冠状动脉成形术后再狭窄的药物治疗
作者：赵智深 黄从新
单位：湖北医科大学附一院心内科,武汉 430060
关键词：
中国临床药理学与治疗学000128
中图分类号：R654.2
开展经皮腔内冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)至今20多年，为无数冠心病患者带来了福音。但是，PTCA后3～6 mon经冠脉造影诊断的再狭窄(resteno- sis，RS)一般为15%～30%，少数甚至50%。因此，RS是PTCA面临的一大难题，大量研究发现其机理主要为血管壁的弹性回缩，平滑肌细胞迁移和增殖，细胞外基质的合成增加，血栓形成和机化；并发现PTCA损伤血管内膜而引起局部的炎性反应可能是诱发RS的启动因素之一。本文对近年来可以减轻RS比较有前景的药物如抗氧化剂普罗布考、抗血小板糖蛋白抗体、抗增生药物等作一综述。
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1 普罗布考
普罗布考是具有降血脂的抗氧化剂，更为重要的是，体内外试验中都表现出抑制平滑肌细胞增生。动物实验具有良好的抗RS作用，但是一些小规模临床试验发现预防PTCA后RS效果不令人满意。
Yokoi 等[1] 研究普罗布考预防PTCA后RS的效果，共101例病人参与试验，普罗布考术前4wk及术后24wk，普罗布考组RS率为23%，对照组38%(P=0.001)；最细血管腔直径两组分别为(1.49±0.75)mm和(1.13±0.65) mm(P=0.02)；血管腔直径狭窄百分比，普罗布考组比对照组明显降低(43.9% vs 56.4%,P=0.009)；管腔回缩(lumen loss)/净扩张之比普罗布考组为0.32±0.77，对照组为0.56±0.81(P=0.059)。血管净扩张试验组比对照组大(0.77±0.70 vs 0.48±0.59,P=0.053)。如果以即刻扩张的血管24 wk后发生狭窄>50%为RS的话，普罗布考组RS率为30%(12例)，对照组50%(19例)(P=0.07)，对照组RS率过高与该组血管病变B型损害多有关。而靶血管损害需要血管再通普罗布考组为15.2%，对照组为26.7% (P=NS)，虽然两组之间的差异统计学上不显著，但是普罗布考降低RS实际上是有效的，缺点是提前4wk服用，部分病人不能接受。
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Watanabe 等[2]术前服普罗布考7 d以上，术后服3 mon，对118例病人共134支血管进行PTCA，普罗布考组RS 19.7%(13支)明显低于对照组的39.7%(27支)(P<0.05)。两组总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)相差非常显著。普罗布考组内非RS病人血普罗布考浓度明显高于RS病人[(31±9)μg.ml-1vs(18±8)μg.ml-1，P>0.01]。但是对照组中RS病例与非RS病例的TC、LDL-C无显著差异。因此，他们认为应用普罗布考能够显著地降低RS发生率与抑制平滑肌细胞增生有关，而不是降低TC或LDL-C的作用。
Rodés等[3]应用普罗布考也取得了类似结果。Sekiya 等[4]研究了普罗布考预防支架后RS的效果。术前1wk普罗布考或/和cilostazol(磷酸酯酶抑制剂)，术后服6 mon，RS率对照组为31.7%，普罗布考组和cilostazol组分别为16.7%和12.5%(与对照组相比，P均<0.05)，普罗布考与cilostazol联合组9.5%(P<0.05)。Sekiya认为普罗布考联合cilostazol治疗安全，能有效地降低支架后RS率。
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最近有作者[5]进行临床观察，PTCA前30 d，317例病人随机分为普罗布考组，多种维生素，联合治疗组(普罗布考加多种维生素)或安慰剂组，术后治疗6 mon。血管内超声对术后即刻和随访94例病人(111支血管)，安慰剂组管腔面积减少(1.23±1.88) mm2，而管壁面积和外弹力膜面积分别增加(1.50±2.50)mm2和(0.29±2.93)mm2。不过，管腔面积变化与外弹力膜面积变化相关性(r=0.53,P=0.002)比管壁面积变化更大(r=-0.13,P=0.49)。管腔回缩，安慰剂组(1.23±1.88)mm2,维生素组(0.83±1.22)mm2,联合治疗组(0.25±1.17)mm2,普罗布考组(0.15±1.70)mm2(与安慰剂比较，P=0.005)。认为普罗布考抗狭窄RS效果在于改善PTCA后血管重塑而实现。
