经皮经导管局部药物转移的实验研究及临床应用现状
作者：许冬秀 黄永麟
单位：150001 哈尔滨医科大学附属第一医院
关键词：
中国介入心脏病学杂志000132 冠状动脉疾病的介入治疗，包括球囊扩张术，支架置入术，局部旋切，旋磨或射频消融术等已有很大进展，但都有一定局限性，都是用机械或电学方法对病灶局部进行治疗。近年来，发展了另一领域，即用特制导管将药物在局部缓释或置入基因等手段，直接作用于动脉壁及病灶局部发挥疗效[1]。例如应用水凝胶导管将药物吸附于凝胶，经皮置入后局部提供物质直接到动脉壁。其中以溶栓药物治疗局部血栓有其重大的临床应用价值。溶栓药物如尿激酶可经冠脉或静脉给药。其主要并发症为出血，尤其是颅内出血和消化道出血，甚至可引起心肌夹层而致心脏破裂。因此，使水凝胶导管吸附少量尿激酶进行局部溶栓，极有希望明显减少急症心脏事件，发挥显著疗效的一项探索性新技术。附有尿激酶水凝胶导管在溶栓的同时还能扩张局部狭窄，起到既能溶栓又能通畅血管的双重效果。为预防再狭窄提供了更佳的前景。
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一、导管设计
局部药物转移导管有三个基本组成：(1)被动弥散；(2)主动或压力驱动装置使药物释放；(3)机械装置。每一种转移导管都有它独特的设计和它独特的益处及局限性。
目前在世界上常用转移的导管有
1.双球囊导管：用分开的腔与球囊相连，其中一个用于注射，注射的物质用于简单弥散或静水压下内膜转移。但双球囊导管有几点局限：(1)弥散的物质丢失到球囊间的侧支段；(2)需要延长扩张时间，通常要15～30 min才能达到充分的转移；(3)它不能扩张病变部位，能造成血管壁受损；(4)当药物转移时阻止前向血流、导致局部缺血。
2.螺旋球囊导管：此导管独特的设计在于它扩张时有一中心螺旋状的弥散腔。当药物转移时可延长前向弥散时间，并能在低压下转移入多个小空间。此系统以围绕软的螺旋闭塞球囊，以避免产生渗漏，不会导致转移药物丢失。Mitche等已用此导管进行了离体、在体及初步的临床研究。结果显示：在同量尿激酶转移情况下，动脉壁内尿激酶沉积的量是末端带孔球囊的10倍。此导管的局限性有：(1)导管本身较大，可能使血流受阻；(2)它不可能做为扩张导管；(3)螺旋导管不能再缠绕，限制再跨过损伤区的能力。尽管有它的局限性，但它仍是一个能延长局部药物转移的装置，允许弥散物质进入动脉壁而没有导致球囊远端局部缺血。
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3.水凝胶导管：此导管系统由一个标准的球囊导管组成。球囊表面附有一层吸水的酸性聚合物。这种物质可将药物吸附到它的表面，当它与水溶液相遇时，这种表面海绵能从5 μm膨胀到25 μm。Mitdel等报道大约有550～750单位的尿激酶能被吸附到3 mm球囊的表面，但仅有十几个单位的尿激酶能被转换到动脉壁内，转移药物的有效率大约为0.5%～1.8%。有效率尽管很低，但与系统溶栓相比要高几百倍。在再体药物转移研究中，在水凝胶导管扩张的部位，血小板聚集从2.5×106降至1.3×106。血小板聚集降低的临床意义待阐明，据报道用此导管在一部分病人中可降低血栓的形成。水凝胶导管也用来转移肝素，DNA和其他物质。此导管也有它的局限性，其一是在血流中吸附于水凝胶内的物质能快速消失，避免此缺陷的方法是外面用一个鞘。水凝胶导管的最基本的优势在于，在药物转移的同时能扩张狭窄位置的动脉。
4.支架涂层导管：目前大约50%以上在冠脉血管介入性治疗中放置支架，提高了临床疗效，而且为持续药物转移提供了条件，从而限制了亚急性血栓的形成[2]。已有报道，涂层支架在动物试验中，能非常有效地降低亚急性血栓的形成，而没有影响支架介入后的内皮生长。目前还有学者研究纤维外衣支架，它是生物聚合物的支架。这种支架附加一个吸附药物的表面，为控制一种或多种物质的释放提供了一个自然的表面。生物支架有时可能引起炎症反应，试图用抗增殖的物质降低炎性反应，结果反可导致血栓率的增高。这可能是因为延长内皮愈合的前血栓物质的作用。或者这些药物出现没有预料到的局部凝结链索。
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5.压力转移导管：该系统通过球囊转移系统的孔直径转移药物，一般在几分钟或几秒钟完成。而且能弥散到较深的程度。这种多孔球囊系统迫使药物通过孔渗入球囊表面，压力用于扩张球囊，此压力也成为药物转移的驱动压[1]。此外转移导管的技术也提供了一个机会，那就是将高浓度的抗血栓和抗血小板的药物直接转移到动脉或静脉血栓的位置，从而产生有效、快捷及持久的治疗作用。同时避免全身溶栓药物所引起的出血等合并症。由于导管转移的有效率依赖于导管与血管壁的接触，所以压力过高将导致血管壁的损伤。目前，应用小体积高浓度的转移系统肯定比应用大体积的物质转移系统更优越更有效，所引起的动脉壁损伤也少。
