心房颤动的离子通道重构及其分子机制
作者：胡丹 黄从新 江洪
单位：湖北医科大学附属第一医院心内科 湖北武汉 430060
关键词：
中国心脏起搏与心电生理杂志000117分类号：R541.7+5 R331.3+8 文献标识码：A
文章编号：1007—2659(2000)01—0045—04▲
心房颤动(AF)一直是心律失常学关注的焦点。AF的电生理特点为心房有效不应期(AERP)和动作电位时限(APD)缩短、不应期离散度增加[1]。AF心率范围内的慢性房性心动过速可在离子通道的功能上引起重大变化，并产生维持AF持续的功能性底物,这种趋势可能就是其治疗抵抗的一个重要潜在因素[2～4]。但引起这些离子通道功能改变的分子学机制还不甚清楚。随着斑片钳技术和分子克隆及基因突变技术等得以广泛应用，人们已经开始在新的水平上解释AF病人离子通道的变化。
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1 钾通道电流
钾离子通道是广泛存在的、种类最多、最为复杂的一类离子通道。不同种属或同一种属的心脏不同部位的钾通道可产生各种特殊的电生理特征[5],其基因表达也不相同[6]。以下简述与AF病理关系密切的几种重要的亚型。
1.1 瞬间外向钾电流(Ito ,Transient outward K+ current) 该通道电流是在动作电位(AP)早期，或细胞去极化早期出现的一外向电流。分为两类：Ito1与复极早期(1期)有关，对4-氨基吡啶(4-AP)敏感；Ito2依赖于肌质网的Ca2+释放，应用阻滞肌质网Ca2+释放的药物可使Ito2消失。发挥主要作用的是Ito1，在人体目前多将Kv4.3定作Ito1的编码基因[7]。在病理状态下，Ito的分布可有变动，特别是伴有心脏肥大时，认为是这种通道的密度下降导致了APD延长。易患AF者，如心房扩大的病人，心房细胞的Ito是降低的，APD 是缩短的[8]。Von Wagoner等[9]发现慢性AF患者左右心耳Ito的电流密度较正常窦性心率(NSR)病人减少，但其特征未改变。Yue等[3，10]对试验犬施以400bpm心房起搏，起搏时间分别为0，7和42天(简称作P0组、P7组和P42组)，发现随着天数增加，AF的持续时间增加，AERP缩短。随着起搏时程的增加，Ito平均密度进行性下降，生理特性却没有变化。这说明Ito密度减少是通过降低其最大传导性得以实现。用硝苯地平阻断ICa2+后，再用4-AP观察Ito对P0组电位的影响，提示4-AP可延长AP，但无显著性,显示Ito的改变对快速起搏犬的AP的改变没有很大作用。与P0组比较，Kv4.3的mRNA浓度在P7组减少60%，P42组减少74%；同时P42组也减少了76%的Kv4.3的膜蛋白表达浓度，这种改变与Ito电流密度在P7组、P42组各减少59%和77%相平行。
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1.2 延迟整流性钾电流(Ik,Delayed rectifier K+ current) Ik广泛存在于各种组织中，尤其是心肌细胞中，是细胞去极化时激活的外向钾电流，决定基因为Kv2.1。由两部分组成：Ikr，即快速激活的Ik，又称药物敏感钾电流[Ⅲ类抗心律失常药(AAD)，如E-4031]，由HERG编码；Iks，即慢速激活的Ik，又称药物不敏感钾电流[11]，由KvLQT1+IsK(minK)编码。此外，还存在一种在整个除极过程中几乎不失活的电流成分Ikur，即超速延迟整流性钾电流。Ikur在人类心房强烈表达，蛋白密码为Kv1.5[12]。Yue[3，10]观察慢性AF犬的右心耳，发现整体的Ik及各种亚型皆无变化，HERG基因的mRNA浓度也未改变，表明它并不是AF时APD改变的原因。而Von Wagoner[9]等发现，同NSR病人对应部位相比，Ikur密度在慢性AF患者左右心耳都有减少；分析IK 通道α亚单位蛋白，结果Kv2.1蛋白表达无变化，Kv1.5的平均密度在其左右心耳均降低。颤动的心房的激活间期(FF间期)实际上是减少的，因此从中取出的心房肌细胞可能处于去极化状态的时间要多一些。单相AP更说明AF病人的复极是不完全的[13]。所以有理由推测Kv1.5表达的下调是由于心房电活动的改变引起的。