2 抗血小板膜糖蛋白抗体
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血小板表面整合素糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，是引起血小板聚集的最终共同途径，当受体结合血液中的大分子，特别是纤维蛋白原和von Willebrand因子以后，交联受体于邻近的血小板，产生血小板聚集，形成血栓，诱发局部炎性反应。利用克隆技术生产的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抗体Fab片段(c7E3)，可以直接结合到血小板整合素糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受体上，可阻断血小板凝集过程。Topol 等[6]在PTCA术前后应用c7E3 708例与对照组696例术后30 d随访，试验组临床缺血事件发生率8.3%与对照组12.8%相比，缺血事件发生率下降35%(P=0.008)。6 mon时，两组缺血事件发生率相差绝对值为8.1%(27.0% vs 35.1%)，下降率为27%(P=0.001)；试验组需要血管再通者比对照组下降26%(16.5% vs 22.3%,P=0.007)。这些结果表明c7E3可以显著地降低PTCA术后1～6 mon的RS率。由此，他们认为PTCA后血管内皮损伤后内膜的增生，主要启动因素之一就是血小板血栓形成，由于c7E3可以阻断血小板聚集过程，减少血栓形成，最终可以有效地降低PTCA后RS发生率。Califf 等[7]和Ferguson 等[8]研究了c7E3在PTCA术后的效果,其结论与Topol的相似。c7E3的主要副作用为出血,目前主要用于PTCA术后具有RS高度危险的病人。
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但是Gibson等[9]应用tirofiban选择性阻断纤维蛋白原结合到血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体上，发现6 mon时RS率两组无差异。一组报告[10]215例病人冠脉放置支架后随机接受安慰剂和c7E3，4 mon后随访，支架后RS在两组之间无差异。Ueda等也报告类似的结果[11]。
Haase 等[12]报告了一组多中心1332例急诊PTCA使用c7E3的情况，PTCA术前最小血管腔直径(MLD)平均为(0.74±0.27) mm，狭窄程度为(75±24)%；术后MLD(2.60±0.55) mm，狭窄程度减为(24±22)%；术后24 h血管造形MLD减为(2.47±0.49) mm，狭窄程度为(28±24)%；而血栓分数(thrombus score)从治疗前的2.8±1.5降低到治疗后的0.88±0.81；1年后累计心脏事件发生率为19%。因此，作者认为c7E3能防止PTCA后血管闭塞，还可有效地降低病变血管的血栓发生率。
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动物实验发现[13]，c7E3结合血小板Ⅱb/Ⅲa受体超过85%，能消除ADP诱发的血小板凝集作用。动脉损伤30 d后，显示新内膜形成减少呈剂量依赖性。小剂量可使内膜形成减少18%(P=0.42)；而大剂量时新内膜形成减少43%(P=0.006)，内膜/肌层比值下降39%(P=0.009)。作者认为动脉损伤时用c7E3治疗5 d，30 d后随访明显减少新内膜增生面积，支持c7E3除了减少血栓形成，早期治疗还可抑制SMC内膜增殖。
3 抗增生药物
3.1 曲匹地尔 PDGF作为有丝分裂原的一种，参与血管壁损伤后引起的增殖反应。虽然大多数PDGF来源于脱颗粒血小板的α颗粒，也可来自活化的内皮细胞，巨噬细胞，甚至是内膜平滑肌细胞本身。PDGF在体内外试验中均表现出促进平滑肌增殖作用，因此，抑制PDGF，可以阻止平滑肌细胞增殖。