二、经导管局部血栓的治疗
据报道，冠心病患者行PTCA后大约有15%出现冠脉内血栓，不稳定心绞痛患者有的高达40%～90%。
用局部药物转移导管直接将药物转移到冠脉血栓位置有许多潜在的优越性。在减少抗血栓药物剂量的同时也避免延长给药时间。还可降低药物的全身毒副作用。这对那些有禁忌证的血栓患者尤为适用。
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用上述这些导管能够直接到达血凝块位置有三个特点：(1)这些装置可将血栓引入一个高溶解血栓浓度的药物环境。(2)通过导管产生机械变形从而使血栓破裂，形成更多的血栓表面，使溶栓药物与血栓的接触面积增大，更好溶解血栓。(3)药物在血管内膜沉积能使血管壁成为一个药库。
用水凝胶导管做药物转移时，药物已包括在水凝胶聚合物中，当球囊扩张时并接触动脉内壁表面，含在水凝胶内的物质被压缩直接进入血管壁。
水凝胶球囊导管直径小的有0.5 mm,大的可从2.0 mm到8.0 mm。药物被吸入水凝胶通过两个途径。(1)把扩张的球囊浸到浓缩的药物溶液中；(2)将药涂到水凝胶表面。在活体研究中已经证明，将球囊导管浸入药液1分钟，水凝胶就可以吸到最大量的药物。被水凝胶外衣所吸收的药量与球囊表面面积及水凝胶所用的量成比例。通过药物涂在水凝胶表面能装载高剂量的药物。并且可反复给药，在两次给药间可将球囊干燥，然后再次涂药或浸入药液中。
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Mokay等[3]一直在研究水凝胶导管的应用。他们将水凝胶球囊扩张到2个大气压，扩张的球囊导管浸泡在Abbokinase溶液中60秒(一种尿激酶制剂)(50!000单位/ml)。大约240单位的尿激酶被渗附到直径为2.0 mm的球囊表面。而直径为8 mm的球囊大约可有1!500单位的尿激酶附于表面的水凝胶中。他们用球囊/动脉比例为1∶1，扩张球囊2～3 min尿激酶成功地转移到猪周围动脉及冠状动脉的内膜，且并未造成血管结构的破坏。球囊扩张后冠状动脉壁的尿激酶可持续存在5个小时。Mitdel在临床上应用水凝胶导管进行冠脉内血栓治疗。
Mckay等[4]人用Dispatch导管进行尿激酶局部转移。他们将不稳定心绞痛，急性心肌梗塞，梗塞后心绞痛的患者做为研究对象，29例病人中有25例完成了试验，其中有4例病人因为胸痛、心电图改变而未完成试验。这可能是侧支闭塞或末梢循环不佳所致。所完成的25例中，血栓栓块减小，TIMI增加，所有病人均无末梢栓塞、血管突然闭合等现象。
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DUET试验(Dispatch Urokinase Efficacy Trial)计划在美国20个中心总共100例进行此试验。研究对象为血栓引起狭窄的病人，一组为用Dispatch导管局部转移尿激酶，另一组为常规治疗，用Dispatch导管转移30万尿激酶，转移时间为30分钟。之后行球囊血管成形术，动脉硬化斑块切除术，激光血管成形术。对下列各项进行随访：术后在医院的死亡率，心肌梗死紧急性外科手术，靶血管的重复血管再成形术，剩余血栓，突然闭塞、末稍栓塞，无再灌注以及术后病变血管的最小腔直径。
Dispatch导管有以下局限性：(1)扩张冠脉狭窄的能力有限；(2)由于导管的弯曲度，可能引起侧支关闭，从而引起心肌缺血；(3)此导管在较小的动脉使用，可能导致不完全扩张，从而引起末稍灌注不足。以上任何一个缺陷都可能限制药物弥散，此乃这种装置成功与否的关键。
英国Cumberland等最先用转输导管治疗不稳定心绞痛及有血栓的冠脉狭窄病人，局部转t-PA获得了成功。在美国，IDE临床试验已对50多位病人应用转输导管进行局部尿激酶转移治疗冠脉内血栓。
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Kaplan等[5]成功地在猪冠脉模型进行尿激酶的局部转移研究。在药物转移后3小时仍能在管壁内测到尿激酶[5]。
三、防止动脉再狭窄
(一)肝素
肝素是预防再狭窄的代表药物，它可降低平滑肌增殖，抑制平滑肌迁移，降低平滑肌细胞数量，且抑制细胞从收缩型到合成型的过程。肝素的次级碎片尽管缺少抗凝作用，但仍保留着抗增殖作用。一旦肝素存在于平滑肌细胞，它通过降低DNA和RNA的合成，而影响细胞的周期，在血管受伤之后，肝素的活性降低了新生内膜的形成。肝素的连续释放有效地抑制了新生内膜的增生和血栓形成。