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1.3 内向整流性钾电流(Ik1,Inward rectifier K+ current) 又称背景钾电流，具有内向整流的特性。该特性只允许K+内流和一定程度上的外流,这种通道的整流作用有利于维持细胞的静息膜电位(RMP)和参与复极化过程。DIRK1(Kir2.1)是Ik1在心脏的通道蛋白密码[14]。
Yue等[3，10]对AF犬的右心耳进行研究，Ik1并没有明显变化，Ik1的平均密度-电压关系未改变；其DIRK1的浓度也未改变。有结果表明[9，15]，与NSR病人对应部位相比，慢性AF患者Ik1密度在右心耳无差异性；而在左心耳有明显的改变，增加106%，这可能导致其左房心肌细胞的RMP更负。同Ito和Ikur一样，Ik1也有细胞越大电流密度越小的趋势，但不同的是在小细胞组里，AF病人的Ik1比对照组增加了100%，它的意义目前尚不清楚。
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1.4 乙酰胆碱敏感的钾电流(Ik，Ach，Ach sensitive K+ current) 该通道主要存在于心房细胞中，除了具有电压依赖性外，还是G蛋白调节的钾通道，在心脏中主要由M2受体和腺苷受体调节，是影响心脏兴奋性和自律性的重要因素之一。Ik，Ach是由GIRK1(Kir3.1)同种四量体所构成[16]。也可能是由Kir3.1和3.4以2：2的形式形成异种四量体构成[17]。心房肌内M受体丰富，迷走神经兴奋后释放Ach作用于M受体，通过G蛋白激活的外向K+电流，可使细胞膜过度极化，APD缩短。由于迷走神经末梢在心房中离散性分布，Ik，Ach的激活程度在空间上亦非均一，从而造成各部分电活动不一致，ERP离散度增加，易化折返形成，诱发AF。β肾上腺素能受体通路对Ik，Ach、L型Ca2+通道均有激活作用，故在AF发生中可能有意义[1]。已有报道指出AF病人CIR(Ik，Ach的一个成分)的mRNA水平较对照降低36%,降低程度与AF病程呈正相关，但并不清楚是否产生相应的功能改变[18]。
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2 钙通道电流
2.1 一般特性 ICa是形成慢反应AP及其兴奋功能的主要成分，也可形成钙信使系统。它的发现也是钙通道阻断药的产生基础。ICa在调节人类心房频率依赖性的APD改变上起着重要作用[19]。心房肌电压依赖性钙通道主要分为L型(ICa.L)、T型(ICa.T)两类。ICa.L对兴奋-分泌和兴奋-收缩耦联非常重要，钙通道调制药主要作用于L型钙通道。
2.2 与AF的关系 Yue等[3，10]对P0组、P7组和P42组试验犬行快速心房起搏。结果T型Ca2+通道未见异常；L型Ca2+通道电流密度在P7组、P42组分别减少52%和69%，α亚单位的mRNA浓度分别减少57%和72%。P0组APD的缩短随频率增加而增加，而P42组和应用心痛定的P0组的变化并不明显，提示ICa的降低可能是快速心房起搏导致的频率依赖性的APD变化减少的原因。结论是α亚单位的mRNA浓度减少导致通道产物和电流的降低。此学者还指出ICa可维持平台期，治疗频率依赖性的APD变化的降低，故可看作AF易患性的潜在机制，也是收缩性降低的一个重要因素。