Okamoto 等[14]使用PDGF受体竞争性拮抗剂曲匹地尔(trapidil,triazolopyrimidine)，PTCA术前1wk至术后4～6 wk，治疗组RS率为19%，比对照组42%显著降低。Nishikawa等[15]也得出了类似的结论。Maresta等[16]进行大样本试验，曲匹地尔术前至少3 d至术后6 mon，RS率治疗组为24.2%，与对照组39.7%相比显著降低(P<0.01)。如果按病变血管计算，治疗组RS率23.3%，对照组36.9%，RS率显著降低(P<0.018)。认为病人对曲匹地尔耐受性好，副作用与服阿斯匹林无差异。
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Yasue等[17] 报告一组多中心研究723例急性心肌梗塞病人应用曲匹地尔情况(曲匹地尔243例，阿斯匹林250例，230例为对照组)，平均随访475 d。与对照组相比，降低急性心梗再发率阿斯匹林(P=0.0045)比曲匹地尔(P=0.0810)更有效；但曲匹地尔显著减少心脏事件发生(P=0.0039)，而阿斯匹林与对照组无差异。他们认为长期应用阿斯匹林可有效地防止急性心梗再发；而长期应用曲匹地尔可明显减少心脏事件发生率。
3.2 曲尼司特 曲尼司特(tranilast)作为一种抗过敏药物，但动物试验和体外试验都表现抗RS的作用，其确切机制不太清楚，发现它可以抑制家兔胶原聚积，及抑制人成纤维细胞活性，不能过度合成胶原。Miyazawa 等[18]证实曲尼司特通过抑制PDGF或/和肾素血管紧张素诱发的平滑肌细胞增生有关。Tanaka 等[19]体外试验证实曲尼司特抗增生与抑制平滑肌细胞迁移和胶原合成有关。有些学者把它用于预防RS，PTCA术后服药3 mon，术后3 mon和6 mon RS率治疗组均比对照组显著降低[20]。
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Ishibashi 等[21]研究了曲尼司特对离体猪冠状动脉的等容张力和细胞内Ca2+浓度的影响，发现呈浓度依赖性(10～500 μmol)抑制组胺(3×10-5 mol)或高K+(30 mmol)诱发的冠脉收缩；因为组胺可引起时相性和张力性平滑肌细胞内Ca2+浓度增高，及高K+引起张力性胞内Ca2+增高，而曲尼司特显著抑制这两种情况诱发的胞内Ca2+增高，提示曲尼司特抑制冠脉收缩通过抑制胞外Ca2+内流和胞内Ca2+库释放。
血管紧张素Ⅱ(AT-Ⅱ)能加强新内膜增生。有作者对曲尼司特和洛沙坦实验发现[22]，曲尼司特以非竞争方式(PD2'=3.7)抑制AT-Ⅱ诱发兔主动脉段收缩，但对去甲肾上腺素或内皮素-1诱发的收缩没有影响；抑制AT-Ⅱ结合于大鼠肝膜上AT1受体；在100和300 μmol可阻断AT-Ⅱ(10-8 mol)诱发胞内Ca2+释放。
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Ward 等[23]发现曲尼司特显著地降低血管损伤后转化生长因子(TGF)-β1和TGF-β Ⅱ型受体mRNA水平接近或低于未损伤血管；还使TGF-β3，TGF-βⅠ型受体ALK -5和ALK-2 mRNA减少70%至74%(P均<0.05),显著降低整合素αv、β3mRNA分别为90%和72%，说明曲尼司特可从转录水平抑制TGF-β。因为这些生长因子与血管损伤后SMC迁移和增殖有关。最近有作者研究发现，曲尼司特通过降低细胞周期蛋白依赖性激酶-2的活性，达到抑制G0/G1期冠状动脉SMC增殖[24]。
3.3 拉帕霉素 拉帕霉素(rapamycin)是大环内酯类抗生素免疫抑制剂，临床上主要用于预防器官移植排异反应，但发现其对细胞增殖具有强的抑制作用。Burke 等[25]研究拉帕霉素动物实验模型的抗增殖效果。术前3 d及术后28 d口服拉帕霉素2.0mg.kg-1.d-1，显著抑制球囊损伤猪动脉后血管平滑肌细胞(VSMC)增殖，与对照组相比新内膜面积减少59%(P<0.05)，其厚度减轻59%，管腔面积增加33%，肌层面积减少18%，作者认为可将拉帕霉素应用于临床。