由多孔球囊导管经皮腔内转移肝素，首先是由Wolinsky和Thung应用于兔颈动脉血管受损的模型，在转移之后48 h内萤光素标记的肝素能在血管中层测到。在周围血管拉伤后喂养高胆固醇形成的再狭窄模型中，多孔球囊导管局部转移肝素未能显示其防止再狭窄的作用。尽管如此，初步的试验显示低分子量的肝素能抑制平滑肌增殖和内膜增厚。
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Moura等用Infusasleeve导管转移肝素，在急性猪颈动脉损伤模型中显示可降低血管壁的血栓形成。他们用该导管在21位病人身上进行肝素转移，且证实实验装置用在冠心病人身上是安全的[6]。目前已在进行大规模的临床试验。在支架植入之前用该导管转移肝素，即将5!000单位的肝素转移入动脉壁，观察是否可降低晚期新内膜增生。
Camzind等最近已成功用Dispatch导管在人体局部转移具有放射活性的肝素，用此导管的长期结果目前尚不清楚。但用此导管局部转移肝素的病人进行随访表明，需再进行介入治疗的再狭窄病人明显减少。
水凝胶导管已进行了肝素心脏血管壁内转移研究。Azrin等[6]报道，用此导管进行肝素的转移，在正常猪动脉损伤模型中，可长时期降低平滑肌增殖。
一些药理学家正在应用共价肝素捆绑式支架。例如Carmeda在兔颈动脉试验中应用此类支架，降低了亚急性支架血栓的形成。另一些学者在猪冠状动脉用肝素覆盖的支架试验成功：Benesteut Ⅱ试验应用Palmaz-Schatz支架即用肝素覆盖的支架。在那些完全依从华法林钠和阿司匹林和盐酸噻氯飞定抗凝的病人，抗凝药应用减少，腹股沟区亚急性血栓合并症的发生率也明显降低。
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(二)平滑肌松弛药和血管舒张药
1.钙拮抗剂：在球囊损伤的动物实验模型中证实，服用钙拮抗药能较好的抑制新生内膜的形成。在鼠颈动脉球囊损伤模型中，硫氮唑酮可有效地降低新内膜的增生[7]，迄今还没有报道钙拮抗剂进行腔内转移以预防再狭窄。
2.硝酸盐制剂：在拉伤位置的反射性血管收缩和循环血小板的活性及血小板分裂的释放，都与之后的腔内狭窄有关。有二个报告认为转移硝酸盐可预防上述反应的发生。Folts等的试验显示硝酸酯类可降低血小板沉积及降低血管收缩反应。Herbert用一个转移鞘实施硝酸甘油转移。这些实验须要长期的研究以确定是否能应用于临床。
3.蛋白酶抑制剂：HA1077是一种血管舒张药，用于治疗脑血管痉挛。药物作用机理认为与抑制蛋白酶的活性或隔离细胞内的钙有关。至少在动物试验中，认为该成分能抑制平滑肌增生。在球囊损伤后鼠颈动脉模型中，转移HA1077可抑制新内膜的形成。
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4.抗血栓药物：Meyer等[8]在猪颈动脉损伤模型中用双球囊弥散导管局部转移血栓抑制药水蛭素。在局部转移之后，血小板沉积明显减少，局部高浓度的水蛭素能持续60 min,而并无因导管造成的附加血管损伤。
Leung等[9]用多孔球囊导管，在离体的动脉血管损伤模型局部转移PPACK(一种含有精氨酸的抗凝剂)。结果显示在球囊损伤部位的血小板粘附，及聚集作用降低。Nunes等也用导管局部壁内转移PPACK治疗血栓，结果显示也降低了血小板的聚集。水凝胶球囊导管成形术也用来局部转移PPACK。
5.抗增殖药物：Wilensky[10]等首先在喂高胆固醇的兔股动脉损伤模型中研究秋水仙碱的作用。用多孔球囊导管转移秋水仙碱，两周之后随访没能降低再狭窄率。
Angiopeptin是一种合成的循环八肽，是生长素的类似物。在血管损伤的动物模型广泛应用此药，显示可降低新内膜的增生。此药的作用机理尚未完全明了。但认为在球囊损伤后早期它能抑制生长因素的释放。此种物质也已在临床试验中证实有效。但临床应用此药有一定困难，因为它与肝脏的结合力大于血管壁结合的能力。这提示局部应用此药较系统的全身用药更具优势。但Hong等在兔的腹主动脉球囊损伤模型中，用多孔球囊导管转移此药。未能显示任何抗内膜增生的作用，有趣的是，在球囊损伤部位下方却显示抑制了内膜的增生。这可能显示局部转移的失败，或动物模型错误，或转移到了外膜，目前尚不清楚。
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Scheerder等[11]在猪冠脉模型中，用有聚合物的金属支架局部转移。造影显示要比无聚合物覆盖的支架能更有效地降低腔内狭窄。生长素类似物奥曲肽用Dispatch导管转移。但转移效率非常低，且时间也非常短。阿霉素也被用做多孔球囊导管转移药物，并且能转移到高胆固醇血症的球囊损伤的兔髂动脉模型中，但结果显示抗增殖作用与单纯球囊损伤的模型没有差异。说明抗增殖作用是微小的，而且产生潜在的副作用，所以没有进一步用阿霉素作局部转移试验。