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Lai等[20]发现AF持续三个月以上后，病人肌集钙蛋白(calsequestrin)、利阿诺定受体(ryanodine receptor,RyR)、受磷蛋白(phospholamban)的mRNA水平没有明显改变；而L型Ca通道和Ca2+-ATPase的mRNA水平较无AF者、阵发性AF(PAF)者和AF持续三个月以下者明显降低。Ohkusa等[21]研究二尖瓣疾病伴AF持续6个月以上者，得出以下结论：①双房的ryanodine 结合位点最大数量(Bmax)显著低于NSR患者的右房。②左房的Bmax明显低于右房。③肺毛细血管锲嵌压(PCWP)、平均肺动脉压(mPAP)、右房压(RAP)对双房RyR和Ca2+-ATPase的mRNA影响不大。④双房RyR和Ca2+-ATPase的mRNA水平较NSR患者的右房显著降低。作者认为上述变化或是AF的原因，或是AF的结果，或是在形成慢性AF的自身持续过程中，既是原因又是结果。基因表达水平的持续减少与AF本身有关联，而不是由血流动力学恶化间接调控。
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Van Gelder等[22]观察了三组病人：分别为NSR组、AF<6个月组、AF>6个月组。结果L型Ca2+通道α1亚单位的mRNA含量与AF的病程呈反向关系：同1组相比，2组降低26%，但无显著性，3组降低49%。3组的抑制型腺苷酸结合蛋白(Gi)α2的mRNA比1组减少30%。AF并没有影响肌质网Ca2+-ATPase、受磷蛋白、钠钙交换电流的mRNA。从中可知AF所致的mRNA含量改变与AF以前的持续时间相关，只有病程在6个月以上的患者才有显著性变化。
细胞内钙的内稳态破坏，伴随以膜为靶相的活动增多，可能是某些环境下AF的起始诱发因素。细胞内钙浓度增加可对L型Ca通道产生负反馈效应并减小AP的平台期。维拉帕米(verapamil)能阻遏电重构，而高钙血症或钙激动剂Bay K 8644则有相反的效应，这说明胞浆钙超载也许是AF的一个重要介导物。钙通道拮抗剂(CCB)常被用来预防AF短暂发作所伴随的ERP的改变和收缩失调。这非常有力地提示钙超载也许是引发钙电流密度改变以及最后钾电流密度降低的最可能的原因[9]。
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3 钠通道电流
其对心房肌细胞AP的上升支来说起了主要的作用，同时也是心脏组织传导速度的一个决定因素。钠通道可被河豚毒、贝介毒、局麻药和AAD等所阻断。慢性房性心动过速的传导时间延长，传导速度降低。传导减慢会缩短折返波长，增加折返性房性心律失常的易患性[4]。Gaspo[10，23]以400 bpm对P0组、P7组和P42组试验犬行心房起搏，后两组传导速度和INa显著降低。除失活动力学减慢外，INa其余的特性均未改变。INa和传导速度的改变与AF进行性持续的倾向有关联，且传导速度的改变的发生总伴随INa的变化。故INa的减少对产生AF的基础来说，是一个重要的机制。P7组和P42组心脏钠通道α亚单位的mRNA浓度和膜蛋白浓度皆减少，与电流密度改变相平行；但是钠钙交换电流(NCX)无改变。此种模型INa改变的可能机制可能同[Ca2+]i有关。后者的增加可使钠通道的表达下调。INa密度的降低可起到限制Na+内流的自动调节作用。由此可见，防止Ca2+超载能预防离子重塑及“AF诱发AF”。Duff等[24]发现经慢心律(mexiletine)或verapamil治疗后心脏钠通道mRNA确实增加了，胞质钙浓度的改变是调节编码心脏钠通道α亚单位的mRNA水平的第二信使，可能机理是改变mRNA的转录速度或者它的过程和稳定性。
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4 超极化激活起搏电流