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Marx等[26]研究拉帕霉素对人和大鼠VSMC的抗增殖效果，拉帕霉素很低浓度(1 ng.ml-1)时，抑制VSMC DNA 合成及细胞生长。FK520结构类似拉帕霉素，与拉帕霉素竞争胞液的FKBP，但不抑制VSMC的增殖，过量的FK520可以阻断拉帕霉素的抗增殖效应，表明拉帕霉素需要结合到FKBP。拉帕霉素抑制视网膜母细胞瘤细胞G1/S周期蛋白磷酸化，这种抑制与降低P53cdkz 激酶活性相关，提示拉帕霉素抑制VSMC增殖通过降低细胞周期激酶活性而起作用。最近Gallo等[23]观察拉帕霉素对猪冠状动脉球囊损伤后的影响。PTCA术前肌注0.5 mg.kg-1.d-1 3d，术后0.25 mg.kg-1.d-1 14 d。4 wk后明显抑制冠脉狭窄[(36±4.5)%比对照组(63±3.4)%,P<0.01]，相应管腔面积增加[(3.3±0.4)mm2比(1.74±0.1)mm2,P<0.01]。免疫染色法分析，拉帕霉素抑制动脉损伤后SMC增生，与明显增加P27 kiPl浓度水平和抑制血管壁内PRb(肿瘤抑制剂蛋白质视网膜母细胞瘤蛋白质)磷酸化有关，导致VSMC周期停止而不能细胞分化和增殖。因为细胞周期蛋白/细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性受其抑制剂，如P16，P21，P27kiPl等相互作用的调节。它们之间的变化深深地影响细胞周期。
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3.4 苏拉明 苏拉明作为抗丝虫病药物，也用于抗肿瘤。属于非特异性抗增殖药物，可干扰多种细胞蛋白质合成。实验发现抑制外源性PDGF结合于动脉SMC中的受体及其降解，但并不干扰SMC自分泌PDGF刺激SMC DNA合成。Gray等[28]发现苏拉明可以抑制兔髂动脉球囊损伤后关键的几周内新内膜形成。体外实验不但抑制SMC增殖，还抑制纤维粘连蛋白和弹力纤维沉积及SMC迁移通过弹力膜进入细胞单层培养划痕；可使细胞表面聚积结合弹力纤维的蛋白质，这种蛋白质是一种受体，它不仅锚定SMC于细胞外基质，还掩盖紧邻的白介素-1I型受体，其结果抑制SMC对白介素-1β的反应；苏拉明与氨基酸阳离子残端相结合，抑制许多细胞核，溶酶体和酶的功能，还可以使许多细胞因子，如PDGF、TGF-β、αFGF、βFGF、IL-1、IL-6，不能与细胞表面相应受体结合，其作用被抑制。Hu等[29]实验发现苏拉明通过阻断PDGF受体和丝裂原活化蛋白激酶-活化蛋白-1的信号传递，从而抑制SMC迁移和增殖。
3.5 Halofuginone (Hal) Hal系抗球虫药物，能够抑制Ⅰ型胶原基因表达。Nagler等[30]发现它影响培养牛主动脉内皮细胞和SMC增殖，抑制动脉损伤后内膜过度增殖；Hal可消除血清或bFGF诱发SMC DNA合成和增殖效应，0.1 μg.ml-1抑制血管内皮细胞增生效应较弱；抑制硫酸粘蛋白和Ⅰ型胶原基因表达，减少Ⅰ型胶原的产生。兔耳动脉损伤诱发内膜过度增殖实验，减少内膜厚度50%；对内膜面积/肌层面积值分析，也发现对SMC和皮细胞抑制效果不同。作者认为Hal单独或联用，可作为预防动脉粥样硬化或RS的药物之一。
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3.6 多巴胺 血管壁上存在多巴胺D1-样受体，Yasunari等[31]对多巴胺及其特异D1-样受体兴奋剂SKF 38393和YM 435对PDGF-BB介导的VSMC迁移和增殖进行研究。当多巴胺与SKF 38393和YM 435(1～10 umol.L-1)共同培养可阻断PDGF-BB诱导的VSMC迁移和增殖；当应用特异D1-样受体拮抗剂时，阻断作用被逆转。多巴胺可显著抑制PDGF-BB(5 ng.ml-1)介导的磷酸酯酶D，PKC(蛋白激酶C)活化，及有丝分裂原活化蛋白激酶活性。作者认为，血管D1-样受体兴奋剂抑制VSMC迁移和增殖，可能是通过抑制PKA 、PKC活化，磷酸酯酶D活化，和有丝分裂原活化蛋白激酶活性而起作用。参考文献
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收稿日期：1999-12-14