(三)其他用于内膜转移的药物
1.细胞松弛素B：细胞松弛素B被认为是一种抑制聚合的成分，认为该药的解聚作用将改变血管的重构及抑制血管的再狭窄。Kuuz等用纤维多孔导管转移细胞松弛素，结果证实成腔率增加，没能降低新内膜的增生。但从实验中认识到此药的潜在能力，是可能改变血管重构和反弹影响再狭窄的过程。目前，在美国多中心实验研究正在做长期观察局部转移此药的作用。
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2.地塞米松：肾上腺皮质激素降低细胞有丝分裂的过程。在兔的血管损伤模型中，应用地塞米松可抑制其内膜的增生。在鼠颈动脉球囊损伤模型中，Villa等证实外周血管积存地塞米松能抑制新内膜的增生。但在用聚合物支架转移地塞米松时，在猪冠脉内未能预防新内膜的增生，这可能归于模型对药物反应有相当大的差异。或是没有足够量到达外膜而未起作用。经处理的支架，做地塞米松转移在猪冠脉也未能抑制新内膜的增生。
(四)局部转移基因的治疗
应用双球囊导管可在动脉内形成一些间隙以导入基因，而在基因转移之前，此空间先被血液冲洗。双球囊导管已能将基因转移到正常损伤的及动脉硬化的血管。它的主要缺陷是由于腔的阻塞使药物丢失并进入侧支而引起心绞痛，因此也有先结扎侧支以避免载体丢失，目前工作的重点就是能研制成一个能自动弥散药物能力的装置。
用水凝胶导管进行兔动脉基因转移治疗已有报道。在导管插入血管之前，先将基因载体吸收到水凝胶中，转移后30 min能测到。目前已用于人体周围动脉的基因治疗[12]。
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纤维多孔球囊导管已用做血管内基因转移。在正常、损伤及动脉粥样硬化血管有已应用。用病毒和非病毒载体来转移，结果基因的表达程度不一，它依赖于孔的大小和弥散压两者。在孔的位置，病灶可能象喷壶一样的形式，产生内膜破坏，中层分裂和内膜下出血的区域。但孔扩大并没有影响血管损伤的程度。到目前为止，没有报道用Dispatch导管做基因转移治疗。
Chanelled球囊导管连结一个内在扩张球囊与一个周围的Channels做药物转移。在正常和动脉粥样硬化的兔动脉用腺病毒为载体，在球囊损伤后，在中层细胞能观察到基因表达。尽管如此，此导管无自动弥散能力并且需要延长扩张时间。离子透入法导管用电流驱使阴性充电粒子和质粒DNA进入血管壁。
本文是探索应用何种载运系统，以何种药物局部释放来取得更好的效果。并减少药物的副作用。从以上综述可以看到水凝胶球囊导管运载尿激酶来局部溶解血栓，以解除急性血管闭塞，是适合我国国情，可能有较好的临床应用前途的方法。
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参 考 文 献
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3，Mokay RG, Fram DB, Hirst JA, et al. Treatment of intracoronary thrombus with urokinase using the Dispatch cather. Cathet Cardiovas Diagn, 1994,33:181-188.
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4，Mitchel JF, Fram DB, Hirst JA, et al. Local dissolurion of intracoronary thrombus with urokinase using the Dispatch Catheter. J Am Coll Cardiol, 1995,25:384A.
5，Kaplan AV, Vandormael M, Bartorelli A, et al. Hoparin delivery along site of angioplasty with a novel drug delivery sleove: intro clinical series. J Am Coll Cardiol, 1995,25:286A.
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8，Meyer DJ, Femindez Oritza, Maihac A, et al. Local delivery of γ hirudin by double-balloon perfusion catheter provents mural thrombosis and minimizs platelet deposition after angioplasty.
