慢性充血性心力衰竭患者血浆中C-反应蛋白、肾上腺髓质素及内皮素水平变化的研究
作者：孙宁玲 李明
单位：孙宁玲(100044 北京市，北京医科大学人民医院 心内科)；李明(100044 北京市，北京医科大学人民医院 心内科)
关键词：心力衰竭，充血性 C-反应蛋白 肾上腺髓质素 内皮素
中国循环杂志000117 摘 要：目的：以血浆C-反应蛋白(CRP)的浓度作为体内细胞因子激活程度的指标，研究心力衰竭时细胞因子激活后CRP的变化及对肾上腺髓质素(ADM)及内皮素-1(ET-1)等血管活性物质的影响。
方法：CRP采用散射比浊法测定，ET-1及ADM采用放射免疫分析法测定。对30例失代偿性心功能衰竭患者(为心力衰竭组)及25例心功能正常的原发性高血压患者(为心功能代偿组)血浆CRP、ADM及ET-1的浓度进行测定。
结果：心力衰竭组血浆CRP、ADM及ET-1浓度较心功能代偿组均明显升高；在心力衰竭组，不同心功能(NYHA)分级的患者随心功能衰竭加重，血浆CRP及ADM的浓度均有所升高，而ET-1浓度在不同心功能分级的患者中无显著差异；心力衰竭组患者血浆CRP浓度及ADM浓度呈正相关。
, http://www.100md.com
结论：慢性充血性心力衰竭患者体内存在着细胞因子、ADM及ET-1的激活，细胞因子活化可能通过促进ADM等的合成作用于心力衰竭的体液调节，但与ET-1的活化没有明显的关系。
分类号：R5416+1 文献标识码：A
文章编号：1000-3614(2000)01-0037-03
The Changes of the Levels of C-Reactive Protein,Adrenomedullin and
Endothelin-1 in Patients of Chronic Congestive Heart Failure
Sun Ningling,Li Ming.
, 百拇医药
Department of Cardiology,the People's Hospital of Beijing Medical University,Beijing(100044)
Abstract：Objectives：To assess the degree of cytokine activation in patients with chronic congestive heart failure (CHF) as indicated by plasma levels of c-reactive protein (CRP) and investigate its relation to adrenomedullin (ADM) and endothelin-1 (ET-1).
Methods：The plasma levels of CRP,ADM and ET-1 of 30 decompensated heart failure (DHF) patients group and 25 essential hypertension patients with compensated cardiac function (CCF) group were tested CRP by immunoturbidometry,ET-1 and ADM by radio-immunoassay.
, http://www.100md.com
Results：The plasma levels of ET-1,ADM and CRP of decompensated heart failure group were significantly higher than the compensated cardiac function group;In the decompensated heart failure group,the plasma levels of CRP and ADM were elevated according with the worsening of heart failure (NYHA Classification);In the decompensated heart failure group,the plasma levels of CRP were positively correlated with ADM(r=0.57).
Conclusion：There is extensive activation of cytokines,ADM and ET-1 in patients with chronic congestive heart failure.Cytokine activation might play a role in the synthesis of ADM,thus contributing to the humoral regulation of heart failure,but may not be responsible for the activation of ET-1.
, 百拇医药
Key words：Heart failure, congestive; C-Reactive protein; Adrenomedullin; Endothelin
(Chinese Circulation Journal,2000,15：37.)▲
慢性充血性心力衰竭是一种常见的临床综合征，也经常是各种心脏疾病甚至其他系统疾病的共同转归。近年来，细胞因子在慢性充血性心力衰竭的病理生理中的作用逐渐受到人们的重视，被认为是导致心力衰竭进展的重要因素[1]。本研究以血浆C-反应蛋白(CRP)浓度作为体内细胞因子激活程度的指标，测定了患者血浆CRP及与两种典型的缩血管及扩血管活性物质内皮素-1(ET-1)及肾上腺髓质素(ADM)的浓度，研究心力衰竭时细胞因子激活对ADM、ET-1等血管活性物质的影响。
1 材料和方法
, http://www.100md.com