即If( Hyperpolarization activated pacemaker currents)，是一种去极化的Na+/K+混合非特异电流，其控制自发激动的神经元及心肌细胞的起搏活动[25]。If活动的加强可导致自律性加强，由此可产生快速心律失常。有学者[26]测量了人类心房If的mRNA含量并将之与左房充盈压和AF联系起来。最后发现双房的游离壁及心耳皆有If存在。左房充盈压越高，If的mRNA越丰富，同时证明AF患者的If的mRNA量显著高于没有AF的患者，可是具体联系还不清楚。
5 相关问题
5.1 AF与离子通道改变的因果关系 PAF和扩张性心肌病(DCM)有发展成慢性AF的显著危险。Von Wagoner等[9]分别比较了这两组病人和对照组的Ikur、Ikto和Ik1，其电流密度无显著区别，提示K+电流密度的改变是慢性AF的结果而不是原因。然而Ouadid[27]已证明心衰(HF)患者的心房肌细胞Ca2+电流密度峰值显著低于对照组。由于HF的AF发生率是升高的，这一研究就支持了Ca2+电流密度降低可累及慢性AF的引发和(或)维持的假说。也有报道显示易患AF者(心房扩大)，心房细胞的外向钾电流的密度降低60%,而ICa降低75%，后者有可能解释慢性AF患者APD及ERP的降低[8]。总之，目前的学术界对此尚无明确的结论。
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5.2 离子改变的可能机制 虽然在过去几年，对正常人类心房复极已有了很多的了解，但是AF病人的离子改变的本质目前尚不清楚。研究显示除了某些电流密度改变外，其他生理特征均未改变。这暗示可能是这些电流数目和(或)传导性降低，而他们的基本特点未变。与之相应的分子机制更是不清，也许和刺激通道表达改变的机制有关，它包括局部心肌缺血、离子流的改变、心壁张力变化和自主神经系统功能改变等[3]。
5.3 受体对AF离子通道的调节 在对多种离子通道调控的研究中发现M2、β2受体对离子通道均为正调节，但在AF中这些离子通道密度显著减少，是否它们也与受体一样，对受体后径路的刺激产生下调反应还有待进一步研究。有报道慢性AF患者AT1受体mRNA显著降低，可能与AF后心功能不全有关，但AngⅡ也具有离子通道调节作用，能增强Na+、Ca2+通道的作用，可能会在心律失常中有一定作用，可是AT受体究竟是否有影响，以及其作用环节仍值得探讨[1]。
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5.4 AF的家族遗传性 虽然AF常常被看成一种获得性心脏病，但确实有一部分病人，特别是那些很早就发病的，并没有其他形式的心脏病，临床上称为孤立性AF(lone AF)。已有学者观察这些患者与基因缺损的关系。Brugada等[28]分析了西班牙北部的三个家族，其中49名成员中就有21名患有AF，无一人患有易引起AF的特殊疾病。对比后确认家族性AF属常染色体显性遗传，并发现染色体10q22-q24区域的突变是发生AF的原因。此位点正好是编码α-和β-肾上腺素能受体区，且与心脏收缩性有关。我国亦有报道支持此观点[29]，但进一步确认与解释还有待深入。
6 结语
AF是一种复杂的多方面的紊乱。虽然在过去几年，对心房电活动的离子决定因素有很深的了解，但对他们在AF病人身上的特性知之甚少。而后者却对设计药物来阻止AF患者可能存在的特殊通道改变有着重大影响。此外，更好的理解引起AF的离子机制和潜在的分子触发机制使新的治疗方法成为可能，运用这些新疗法可预防和逆转AF潜在的基础物质的发展。以现在对AF病理生理学的理解，DNA小分子的缺损或表达异常导致心房电生理特征的改变，反过来又为慢性AF创造基础物质是可能的。因此更准确基因及其蛋白产物的确认将会给AF的分子病理生理学带来令人激动的前景。
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作者简介：胡丹(1976— )，女(汉族)，湖北武汉人，硕士研究生，主要从事心律失常、心电生理研究。