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10，Gradus piziol, Wilensly RL, March KL, et al. A local delivery of biodegradabl paticles containiing colchicine or acolohicine anaolg: Effects on restenosison implications for catheter based drug delivery. J Am Coll Cardiol, 1996,26:1549-1557.
11，De. Schcerderl K, Wilezek KL, Van dorp J, et al. Angiopoptin loaded stents the ncointimal reaction induced by polgmer coated stents implanted in coronary arteries. J Am Coll Cardiol, 1995,25:286A.
12，Janer JM, Walsh K, Symes J, et al. Arterial gene therapy for therapeutic angiogeresis in patients with peripheral artery disease. Carculation, 1995,91:2687-2692.
(收稿:1999-06-19), 百拇医药
单位：150001 哈尔滨医科大学附属第一医院
关键词：
中国介入心脏病学杂志000132 冠状动脉疾病的介入治疗，包括球囊扩张术，支架置入术，局部旋切，旋磨或射频消融术等已有很大进展，但都有一定局限性，都是用机械或电学方法对病灶局部进行治疗。近年来，发展了另一领域，即用特制导管将药物在局部缓释或置入基因等手段，直接作用于动脉壁及病灶局部发挥疗效[1]。例如应用水凝胶导管将药物吸附于凝胶，经皮置入后局部提供物质直接到动脉壁。其中以溶栓药物治疗局部血栓有其重大的临床应用价值。溶栓药物如尿激酶可经冠脉或静脉给药。其主要并发症为出血，尤其是颅内出血和消化道出血，甚至可引起心肌夹层而致心脏破裂。因此，使水凝胶导管吸附少量尿激酶进行局部溶栓，极有希望明显减少急症心脏事件，发挥显著疗效的一项探索性新技术。附有尿激酶水凝胶导管在溶栓的同时还能扩张局部狭窄，起到既能溶栓又能通畅血管的双重效果。为预防再狭窄提供了更佳的前景。
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一、导管设计
局部药物转移导管有三个基本组成：(1)被动弥散；(2)主动或压力驱动装置使药物释放；(3)机械装置。每一种转移导管都有它独特的设计和它独特的益处及局限性。
目前在世界上常用转移的导管有
1.双球囊导管：用分开的腔与球囊相连，其中一个用于注射，注射的物质用于简单弥散或静水压下内膜转移。但双球囊导管有几点局限：(1)弥散的物质丢失到球囊间的侧支段；(2)需要延长扩张时间，通常要15～30 min才能达到充分的转移；(3)它不能扩张病变部位，能造成血管壁受损；(4)当药物转移时阻止前向血流、导致局部缺血。
2.螺旋球囊导管：此导管独特的设计在于它扩张时有一中心螺旋状的弥散腔。当药物转移时可延长前向弥散时间，并能在低压下转移入多个小空间。此系统以围绕软的螺旋闭塞球囊，以避免产生渗漏，不会导致转移药物丢失。Mitche等已用此导管进行了离体、在体及初步的临床研究。结果显示：在同量尿激酶转移情况下，动脉壁内尿激酶沉积的量是末端带孔球囊的10倍。此导管的局限性有：(1)导管本身较大，可能使血流受阻；(2)它不可能做为扩张导管；(3)螺旋导管不能再缠绕，限制再跨过损伤区的能力。尽管有它的局限性，但它仍是一个能延长局部药物转移的装置，允许弥散物质进入动脉壁而没有导致球囊远端局部缺血。
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3.水凝胶导管：此导管系统由一个标准的球囊导管组成。球囊表面附有一层吸水的酸性聚合物。这种物质可将药物吸附到它的表面，当它与水溶液相遇时，这种表面海绵能从5 μm膨胀到25 μm。Mitdel等报道大约有550～750单位的尿激酶能被吸附到3 mm球囊的表面，但仅有十几个单位的尿激酶能被转换到动脉壁内，转移药物的有效率大约为0.5%～1.8%。有效率尽管很低，但与系统溶栓相比要高几百倍。在再体药物转移研究中，在水凝胶导管扩张的部位，血小板聚集从2.5×106降至1.3×106。血小板聚集降低的临床意义待阐明，据报道用此导管在一部分病人中可降低血栓的形成。水凝胶导管也用来转移肝素，DNA和其他物质。此导管也有它的局限性，其一是在血流中吸附于水凝胶内的物质能快速消失，避免此缺陷的方法是外面用一个鞘。水凝胶导管的最基本的优势在于，在药物转移的同时能扩张狭窄位置的动脉。
