blind,placebo-controlled study. Int J Cardiol,1996,53:37～40
, 百拇医药
[12]Cohn J N, Ziesche S, Smith R,et al. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril:V-HeFT Ⅲ,Vasodilator-Heart Failure Trail(V-HeFT) study group. Circulation,1997,96:856～863
[13]Mulder P,Richard V, Compagnon P, et al. Increased survival after long-term treatment with mibefradil, a selective T-channel calcium antagonist, in heart failure. J Am Coll Cardiol,1997,29:416～421
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[14]Pieper J A. Evolving role of calcium channel blockers in heart failure. Pharmacotherapy,1996,16:43S～49S
[15]Packer M, O′Connor C M, Ghali J K, et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. N Engl J Med,1996,335:1107～1114
[16]Packer M, Nicod P, Khan deria B R, et al. Randomized,multicenter, double blind,placebo controlled evaluation of amlodipine in patients with mild to moderate heart failure. J Am Coll Cardiol,1991,17:174A～174A
收稿日期：1999-05-05, 百拇医药
单位：王欣(汕头大学医学院第一附属医院心内科 广东汕头，515041)；李玉光(汕头大学医学院第一附属医院心内科 广东汕头，515041)
关键词：
临床心血管病杂志000127 1995年美国心脏病学院/心脏病协会和1997年欧洲心脏病学会分别公布的心力衰竭(HF)治疗指南中，不推荐使用钙拮抗剂治疗因收缩功能障碍导致的HF。有意义的是，目前有1/3左右的HF患者应用钙拮抗剂，国内许多医疗单位已将钙拮抗剂作为HF的常规治疗。因此明确钙拮抗剂在HF治疗中的地位有深远意义。
1 钙拮抗剂治疗HF的理论疗效
从理论上考虑，钙拮抗剂治疗HF可产生有益的效应〔1〕：①钙拮抗剂具有强有力的扩张外周动脉作用，可降低体循环血管阻力，减轻心脏后负荷，改善HF的血流动力学障碍。②冠心病和原发性高血压是HF的重要病因，钙拮抗剂具有良好的降压效果和扩冠、改善心肌缺血作用，对冠状动脉痉挛引起的变异性心绞痛具有独特疗效。③舒张期功能障碍已被认识到至少在1/3的HF中存在。钙拮抗剂可缓解钙超载，改善心室的松弛性和僵硬度。
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2 钙拮抗剂治疗HF的临床疗效
硝苯地平作为第一代二氢吡啶类药物，因其较强的扩管作用，最广泛地应用于HF的治疗，常与硝酸酯类联合用药。Elkayam等〔2〕完成的一项前瞻性双盲随机交叉试验，验证了硝苯地平及与硝酸酯类合用在长期治疗中的安全性及有效性。对轻中度HF(NYHAⅡ～Ⅲ级)患者在利尿剂、洋地黄的基础治疗基础上，加用硝苯地平或消心痛或两者合用，治疗2个月后发现，硝苯地平组和硝苯地平与消心痛联合用药组，HF症状明显恶化，增加住院率及利尿剂剂量，且这种恶化与基础血流动力学参数及左室功能状态并不相关。由此该试验已根本否定了硝苯地平及与硝酸酯类合用在HF的常规治疗地位。
地尔硫是一个无明显负性肌力的钙拮抗剂，开放性小样本临床试验亦证明可改善左室功能、延长存活期，较硝苯地平安全。但临床上不断有HF恶化的报道。90年代初完成的多中心地尔硫对心肌梗死后试验(MDPIT)是一个多中心、双盲安慰剂对照的平行试验，旨在观察地尔硫对心肌梗死后患者长期治疗的影响〔3〕，入选的2466例中490例有肺淤血表现或体征。随机双盲给予地尔硫或安慰剂治疗，观察12～52个月后，研究者发现虽然在无HF的心肌梗死患者，地尔硫的应用能改善患者预后，减少心脏性事件的发生；但有HF的心肌梗死患者应用地尔硫后死亡、非致死性再梗死的发生率明显增加。进一步研究观察左室功能与HF关系时，发现在有肺淤血表现的患者中，左室射血分数<40%的患者服用地尔硫后有较高的HF恶化发生率，且这种发生率与左室功能障碍程度显著正相关〔4〕。因而该试验提示地尔硫在HF治疗中的危险性。地尔硫对心功能抑制较小，且对快速性心动过速有良好疗效，多中心随机双盲安慰剂对照试验也证实，在中至重度HF者伴快速房颤或房扑时，地尔硫急性用药可控制心室率，改善HF症状，而未见明显恶化〔5〕。因而地尔硫在HF伴快速心律失常时有其一定地位，但有证据表明，在该类患者中，地尔硫长期维持治疗却增加其死亡率〔6〕。
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维拉帕米是三类选择性钙拮抗剂中心肌抑制作用最大的药物，长期以来已被禁用或慎用于HF患者。Danish维拉帕米心肌梗死Ⅱ期试验(DAVIT Ⅱ)是90年代初完成的评价维拉帕米在心肌梗死后患者应用的长期疗效的试验。研究者发现急性心肌梗死后维拉帕米的应用可改善合并有心脏电生理异常患者的预后，但不能影响合并HF患者的预后〔7〕。研究者还将心肌梗死后患者进行随机双盲方式服用维拉帕米和安慰剂，18个月后观察到无心肌缺血患者服用维拉帕米后预后无改善；有心肌缺血的患者服用维拉帕米后，预后与对照组相比虽有改善趋势，但统计学上无显著差异。由此可见维拉帕米的抗心肌缺血效应虽可部分抵消它对心脏的抑制作用，但仍不能改善患者预后〔8〕。HF伴快速房颤或房扑患者，应用维拉帕米虽大部分可因减慢心率而使血流动力学障碍得到改善，但仍有少数患者出现症状恶化或严重副作用，不宜推荐使用〔6〕。