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收稿日期：1999-10-01, http://www.100md.com
单位：湖北医科大学附属第一医院心内科 湖北武汉 430060
关键词：
中国心脏起搏与心电生理杂志000117分类号：R541.7+5 R331.3+8 文献标识码：A
文章编号：1007—2659(2000)01—0045—04▲
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1 钾通道电流
钾离子通道是广泛存在的、种类最多、最为复杂的一类离子通道。不同种属或同一种属的心脏不同部位的钾通道可产生各种特殊的电生理特征[5],其基因表达也不相同[6]。以下简述与AF病理关系密切的几种重要的亚型。
1.1 瞬间外向钾电流(Ito ,Transient outward K+ current) 该通道电流是在动作电位(AP)早期，或细胞去极化早期出现的一外向电流。分为两类：Ito1与复极早期(1期)有关，对4-氨基吡啶(4-AP)敏感；Ito2依赖于肌质网的Ca2+释放，应用阻滞肌质网Ca2+释放的药物可使Ito2消失。发挥主要作用的是Ito1，在人体目前多将Kv4.3定作Ito1的编码基因[7]。在病理状态下，Ito的分布可有变动，特别是伴有心脏肥大时，认为是这种通道的密度下降导致了APD延长。易患AF者，如心房扩大的病人，心房细胞的Ito是降低的，APD 是缩短的[8]。Von Wagoner等[9]发现慢性AF患者左右心耳Ito的电流密度较正常窦性心率(NSR)病人减少，但其特征未改变。Yue等[3，10]对试验犬施以400bpm心房起搏，起搏时间分别为0，7和42天(简称作P0组、P7组和P42组)，发现随着天数增加，AF的持续时间增加，AERP缩短。随着起搏时程的增加，Ito平均密度进行性下降，生理特性却没有变化。这说明Ito密度减少是通过降低其最大传导性得以实现。用硝苯地平阻断ICa2+后，再用4-AP观察Ito对P0组电位的影响，提示4-AP可延长AP，但无显著性,显示Ito的改变对快速起搏犬的AP的改变没有很大作用。与P0组比较，Kv4.3的mRNA浓度在P7组减少60%，P42组减少74%；同时P42组也减少了76%的Kv4.3的膜蛋白表达浓度，这种改变与Ito电流密度在P7组、P42组各减少59%和77%相平行。
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1.2 延迟整流性钾电流(Ik,Delayed rectifier K+ current) Ik广泛存在于各种组织中，尤其是心肌细胞中，是细胞去极化时激活的外向钾电流，决定基因为Kv2.1。由两部分组成：Ikr，即快速激活的Ik，又称药物敏感钾电流[Ⅲ类抗心律失常药(AAD)，如E-4031]，由HERG编码；Iks，即慢速激活的Ik，又称药物不敏感钾电流[11]，由KvLQT1+IsK(minK)编码。此外，还存在一种在整个除极过程中几乎不失活的电流成分Ikur，即超速延迟整流性钾电流。Ikur在人类心房强烈表达，蛋白密码为Kv1.5[12]。Yue[3，10]观察慢性AF犬的右心耳，发现整体的Ik及各种亚型皆无变化，HERG基因的mRNA浓度也未改变，表明它并不是AF时APD改变的原因。而Von Wagoner[9]等发现，同NSR病人对应部位相比，Ikur密度在慢性AF患者左右心耳都有减少；分析IK 通道α亚单位蛋白，结果Kv2.1蛋白表达无变化，Kv1.5的平均密度在其左右心耳均降低。颤动的心房的激活间期(FF间期)实际上是减少的，因此从中取出的心房肌细胞可能处于去极化状态的时间要多一些。单相AP更说明AF病人的复极是不完全的[13]。所以有理由推测Kv1.5表达的下调是由于心房电活动的改变引起的。