4.支架涂层导管：目前大约50%以上在冠脉血管介入性治疗中放置支架，提高了临床疗效，而且为持续药物转移提供了条件，从而限制了亚急性血栓的形成[2]。已有报道，涂层支架在动物试验中，能非常有效地降低亚急性血栓的形成，而没有影响支架介入后的内皮生长。目前还有学者研究纤维外衣支架，它是生物聚合物的支架。这种支架附加一个吸附药物的表面，为控制一种或多种物质的释放提供了一个自然的表面。生物支架有时可能引起炎症反应，试图用抗增殖的物质降低炎性反应，结果反可导致血栓率的增高。这可能是因为延长内皮愈合的前血栓物质的作用。或者这些药物出现没有预料到的局部凝结链索。
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5.压力转移导管：该系统通过球囊转移系统的孔直径转移药物，一般在几分钟或几秒钟完成。而且能弥散到较深的程度。这种多孔球囊系统迫使药物通过孔渗入球囊表面，压力用于扩张球囊，此压力也成为药物转移的驱动压[1]。此外转移导管的技术也提供了一个机会，那就是将高浓度的抗血栓和抗血小板的药物直接转移到动脉或静脉血栓的位置，从而产生有效、快捷及持久的治疗作用。同时避免全身溶栓药物所引起的出血等合并症。由于导管转移的有效率依赖于导管与血管壁的接触，所以压力过高将导致血管壁的损伤。目前，应用小体积高浓度的转移系统肯定比应用大体积的物质转移系统更优越更有效，所引起的动脉壁损伤也少。
二、经导管局部血栓的治疗
据报道，冠心病患者行PTCA后大约有15%出现冠脉内血栓，不稳定心绞痛患者有的高达40%～90%。
用局部药物转移导管直接将药物转移到冠脉血栓位置有许多潜在的优越性。在减少抗血栓药物剂量的同时也避免延长给药时间。还可降低药物的全身毒副作用。这对那些有禁忌证的血栓患者尤为适用。
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用上述这些导管能够直接到达血凝块位置有三个特点：(1)这些装置可将血栓引入一个高溶解血栓浓度的药物环境。(2)通过导管产生机械变形从而使血栓破裂，形成更多的血栓表面，使溶栓药物与血栓的接触面积增大，更好溶解血栓。(3)药物在血管内膜沉积能使血管壁成为一个药库。
用水凝胶导管做药物转移时，药物已包括在水凝胶聚合物中，当球囊扩张时并接触动脉内壁表面，含在水凝胶内的物质被压缩直接进入血管壁。
水凝胶球囊导管直径小的有0.5 mm,大的可从2.0 mm到8.0 mm。药物被吸入水凝胶通过两个途径。(1)把扩张的球囊浸到浓缩的药物溶液中；(2)将药涂到水凝胶表面。在活体研究中已经证明，将球囊导管浸入药液1分钟，水凝胶就可以吸到最大量的药物。被水凝胶外衣所吸收的药量与球囊表面面积及水凝胶所用的量成比例。通过药物涂在水凝胶表面能装载高剂量的药物。并且可反复给药，在两次给药间可将球囊干燥，然后再次涂药或浸入药液中。
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Mokay等[3]一直在研究水凝胶导管的应用。他们将水凝胶球囊扩张到2个大气压，扩张的球囊导管浸泡在Abbokinase溶液中60秒(一种尿激酶制剂)(50!000单位/ml)。大约240单位的尿激酶被渗附到直径为2.0 mm的球囊表面。而直径为8 mm的球囊大约可有1!500单位的尿激酶附于表面的水凝胶中。他们用球囊/动脉比例为1∶1，扩张球囊2～3 min尿激酶成功地转移到猪周围动脉及冠状动脉的内膜，且并未造成血管结构的破坏。球囊扩张后冠状动脉壁的尿激酶可持续存在5个小时。Mitdel在临床上应用水凝胶导管进行冠脉内血栓治疗。
Mckay等[4]人用Dispatch导管进行尿激酶局部转移。他们将不稳定心绞痛，急性心肌梗塞，梗塞后心绞痛的患者做为研究对象，29例病人中有25例完成了试验，其中有4例病人因为胸痛、心电图改变而未完成试验。这可能是侧支闭塞或末梢循环不佳所致。所完成的25例中，血栓栓块减小，TIMI增加，所有病人均无末梢栓塞、血管突然闭合等现象。