修回日期：2000-01-18, 百拇医药
单位：湖北医科大学附一院心内科,武汉 430060
关键词：
中国临床药理学与治疗学000128
中图分类号：R654.2
开展经皮腔内冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)至今20多年，为无数冠心病患者带来了福音。但是，PTCA后3～6 mon经冠脉造影诊断的再狭窄(resteno- sis，RS)一般为15%～30%，少数甚至50%。因此，RS是PTCA面临的一大难题，大量研究发现其机理主要为血管壁的弹性回缩，平滑肌细胞迁移和增殖，细胞外基质的合成增加，血栓形成和机化；并发现PTCA损伤血管内膜而引起局部的炎性反应可能是诱发RS的启动因素之一。本文对近年来可以减轻RS比较有前景的药物如抗氧化剂普罗布考、抗血小板糖蛋白抗体、抗增生药物等作一综述。
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普罗布考是具有降血脂的抗氧化剂，更为重要的是，体内外试验中都表现出抑制平滑肌细胞增生。动物实验具有良好的抗RS作用，但是一些小规模临床试验发现预防PTCA后RS效果不令人满意。
Yokoi 等[1] 研究普罗布考预防PTCA后RS的效果，共101例病人参与试验，普罗布考术前4wk及术后24wk，普罗布考组RS率为23%，对照组38%(P=0.001)；最细血管腔直径两组分别为(1.49±0.75)mm和(1.13±0.65) mm(P=0.02)；血管腔直径狭窄百分比，普罗布考组比对照组明显降低(43.9% vs 56.4%,P=0.009)；管腔回缩(lumen loss)/净扩张之比普罗布考组为0.32±0.77，对照组为0.56±0.81(P=0.059)。血管净扩张试验组比对照组大(0.77±0.70 vs 0.48±0.59,P=0.053)。如果以即刻扩张的血管24 wk后发生狭窄>50%为RS的话，普罗布考组RS率为30%(12例)，对照组50%(19例)(P=0.07)，对照组RS率过高与该组血管病变B型损害多有关。而靶血管损害需要血管再通普罗布考组为15.2%，对照组为26.7% (P=NS)，虽然两组之间的差异统计学上不显著，但是普罗布考降低RS实际上是有效的，缺点是提前4wk服用，部分病人不能接受。
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Watanabe 等[2]术前服普罗布考7 d以上，术后服3 mon，对118例病人共134支血管进行PTCA，普罗布考组RS 19.7%(13支)明显低于对照组的39.7%(27支)(P<0.05)。两组总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)相差非常显著。普罗布考组内非RS病人血普罗布考浓度明显高于RS病人[(31±9)μg.ml-1vs(18±8)μg.ml-1，P>0.01]。但是对照组中RS病例与非RS病例的TC、LDL-C无显著差异。因此，他们认为应用普罗布考能够显著地降低RS发生率与抑制平滑肌细胞增生有关，而不是降低TC或LDL-C的作用。
Rodés等[3]应用普罗布考也取得了类似结果。Sekiya 等[4]研究了普罗布考预防支架后RS的效果。术前1wk普罗布考或/和cilostazol(磷酸酯酶抑制剂)，术后服6 mon，RS率对照组为31.7%，普罗布考组和cilostazol组分别为16.7%和12.5%(与对照组相比，P均<0.05)，普罗布考与cilostazol联合组9.5%(P<0.05)。Sekiya认为普罗布考联合cilostazol治疗安全，能有效地降低支架后RS率。
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最近有作者[5]进行临床观察，PTCA前30 d，317例病人随机分为普罗布考组，多种维生素，联合治疗组(普罗布考加多种维生素)或安慰剂组，术后治疗6 mon。血管内超声对术后即刻和随访94例病人(111支血管)，安慰剂组管腔面积减少(1.23±1.88) mm2，而管壁面积和外弹力膜面积分别增加(1.50±2.50)mm2和(0.29±2.93)mm2。不过，管腔面积变化与外弹力膜面积变化相关性(r=0.53,P=0.002)比管壁面积变化更大(r=-0.13,P=0.49)。管腔回缩，安慰剂组(1.23±1.88)mm2,维生素组(0.83±1.22)mm2,联合治疗组(0.25±1.17)mm2,普罗布考组(0.15±1.70)mm2(与安慰剂比较，P=0.005)。认为普罗布考抗狭窄RS效果在于改善PTCA后血管重塑而实现。