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1.3 内向整流性钾电流(Ik1,Inward rectifier K+ current) 又称背景钾电流，具有内向整流的特性。该特性只允许K+内流和一定程度上的外流,这种通道的整流作用有利于维持细胞的静息膜电位(RMP)和参与复极化过程。DIRK1(Kir2.1)是Ik1在心脏的通道蛋白密码[14]。
Yue等[3，10]对AF犬的右心耳进行研究，Ik1并没有明显变化，Ik1的平均密度-电压关系未改变；其DIRK1的浓度也未改变。有结果表明[9，15]，与NSR病人对应部位相比，慢性AF患者Ik1密度在右心耳无差异性；而在左心耳有明显的改变，增加106%，这可能导致其左房心肌细胞的RMP更负。同Ito和Ikur一样，Ik1也有细胞越大电流密度越小的趋势，但不同的是在小细胞组里，AF病人的Ik1比对照组增加了100%，它的意义目前尚不清楚。
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1.4 乙酰胆碱敏感的钾电流(Ik，Ach，Ach sensitive K+ current) 该通道主要存在于心房细胞中，除了具有电压依赖性外，还是G蛋白调节的钾通道，在心脏中主要由M2受体和腺苷受体调节，是影响心脏兴奋性和自律性的重要因素之一。Ik，Ach是由GIRK1(Kir3.1)同种四量体所构成[16]。也可能是由Kir3.1和3.4以2：2的形式形成异种四量体构成[17]。心房肌内M受体丰富，迷走神经兴奋后释放Ach作用于M受体，通过G蛋白激活的外向K+电流，可使细胞膜过度极化，APD缩短。由于迷走神经末梢在心房中离散性分布，Ik，Ach的激活程度在空间上亦非均一，从而造成各部分电活动不一致，ERP离散度增加，易化折返形成，诱发AF。β肾上腺素能受体通路对Ik，Ach、L型Ca2+通道均有激活作用，故在AF发生中可能有意义[1]。已有报道指出AF病人CIR(Ik，Ach的一个成分)的mRNA水平较对照降低36%,降低程度与AF病程呈正相关，但并不清楚是否产生相应的功能改变[18]。
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2 钙通道电流
2.1 一般特性 ICa是形成慢反应AP及其兴奋功能的主要成分，也可形成钙信使系统。它的发现也是钙通道阻断药的产生基础。ICa在调节人类心房频率依赖性的APD改变上起着重要作用[19]。心房肌电压依赖性钙通道主要分为L型(ICa.L)、T型(ICa.T)两类。ICa.L对兴奋-分泌和兴奋-收缩耦联非常重要，钙通道调制药主要作用于L型钙通道。
2.2 与AF的关系 Yue等[3，10]对P0组、P7组和P42组试验犬行快速心房起搏。结果T型Ca2+通道未见异常；L型Ca2+通道电流密度在P7组、P42组分别减少52%和69%，α亚单位的mRNA浓度分别减少57%和72%。P0组APD的缩短随频率增加而增加，而P42组和应用心痛定的P0组的变化并不明显，提示ICa的降低可能是快速心房起搏导致的频率依赖性的APD变化减少的原因。结论是α亚单位的mRNA浓度减少导致通道产物和电流的降低。此学者还指出ICa可维持平台期，治疗频率依赖性的APD变化的降低，故可看作AF易患性的潜在机制，也是收缩性降低的一个重要因素。