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DUET试验(Dispatch Urokinase Efficacy Trial)计划在美国20个中心总共100例进行此试验。研究对象为血栓引起狭窄的病人，一组为用Dispatch导管局部转移尿激酶，另一组为常规治疗，用Dispatch导管转移30万尿激酶，转移时间为30分钟。之后行球囊血管成形术，动脉硬化斑块切除术，激光血管成形术。对下列各项进行随访：术后在医院的死亡率，心肌梗死紧急性外科手术，靶血管的重复血管再成形术，剩余血栓，突然闭塞、末稍栓塞，无再灌注以及术后病变血管的最小腔直径。
Dispatch导管有以下局限性：(1)扩张冠脉狭窄的能力有限；(2)由于导管的弯曲度，可能引起侧支关闭，从而引起心肌缺血；(3)此导管在较小的动脉使用，可能导致不完全扩张，从而引起末稍灌注不足。以上任何一个缺陷都可能限制药物弥散，此乃这种装置成功与否的关键。
英国Cumberland等最先用转输导管治疗不稳定心绞痛及有血栓的冠脉狭窄病人，局部转t-PA获得了成功。在美国，IDE临床试验已对50多位病人应用转输导管进行局部尿激酶转移治疗冠脉内血栓。
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Kaplan等[5]成功地在猪冠脉模型进行尿激酶的局部转移研究。在药物转移后3小时仍能在管壁内测到尿激酶[5]。
三、防止动脉再狭窄
(一)肝素
肝素是预防再狭窄的代表药物，它可降低平滑肌增殖，抑制平滑肌迁移，降低平滑肌细胞数量，且抑制细胞从收缩型到合成型的过程。肝素的次级碎片尽管缺少抗凝作用，但仍保留着抗增殖作用。一旦肝素存在于平滑肌细胞，它通过降低DNA和RNA的合成，而影响细胞的周期，在血管受伤之后，肝素的活性降低了新生内膜的形成。肝素的连续释放有效地抑制了新生内膜的增生和血栓形成。
由多孔球囊导管经皮腔内转移肝素，首先是由Wolinsky和Thung应用于兔颈动脉血管受损的模型，在转移之后48 h内萤光素标记的肝素能在血管中层测到。在周围血管拉伤后喂养高胆固醇形成的再狭窄模型中，多孔球囊导管局部转移肝素未能显示其防止再狭窄的作用。尽管如此，初步的试验显示低分子量的肝素能抑制平滑肌增殖和内膜增厚。
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Moura等用Infusasleeve导管转移肝素，在急性猪颈动脉损伤模型中显示可降低血管壁的血栓形成。他们用该导管在21位病人身上进行肝素转移，且证实实验装置用在冠心病人身上是安全的[6]。目前已在进行大规模的临床试验。在支架植入之前用该导管转移肝素，即将5!000单位的肝素转移入动脉壁，观察是否可降低晚期新内膜增生。
Camzind等最近已成功用Dispatch导管在人体局部转移具有放射活性的肝素，用此导管的长期结果目前尚不清楚。但用此导管局部转移肝素的病人进行随访表明，需再进行介入治疗的再狭窄病人明显减少。
水凝胶导管已进行了肝素心脏血管壁内转移研究。Azrin等[6]报道，用此导管进行肝素的转移，在正常猪动脉损伤模型中，可长时期降低平滑肌增殖。
一些药理学家正在应用共价肝素捆绑式支架。例如Carmeda在兔颈动脉试验中应用此类支架，降低了亚急性支架血栓的形成。另一些学者在猪冠状动脉用肝素覆盖的支架试验成功：Benesteut Ⅱ试验应用Palmaz-Schatz支架即用肝素覆盖的支架。在那些完全依从华法林钠和阿司匹林和盐酸噻氯飞定抗凝的病人，抗凝药应用减少，腹股沟区亚急性血栓合并症的发生率也明显降低。
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(二)平滑肌松弛药和血管舒张药
1.钙拮抗剂：在球囊损伤的动物实验模型中证实，服用钙拮抗药能较好的抑制新生内膜的形成。在鼠颈动脉球囊损伤模型中，硫氮唑酮可有效地降低新内膜的增生[7]，迄今还没有报道钙拮抗剂进行腔内转移以预防再狭窄。
2.硝酸盐制剂：在拉伤位置的反射性血管收缩和循环血小板的活性及血小板分裂的释放，都与之后的腔内狭窄有关。有二个报告认为转移硝酸盐可预防上述反应的发生。Folts等的试验显示硝酸酯类可降低血小板沉积及降低血管收缩反应。Herbert用一个转移鞘实施硝酸甘油转移。这些实验须要长期的研究以确定是否能应用于临床。
3.蛋白酶抑制剂：HA1077是一种血管舒张药，用于治疗脑血管痉挛。药物作用机理认为与抑制蛋白酶的活性或隔离细胞内的钙有关。至少在动物试验中，认为该成分能抑制平滑肌增生。在球囊损伤后鼠颈动脉模型中，转移HA1077可抑制新内膜的形成。
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4.抗血栓药物：Meyer等[8]在猪颈动脉损伤模型中用双球囊弥散导管局部转移血栓抑制药水蛭素。在局部转移之后，血小板沉积明显减少，局部高浓度的水蛭素能持续60 min,而并无因导管造成的附加血管损伤。