2 抗血小板膜糖蛋白抗体
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血小板表面整合素糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，是引起血小板聚集的最终共同途径，当受体结合血液中的大分子，特别是纤维蛋白原和von Willebrand因子以后，交联受体于邻近的血小板，产生血小板聚集，形成血栓，诱发局部炎性反应。利用克隆技术生产的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抗体Fab片段(c7E3)，可以直接结合到血小板整合素糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受体上，可阻断血小板凝集过程。Topol 等[6]在PTCA术前后应用c7E3 708例与对照组696例术后30 d随访，试验组临床缺血事件发生率8.3%与对照组12.8%相比，缺血事件发生率下降35%(P=0.008)。6 mon时，两组缺血事件发生率相差绝对值为8.1%(27.0% vs 35.1%)，下降率为27%(P=0.001)；试验组需要血管再通者比对照组下降26%(16.5% vs 22.3%,P=0.007)。这些结果表明c7E3可以显著地降低PTCA术后1～6 mon的RS率。由此，他们认为PTCA后血管内皮损伤后内膜的增生，主要启动因素之一就是血小板血栓形成，由于c7E3可以阻断血小板聚集过程，减少血栓形成，最终可以有效地降低PTCA后RS发生率。Califf 等[7]和Ferguson 等[8]研究了c7E3在PTCA术后的效果,其结论与Topol的相似。c7E3的主要副作用为出血,目前主要用于PTCA术后具有RS高度危险的病人。
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但是Gibson等[9]应用tirofiban选择性阻断纤维蛋白原结合到血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体上，发现6 mon时RS率两组无差异。一组报告[10]215例病人冠脉放置支架后随机接受安慰剂和c7E3，4 mon后随访，支架后RS在两组之间无差异。Ueda等也报告类似的结果[11]。
Haase 等[12]报告了一组多中心1332例急诊PTCA使用c7E3的情况，PTCA术前最小血管腔直径(MLD)平均为(0.74±0.27) mm，狭窄程度为(75±24)%；术后MLD(2.60±0.55) mm，狭窄程度减为(24±22)%；术后24 h血管造形MLD减为(2.47±0.49) mm，狭窄程度为(28±24)%；而血栓分数(thrombus score)从治疗前的2.8±1.5降低到治疗后的0.88±0.81；1年后累计心脏事件发生率为19%。因此，作者认为c7E3能防止PTCA后血管闭塞，还可有效地降低病变血管的血栓发生率。
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动物实验发现[13]，c7E3结合血小板Ⅱb/Ⅲa受体超过85%，能消除ADP诱发的血小板凝集作用。动脉损伤30 d后，显示新内膜形成减少呈剂量依赖性。小剂量可使内膜形成减少18%(P=0.42)；而大剂量时新内膜形成减少43%(P=0.006)，内膜/肌层比值下降39%(P=0.009)。作者认为动脉损伤时用c7E3治疗5 d，30 d后随访明显减少新内膜增生面积，支持c7E3除了减少血栓形成，早期治疗还可抑制SMC内膜增殖。
3 抗增生药物
3.1 曲匹地尔 PDGF作为有丝分裂原的一种，参与血管壁损伤后引起的增殖反应。虽然大多数PDGF来源于脱颗粒血小板的α颗粒，也可来自活化的内皮细胞，巨噬细胞，甚至是内膜平滑肌细胞本身。PDGF在体内外试验中均表现出促进平滑肌增殖作用，因此，抑制PDGF，可以阻止平滑肌细胞增殖。