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Lai等[20]发现AF持续三个月以上后，病人肌集钙蛋白(calsequestrin)、利阿诺定受体(ryanodine receptor,RyR)、受磷蛋白(phospholamban)的mRNA水平没有明显改变；而L型Ca通道和Ca2+-ATPase的mRNA水平较无AF者、阵发性AF(PAF)者和AF持续三个月以下者明显降低。Ohkusa等[21]研究二尖瓣疾病伴AF持续6个月以上者，得出以下结论：①双房的ryanodine 结合位点最大数量(Bmax)显著低于NSR患者的右房。②左房的Bmax明显低于右房。③肺毛细血管锲嵌压(PCWP)、平均肺动脉压(mPAP)、右房压(RAP)对双房RyR和Ca2+-ATPase的mRNA影响不大。④双房RyR和Ca2+-ATPase的mRNA水平较NSR患者的右房显著降低。作者认为上述变化或是AF的原因，或是AF的结果，或是在形成慢性AF的自身持续过程中，既是原因又是结果。基因表达水平的持续减少与AF本身有关联，而不是由血流动力学恶化间接调控。
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Van Gelder等[22]观察了三组病人：分别为NSR组、AF<6个月组、AF>6个月组。结果L型Ca2+通道α1亚单位的mRNA含量与AF的病程呈反向关系：同1组相比，2组降低26%，但无显著性，3组降低49%。3组的抑制型腺苷酸结合蛋白(Gi)α2的mRNA比1组减少30%。AF并没有影响肌质网Ca2+-ATPase、受磷蛋白、钠钙交换电流的mRNA。从中可知AF所致的mRNA含量改变与AF以前的持续时间相关，只有病程在6个月以上的患者才有显著性变化。
细胞内钙的内稳态破坏，伴随以膜为靶相的活动增多，可能是某些环境下AF的起始诱发因素。细胞内钙浓度增加可对L型Ca通道产生负反馈效应并减小AP的平台期。维拉帕米(verapamil)能阻遏电重构，而高钙血症或钙激动剂Bay K 8644则有相反的效应，这说明胞浆钙超载也许是AF的一个重要介导物。钙通道拮抗剂(CCB)常被用来预防AF短暂发作所伴随的ERP的改变和收缩失调。这非常有力地提示钙超载也许是引发钙电流密度改变以及最后钾电流密度降低的最可能的原因[9]。
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3 钠通道电流
其对心房肌细胞AP的上升支来说起了主要的作用，同时也是心脏组织传导速度的一个决定因素。钠通道可被河豚毒、贝介毒、局麻药和AAD等所阻断。慢性房性心动过速的传导时间延长，传导速度降低。传导减慢会缩短折返波长，增加折返性房性心律失常的易患性[4]。Gaspo[10，23]以400 bpm对P0组、P7组和P42组试验犬行心房起搏，后两组传导速度和INa显著降低。除失活动力学减慢外，INa其余的特性均未改变。INa和传导速度的改变与AF进行性持续的倾向有关联，且传导速度的改变的发生总伴随INa的变化。故INa的减少对产生AF的基础来说，是一个重要的机制。P7组和P42组心脏钠通道α亚单位的mRNA浓度和膜蛋白浓度皆减少，与电流密度改变相平行；但是钠钙交换电流(NCX)无改变。此种模型INa改变的可能机制可能同[Ca2+]i有关。后者的增加可使钠通道的表达下调。INa密度的降低可起到限制Na+内流的自动调节作用。由此可见，防止Ca2+超载能预防离子重塑及“AF诱发AF”。Duff等[24]发现经慢心律(mexiletine)或verapamil治疗后心脏钠通道mRNA确实增加了，胞质钙浓度的改变是调节编码心脏钠通道α亚单位的mRNA水平的第二信使，可能机理是改变mRNA的转录速度或者它的过程和稳定性。
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4 超极化激活起搏电流
即If( Hyperpolarization activated pacemaker currents)，是一种去极化的Na+/K+混合非特异电流，其控制自发激动的神经元及心肌细胞的起搏活动[25]。If活动的加强可导致自律性加强，由此可产生快速心律失常。有学者[26]测量了人类心房If的mRNA含量并将之与左房充盈压和AF联系起来。最后发现双房的游离壁及心耳皆有If存在。左房充盈压越高，If的mRNA越丰富，同时证明AF患者的If的mRNA量显著高于没有AF的患者，可是具体联系还不清楚。