Leung等[9]用多孔球囊导管，在离体的动脉血管损伤模型局部转移PPACK(一种含有精氨酸的抗凝剂)。结果显示在球囊损伤部位的血小板粘附，及聚集作用降低。Nunes等也用导管局部壁内转移PPACK治疗血栓，结果显示也降低了血小板的聚集。水凝胶球囊导管成形术也用来局部转移PPACK。
5.抗增殖药物：Wilensky[10]等首先在喂高胆固醇的兔股动脉损伤模型中研究秋水仙碱的作用。用多孔球囊导管转移秋水仙碱，两周之后随访没能降低再狭窄率。
Angiopeptin是一种合成的循环八肽，是生长素的类似物。在血管损伤的动物模型广泛应用此药，显示可降低新内膜的增生。此药的作用机理尚未完全明了。但认为在球囊损伤后早期它能抑制生长因素的释放。此种物质也已在临床试验中证实有效。但临床应用此药有一定困难，因为它与肝脏的结合力大于血管壁结合的能力。这提示局部应用此药较系统的全身用药更具优势。但Hong等在兔的腹主动脉球囊损伤模型中，用多孔球囊导管转移此药。未能显示任何抗内膜增生的作用，有趣的是，在球囊损伤部位下方却显示抑制了内膜的增生。这可能显示局部转移的失败，或动物模型错误，或转移到了外膜，目前尚不清楚。
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Scheerder等[11]在猪冠脉模型中，用有聚合物的金属支架局部转移。造影显示要比无聚合物覆盖的支架能更有效地降低腔内狭窄。生长素类似物奥曲肽用Dispatch导管转移。但转移效率非常低，且时间也非常短。阿霉素也被用做多孔球囊导管转移药物，并且能转移到高胆固醇血症的球囊损伤的兔髂动脉模型中，但结果显示抗增殖作用与单纯球囊损伤的模型没有差异。说明抗增殖作用是微小的，而且产生潜在的副作用，所以没有进一步用阿霉素作局部转移试验。
(三)其他用于内膜转移的药物
1.细胞松弛素B：细胞松弛素B被认为是一种抑制聚合的成分，认为该药的解聚作用将改变血管的重构及抑制血管的再狭窄。Kuuz等用纤维多孔导管转移细胞松弛素，结果证实成腔率增加，没能降低新内膜的增生。但从实验中认识到此药的潜在能力，是可能改变血管重构和反弹影响再狭窄的过程。目前，在美国多中心实验研究正在做长期观察局部转移此药的作用。
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2.地塞米松：肾上腺皮质激素降低细胞有丝分裂的过程。在兔的血管损伤模型中，应用地塞米松可抑制其内膜的增生。在鼠颈动脉球囊损伤模型中，Villa等证实外周血管积存地塞米松能抑制新内膜的增生。但在用聚合物支架转移地塞米松时，在猪冠脉内未能预防新内膜的增生，这可能归于模型对药物反应有相当大的差异。或是没有足够量到达外膜而未起作用。经处理的支架，做地塞米松转移在猪冠脉也未能抑制新内膜的增生。
(四)局部转移基因的治疗
应用双球囊导管可在动脉内形成一些间隙以导入基因，而在基因转移之前，此空间先被血液冲洗。双球囊导管已能将基因转移到正常损伤的及动脉硬化的血管。它的主要缺陷是由于腔的阻塞使药物丢失并进入侧支而引起心绞痛，因此也有先结扎侧支以避免载体丢失，目前工作的重点就是能研制成一个能自动弥散药物能力的装置。
用水凝胶导管进行兔动脉基因转移治疗已有报道。在导管插入血管之前，先将基因载体吸收到水凝胶中，转移后30 min能测到。目前已用于人体周围动脉的基因治疗[12]。
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纤维多孔球囊导管已用做血管内基因转移。在正常、损伤及动脉粥样硬化血管有已应用。用病毒和非病毒载体来转移，结果基因的表达程度不一，它依赖于孔的大小和弥散压两者。在孔的位置，病灶可能象喷壶一样的形式，产生内膜破坏，中层分裂和内膜下出血的区域。但孔扩大并没有影响血管损伤的程度。到目前为止，没有报道用Dispatch导管做基因转移治疗。
Chanelled球囊导管连结一个内在扩张球囊与一个周围的Channels做药物转移。在正常和动脉粥样硬化的兔动脉用腺病毒为载体，在球囊损伤后，在中层细胞能观察到基因表达。尽管如此，此导管无自动弥散能力并且需要延长扩张时间。离子透入法导管用电流驱使阴性充电粒子和质粒DNA进入血管壁。
本文是探索应用何种载运系统，以何种药物局部释放来取得更好的效果。并减少药物的副作用。从以上综述可以看到水凝胶球囊导管运载尿激酶来局部溶解血栓，以解除急性血管闭塞，是适合我国国情，可能有较好的临床应用前途的方法。
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(收稿:1999-06-19), 百拇医药