第二代钙离子拮抗剂因其高度的血管选择性，对心肌抑制作用轻微，而寄希望于HF的治疗，但临床疗效仍不满意。有随机双盲安慰剂对照试验发现尼卡地平治疗4个月后治疗组50%患者恶化，而安慰剂组仅20%加重〔9〕。尼索地平〔10〕在短期治疗时可改善症状，但长期治疗使症状加重，入院率增加。尼瓦地平治疗3个月后症状及血流动力学障碍无明显改变，既无益亦无害。伊拉地平在短期疗效中虽可产生有益的血流动力学效应，但长期治疗未见有益作用〔11〕。近年来被临床观察及动物实验证明有益于HF治疗的非洛地平，在大规模随机双盲安慰剂对照的临床实验中并未证实。血管扩张剂-HF试验Ⅲ(VheFT-Ⅲ)研究了非洛地平在HF疗效。450例轻、中度HF患者(NYHAⅡ～Ⅲ级，射血分数<45%)服用非洛地平与安慰剂组相比，3个月后非洛地平组患者射血分数增加及心钠素水平升高，但在3～39个月的长期治疗中，这种有益效应未能持续，且心功能Ⅲ级治疗组死亡率有增高趋势，提示非洛地平在HF长期治疗中的危险性〔12〕。
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Mibefradil是一种新型的钙拮抗剂，它不同于硝苯地平等L型钙通道阻断剂，其阻断T型钙通道，具有作用时间长，较强的扩张外周血管及冠状动脉，而几乎无负性肌力作用，已被用于原发性高血压及心绞痛的治疗。动物实验已证明Mibefradil可延长HF的生存率，小规模的随机双盲安慰剂对照的临床试验亦观察到不加重HF症状，已寄希望于用于HF的常规治疗〔13〕。大型临床试验充血性HF死亡率评价试验Ⅰ(MACH-Ⅰ)已提示Mibefradil增加HF死亡率。1998年因其与诸多药物相互作用所造成严重副作用，Mibefradil已被停止生产。
3 钙拮抗剂加重HF的机制
大多数钙拮抗剂在HF中的治疗结果是令人失望的。负性肌力作用被认为是钙拮抗剂加重HF的主要原因，但尚不足以解释其长期治疗中的恶化效应。β阻滞剂具有明显的负性肌力作用，但临床试验已证明在HF的长期治疗中可改善症状，延长预后。近10年来，HF的病理生理概念已出现了根本的转变，即认识到了神经内分泌过度激活是HF发生发展的重要因素。HF的治疗不仅在于改善血流动力学障碍，而且更为重要的是干预神经内分泌，改善预后。β阻滞剂可抑制交感神经、去甲肾上腺素、肾素-血管紧张素的活性，是其有益效应的重要因素。已证明了硝苯地平、尼群地平、尼卡地平等钙拮抗剂可使交感神经系统、肾素-血管紧张素系统、血管加压素等神经内分泌不同程度的激活，故为钙拮抗剂长程治疗加重HF的主要因素〔1，14〕。
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4 钙拮抗剂治疗HF的应用范围
为有效地提高钙拮抗剂在HF治疗中的疗效及安全性，大多数学者认为一方面应选用血管选择性高、心肌抑制作用低、对神经内分泌系统有抑制作用的钙拮抗剂，另一方面可适当加用神经激素抑制剂如血管紧张素转化酶抑制剂等〔1，14〕，但临床疗效远非想象的简单。有临床试验证明，尼卡地平应用引起的血浆去甲肾上腺素水平升高并未因加用卡托普利而降低〔9〕。
氨氯地平是1990年开发的新一代二氢吡啶类钙拮抗剂，血管选择性高，作用时间长且能抑制交感神经及肾素-血管紧张素系统，被普遍认为是有希望应用于HF的钙拮抗剂。前瞻性氨氯地平生存评价试验(PRAISE)是由美国和加拿大105家医疗单位进行的多中心随机双盲安慰剂对照试验，目的是评价氨氯地平治疗中、重度HF的长期疗效。共观察1 153例左室射血分数<30%的患者，其中缺血性心脏病患者占64%。所有患者均予利尿剂、地高辛和ACEI。治疗组加用氨氯地平5～10 mg/d，观察疗程长达34个月，结果表明对于非缺血性心脏病患者，氨氯地平能显著降低其死亡率及病残率，有缺血性心脏病患者，不会使预后恶化〔15〕。在此试验前已于1991年完成了其前期试验，设计基本相同，但是以轻中度HF患者为试验对象，共186例患者入选，左室射血分数<40%，所有患者均接受利尿剂及洋地黄治疗，80%给予ACEI。4个月后发现，氨氯地平能降低血浆去甲肾上腺素，增加运动耐量及减轻症状〔16〕。但PRAISE研究结果尚不能证明氨氯地平可常规应用于HF的治疗，其意义在于对HF患者存在高血压或心绞痛、心肌缺血的情况下，氨氯地平可作为首选的钙拮抗剂。
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综上所述，除氨氯地平与ACEI联合用药可安全地应用于程度不同的HF外，其余钙拮抗剂的应用均无益于HF的治疗。目前普遍认为，钙拮抗剂不应常规用于治疗收缩功能障碍所致的HF。但在下列情况下可酌情使用：①合并心绞痛，尤其是自发性变异性心绞痛或严重的高血压，病情难以控制时，可选用氨氯地平等心脏抑制作用小的钙拮抗剂；②合并快速房颤、房扑时，可选用地尔硫急性给药。但应指出该药对左室功能影响差异较大，应用时应密切观察副作用的发生。■
参考文献:
[1]Piepho R W. Calcium antagonist use in congestive heart failure:Still a bridge too far? J Clin Pharmacol,1995,35:443～450
[2]Elkayam V, Amin J, Mehra A, et al. A prospective,Randomized,double-blind,cross over study to compare the efficiency and safety of chronic nifedipine therapy with that of dinitrate isosorbide and there combination in the treatment of chronic congestive heart failure. Circulation,1990,82:1954～1961
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[3]Anonymous. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trail Research Group.N Engl J Med,1988,319:385～392