Okamoto 等[14]使用PDGF受体竞争性拮抗剂曲匹地尔(trapidil,triazolopyrimidine)，PTCA术前1wk至术后4～6 wk，治疗组RS率为19%，比对照组42%显著降低。Nishikawa等[15]也得出了类似的结论。Maresta等[16]进行大样本试验，曲匹地尔术前至少3 d至术后6 mon，RS率治疗组为24.2%，与对照组39.7%相比显著降低(P<0.01)。如果按病变血管计算，治疗组RS率23.3%，对照组36.9%，RS率显著降低(P<0.018)。认为病人对曲匹地尔耐受性好，副作用与服阿斯匹林无差异。
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Yasue等[17] 报告一组多中心研究723例急性心肌梗塞病人应用曲匹地尔情况(曲匹地尔243例，阿斯匹林250例，230例为对照组)，平均随访475 d。与对照组相比，降低急性心梗再发率阿斯匹林(P=0.0045)比曲匹地尔(P=0.0810)更有效；但曲匹地尔显著减少心脏事件发生(P=0.0039)，而阿斯匹林与对照组无差异。他们认为长期应用阿斯匹林可有效地防止急性心梗再发；而长期应用曲匹地尔可明显减少心脏事件发生率。
3.2 曲尼司特 曲尼司特(tranilast)作为一种抗过敏药物，但动物试验和体外试验都表现抗RS的作用，其确切机制不太清楚，发现它可以抑制家兔胶原聚积，及抑制人成纤维细胞活性，不能过度合成胶原。Miyazawa 等[18]证实曲尼司特通过抑制PDGF或/和肾素血管紧张素诱发的平滑肌细胞增生有关。Tanaka 等[19]体外试验证实曲尼司特抗增生与抑制平滑肌细胞迁移和胶原合成有关。有些学者把它用于预防RS，PTCA术后服药3 mon，术后3 mon和6 mon RS率治疗组均比对照组显著降低[20]。
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Ishibashi 等[21]研究了曲尼司特对离体猪冠状动脉的等容张力和细胞内Ca2+浓度的影响，发现呈浓度依赖性(10～500 μmol)抑制组胺(3×10-5 mol)或高K+(30 mmol)诱发的冠脉收缩；因为组胺可引起时相性和张力性平滑肌细胞内Ca2+浓度增高，及高K+引起张力性胞内Ca2+增高，而曲尼司特显著抑制这两种情况诱发的胞内Ca2+增高，提示曲尼司特抑制冠脉收缩通过抑制胞外Ca2+内流和胞内Ca2+库释放。
血管紧张素Ⅱ(AT-Ⅱ)能加强新内膜增生。有作者对曲尼司特和洛沙坦实验发现[22]，曲尼司特以非竞争方式(PD2'=3.7)抑制AT-Ⅱ诱发兔主动脉段收缩，但对去甲肾上腺素或内皮素-1诱发的收缩没有影响；抑制AT-Ⅱ结合于大鼠肝膜上AT1受体；在100和300 μmol可阻断AT-Ⅱ(10-8 mol)诱发胞内Ca2+释放。
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Ward 等[23]发现曲尼司特显著地降低血管损伤后转化生长因子(TGF)-β1和TGF-β Ⅱ型受体mRNA水平接近或低于未损伤血管；还使TGF-β3，TGF-βⅠ型受体ALK -5和ALK-2 mRNA减少70%至74%(P均<0.05),显著降低整合素αv、β3mRNA分别为90%和72%，说明曲尼司特可从转录水平抑制TGF-β。因为这些生长因子与血管损伤后SMC迁移和增殖有关。最近有作者研究发现，曲尼司特通过降低细胞周期蛋白依赖性激酶-2的活性，达到抑制G0/G1期冠状动脉SMC增殖[24]。
3.3 拉帕霉素 拉帕霉素(rapamycin)是大环内酯类抗生素免疫抑制剂，临床上主要用于预防器官移植排异反应，但发现其对细胞增殖具有强的抑制作用。Burke 等[25]研究拉帕霉素动物实验模型的抗增殖效果。术前3 d及术后28 d口服拉帕霉素2.0mg.kg-1.d-1，显著抑制球囊损伤猪动脉后血管平滑肌细胞(VSMC)增殖，与对照组相比新内膜面积减少59%(P<0.05)，其厚度减轻59%，管腔面积增加33%，肌层面积减少18%，作者认为可将拉帕霉素应用于临床。