5 相关问题
5.1 AF与离子通道改变的因果关系 PAF和扩张性心肌病(DCM)有发展成慢性AF的显著危险。Von Wagoner等[9]分别比较了这两组病人和对照组的Ikur、Ikto和Ik1，其电流密度无显著区别，提示K+电流密度的改变是慢性AF的结果而不是原因。然而Ouadid[27]已证明心衰(HF)患者的心房肌细胞Ca2+电流密度峰值显著低于对照组。由于HF的AF发生率是升高的，这一研究就支持了Ca2+电流密度降低可累及慢性AF的引发和(或)维持的假说。也有报道显示易患AF者(心房扩大)，心房细胞的外向钾电流的密度降低60%,而ICa降低75%，后者有可能解释慢性AF患者APD及ERP的降低[8]。总之，目前的学术界对此尚无明确的结论。
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5.2 离子改变的可能机制 虽然在过去几年，对正常人类心房复极已有了很多的了解，但是AF病人的离子改变的本质目前尚不清楚。研究显示除了某些电流密度改变外，其他生理特征均未改变。这暗示可能是这些电流数目和(或)传导性降低，而他们的基本特点未变。与之相应的分子机制更是不清，也许和刺激通道表达改变的机制有关，它包括局部心肌缺血、离子流的改变、心壁张力变化和自主神经系统功能改变等[3]。
5.3 受体对AF离子通道的调节 在对多种离子通道调控的研究中发现M2、β2受体对离子通道均为正调节，但在AF中这些离子通道密度显著减少，是否它们也与受体一样，对受体后径路的刺激产生下调反应还有待进一步研究。有报道慢性AF患者AT1受体mRNA显著降低，可能与AF后心功能不全有关，但AngⅡ也具有离子通道调节作用，能增强Na+、Ca2+通道的作用，可能会在心律失常中有一定作用，可是AT受体究竟是否有影响，以及其作用环节仍值得探讨[1]。
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5.4 AF的家族遗传性 虽然AF常常被看成一种获得性心脏病，但确实有一部分病人，特别是那些很早就发病的，并没有其他形式的心脏病，临床上称为孤立性AF(lone AF)。已有学者观察这些患者与基因缺损的关系。Brugada等[28]分析了西班牙北部的三个家族，其中49名成员中就有21名患有AF，无一人患有易引起AF的特殊疾病。对比后确认家族性AF属常染色体显性遗传，并发现染色体10q22-q24区域的突变是发生AF的原因。此位点正好是编码α-和β-肾上腺素能受体区，且与心脏收缩性有关。我国亦有报道支持此观点[29]，但进一步确认与解释还有待深入。
6 结语
AF是一种复杂的多方面的紊乱。虽然在过去几年，对心房电活动的离子决定因素有很深的了解，但对他们在AF病人身上的特性知之甚少。而后者却对设计药物来阻止AF患者可能存在的特殊通道改变有着重大影响。此外，更好的理解引起AF的离子机制和潜在的分子触发机制使新的治疗方法成为可能，运用这些新疗法可预防和逆转AF潜在的基础物质的发展。以现在对AF病理生理学的理解，DNA小分子的缺损或表达异常导致心房电生理特征的改变，反过来又为慢性AF创造基础物质是可能的。因此更准确基因及其蛋白产物的确认将会给AF的分子病理生理学带来令人激动的前景。
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作者简介：胡丹(1976— )，女(汉族)，湖北武汉人，硕士研究生，主要从事心律失常、心电生理研究。
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收稿日期：1999-10-01, http://www.100md.com