[4]Goldstein R E, Boccuzzi S J, Cruess D. Diltiazim increases late onset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction. Circulation,1991,83:52～60
[5]Goldenberg I F, Lewis W R, Dias V C, et al. Intravenous diltiazem for the treatment of patients with atrial fibrillation or flutter and moderate to severe congestive heart failure. Am J Cardiol,1994,74:884～889
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[6]Heywood J T. Calcium channel blockers for heart rate control in atrial fibrillation complicated by congestive heart failure. Can J Cardiol,1995,11:823～831
[7]Vaage-Nilsen M, Hansen J F, Mellemgaord K, et al. Effect of verapamill on the prognosis of patients with early postinfarction electrical or mechanical compli-cations. The Dannish Verapamil infarction Trail(DAVIT Ⅱ). Int J Cardiol,1995,48:255～261
[8]Jespersen C M. Role of ischemia in postinfarction heart failure. Hypothetical considerations based on use of verapamil in the DAVIT Ⅱ study:Danish study group on verapamil in myocardial infarction. Cardio-vasc Drugs Ther,1994,8:823～827
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[9]Gheorghiade M, Hall V, Goldberg D, et al. Long-term clinical and neurohormonal effects of nicardipine in patients with severe heart failure on maintenance therapy with angiotensin converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol,1991,17:274A～280A
[10]Minderjahn K P, Hanrath P, Bleifeld W. Hemod-ynamic effects of nisoldipine in chronic congestive heart failure. Eur Heart J,1993,4:2611～280A
[11]van den Toren E W, van Veldhuisen D J, van Bruggen A, et al. Acute hemodynamic and long-term clinical effects of isradipine in patients with coronary artery disease and chronic heart failure. A double-blind,placebo-controlled study. Int J Cardiol,1996,53:37～40
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[12]Cohn J N, Ziesche S, Smith R,et al. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril:V-HeFT Ⅲ,Vasodilator-Heart Failure Trail(V-HeFT) study group. Circulation,1997,96:856～863
[13]Mulder P,Richard V, Compagnon P, et al. Increased survival after long-term treatment with mibefradil, a selective T-channel calcium antagonist, in heart failure. J Am Coll Cardiol,1997,29:416～421
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[14]Pieper J A. Evolving role of calcium channel blockers in heart failure. Pharmacotherapy,1996,16:43S～49S
[15]Packer M, O′Connor C M, Ghali J K, et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. N Engl J Med,1996,335:1107～1114
[16]Packer M, Nicod P, Khan deria B R, et al. Randomized,multicenter, double blind,placebo controlled evaluation of amlodipine in patients with mild to moderate heart failure. J Am Coll Cardiol,1991,17:174A～174A
收稿日期：1999-05-05, 百拇医药