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Marx等[26]研究拉帕霉素对人和大鼠VSMC的抗增殖效果，拉帕霉素很低浓度(1 ng.ml-1)时，抑制VSMC DNA 合成及细胞生长。FK520结构类似拉帕霉素，与拉帕霉素竞争胞液的FKBP，但不抑制VSMC的增殖，过量的FK520可以阻断拉帕霉素的抗增殖效应，表明拉帕霉素需要结合到FKBP。拉帕霉素抑制视网膜母细胞瘤细胞G1/S周期蛋白磷酸化，这种抑制与降低P53cdkz 激酶活性相关，提示拉帕霉素抑制VSMC增殖通过降低细胞周期激酶活性而起作用。最近Gallo等[23]观察拉帕霉素对猪冠状动脉球囊损伤后的影响。PTCA术前肌注0.5 mg.kg-1.d-1 3d，术后0.25 mg.kg-1.d-1 14 d。4 wk后明显抑制冠脉狭窄[(36±4.5)%比对照组(63±3.4)%,P<0.01]，相应管腔面积增加[(3.3±0.4)mm2比(1.74±0.1)mm2,P<0.01]。免疫染色法分析，拉帕霉素抑制动脉损伤后SMC增生，与明显增加P27 kiPl浓度水平和抑制血管壁内PRb(肿瘤抑制剂蛋白质视网膜母细胞瘤蛋白质)磷酸化有关，导致VSMC周期停止而不能细胞分化和增殖。因为细胞周期蛋白/细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性受其抑制剂，如P16，P21，P27kiPl等相互作用的调节。它们之间的变化深深地影响细胞周期。
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3.4 苏拉明 苏拉明作为抗丝虫病药物，也用于抗肿瘤。属于非特异性抗增殖药物，可干扰多种细胞蛋白质合成。实验发现抑制外源性PDGF结合于动脉SMC中的受体及其降解，但并不干扰SMC自分泌PDGF刺激SMC DNA合成。Gray等[28]发现苏拉明可以抑制兔髂动脉球囊损伤后关键的几周内新内膜形成。体外实验不但抑制SMC增殖，还抑制纤维粘连蛋白和弹力纤维沉积及SMC迁移通过弹力膜进入细胞单层培养划痕；可使细胞表面聚积结合弹力纤维的蛋白质，这种蛋白质是一种受体，它不仅锚定SMC于细胞外基质，还掩盖紧邻的白介素-1I型受体，其结果抑制SMC对白介素-1β的反应；苏拉明与氨基酸阳离子残端相结合，抑制许多细胞核，溶酶体和酶的功能，还可以使许多细胞因子，如PDGF、TGF-β、αFGF、βFGF、IL-1、IL-6，不能与细胞表面相应受体结合，其作用被抑制。Hu等[29]实验发现苏拉明通过阻断PDGF受体和丝裂原活化蛋白激酶-活化蛋白-1的信号传递，从而抑制SMC迁移和增殖。
3.5 Halofuginone (Hal) Hal系抗球虫药物，能够抑制Ⅰ型胶原基因表达。Nagler等[30]发现它影响培养牛主动脉内皮细胞和SMC增殖，抑制动脉损伤后内膜过度增殖；Hal可消除血清或bFGF诱发SMC DNA合成和增殖效应，0.1 μg.ml-1抑制血管内皮细胞增生效应较弱；抑制硫酸粘蛋白和Ⅰ型胶原基因表达，减少Ⅰ型胶原的产生。兔耳动脉损伤诱发内膜过度增殖实验，减少内膜厚度50%；对内膜面积/肌层面积值分析，也发现对SMC和皮细胞抑制效果不同。作者认为Hal单独或联用，可作为预防动脉粥样硬化或RS的药物之一。
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3.6 多巴胺 血管壁上存在多巴胺D1-样受体，Yasunari等[31]对多巴胺及其特异D1-样受体兴奋剂SKF 38393和YM 435对PDGF-BB介导的VSMC迁移和增殖进行研究。当多巴胺与SKF 38393和YM 435(1～10 umol.L-1)共同培养可阻断PDGF-BB诱导的VSMC迁移和增殖；当应用特异D1-样受体拮抗剂时，阻断作用被逆转。多巴胺可显著抑制PDGF-BB(5 ng.ml-1)介导的磷酸酯酶D，PKC(蛋白激酶C)活化，及有丝分裂原活化蛋白激酶活性。作者认为，血管D1-样受体兴奋剂抑制VSMC迁移和增殖，可能是通过抑制PKA 、PKC活化，磷酸酯酶D活化，和有丝分裂原活化蛋白激酶活性而起作用。参考文献
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收稿日期：1999-12-14
修回日期：2000-01-18, 百拇医药