研究对象 1998年2月～12月我院门诊及病房筛选了55例患者。30例慢性充血性心力衰竭患者并符合心功能(NYHA)Ⅱ级以上诊断标准(为心力衰竭组)。其中男性16例，女性14例，平均年龄64±2.9岁，平均血压133.6±5.1/80.9±3.4 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。超声心动图测定平均左心室射血分数(LVEF)<0.46。心功能Ⅱ级8例，Ⅲ级11例，Ⅳ级11例。其中高血压心脏损害13例，冠状动脉性心脏病8例，扩张型心肌病3例，肥厚型心肌病2例，风湿性心脏瓣膜病2例，二尖瓣脱垂2例。25例心功能正常的原发性高血压患者(为心功能代偿组)作为对照，心功能代偿组高血压病史均在5年以上，临床无心力衰竭症状及体征，超声心动图测定LVEF>0.60。其中男性10例，女性15例，平均年龄55.6±2.1岁，平均血压为150.3±4.7/92.3±2.5 mmHg。85例患者均进行了下列检查：心电图、超声心动图、血液生化(血糖、血脂、尿素氮、血肌酐及电解质)等。并除外了恶性肿瘤、感染、自身免疫性疾病、创伤、恶液质及败血症、休克等能导致细胞因子激活的临床状态。
, http://www.100md.com
研究方法 ①标本的采集和处理：受试者入选后取肘静脉血2 ml，立即置于含有抑肽酶30 μl、10%乙二胺四乙酸盐(EDTA)40 μl的预冷试管中，摇匀后在4℃下，以3 000转/分，在低温离心机上进行离心15分，之后吸取上清血浆置于-30℃冰箱中保存，直至进行ADM、ET-1及CRP等的测定。②检测指标及方法：CRP采用激光散射比浊法测定，采用美国Beckmann Array 360激光散射比浊仪。抗血清及标准品均由美国Beckmann公司提供。ADM-(1-52)采用放射免疫分析法测定。试剂盒由美国菲尼克斯制药有限公司提供。批间及批内差异均<5%。ET-1采用放射免疫分析法测定：试剂盒由北京市福瑞生物工程公司提供。批内差异<5%，批间差异<10%。
统计学处理 使用SPSS统计软件进行数据分析。计量资料以平均值±标准误表示。所用统计方法主要为单因素方差分析及组间LSD检验、非配对资料的t检验，直线回归及相关分析。
2 结果
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心力衰竭组患者血浆中CRP、ADM、ET-1的浓度及左心室舒张末期直径均高于心功能代偿组，而LVEF低于心功能代偿组患者。(表1)
表1 两组研究对象各研究参数的比较(
±s) 组别
例数
CRP(μg/L)
ADM(ng/L)
ET-1(ng/L)
LVD(cm)
LVEF
心功能代偿组
, http://www.100md.com
25
2 900
±300
177.2±6.1
32.2±3.7
4.67±0.10
0.70±0.02
心力衰竭组
30
22 100
±3 500*
399.3±10.5*
, 百拇医药
84.1±5.1*
5.79±0.25*
0.45±0.04*
注：与心功能代偿组比较*P<0.01。CRP：C-反应蛋白 ADM：肾上腺髓质素 ET-1：内皮素-1 LVD：左心室舒张末期直径 LVEF：左心室射血分数
心力衰竭组患者随心功能分级(Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级)的心功能级数增高，血浆CRP和ADM的浓度均有增高趋势。其中CRP及ADM的浓度在心功能Ⅳ级心力衰竭患者中明显高于心功能Ⅱ级心力衰竭患者，而ET-1浓度在不同心功能分级的患者中无显著差异(表2)。在心力衰竭组中随着心力衰竭的加重，CRP及ADM与左心室舒张末期直径呈正相关，与LVEF呈负相关。
, http://www.100md.com 表2 心力衰竭组患者按心功能分级(NYHA)各研究参数的比较(±s) 心功能分级
例数
CRP(μg/L)
ET-1(ng/L)
ADM(ng/L)
LVD(cm)
LVEF
Ⅱ级
8
7 800
, 百拇医药 ±2 300
90.6±10.7
373.9±14.4
5.64
±0.32
0.54±0.07
Ⅲ级
11
21 500
±4 800
74.7±4.9
394.1±13.8
, 百拇医药 5.79
±0.46
0.45±0.05
Ⅳ级
11
33 200
±5 300*△
88.7±8.6
423.1±17.9△
6.00
±0.42
0.41±0.05
, 百拇医药
注：经方差分析，3个不同心功能分级的均值不全等，心功能Ⅳ级患者与心功能Ⅱ、Ⅲ级患者相比P<0.01；经组间LSD检验心功能Ⅳ级患者与心功能Ⅱ级患者均值相比△P<0.05。余注见表1
血浆CRP浓度和ADM浓度间有着明显的相关性。心力衰竭组患者的血浆CRP与ADM呈线形相关，相关系数r=0.571，P<0.01，回归方程为：y(ADM)=17.5x(CRP)+361。其他变量之间无明显相关趋势。(附图)
附图 C-反应蛋白与肾上腺髓质素的直线回归
3 讨论
充血性心力衰竭患者循环血中的细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)等的含量明显增高[2，3]。CRP是一种典型的急性期蛋白，是应激状态时，肝脏在肿瘤坏死因子-α以及白细胞介素-1、白细胞介素-6等细胞因子的作用下合成的[4]。由于CRP的合成与致炎症性细胞因子有着密切的关系，在一定程度上可以代表这类细胞因子的变化。本研究发现心力衰竭患者血浆CRP浓度升高，并与心功能损害程度呈正比，提示慢性充血性心力衰竭患者体内存在着一定的细胞因子激活，并可能与心力衰竭的进展有关。
, 百拇医药
本研究重点研究了CRP和典型的扩血管活性物质ADM和缩血管活性物质ET-1之间的关系，不仅发现心力衰竭患者ADM和ET-1的血浆浓度明显高于心功能代偿患者，还发现心力衰竭患者的血浆CRP浓度与ADM浓度存在明显的相关性，而与ET-1浓度无明显相关。ADM具有强大且持续的血管扩张活性，是迄今为止发现最强大的血管扩张剂之一[5]；它能通过增加肾血流量及直接作用于肾小管发挥较强的利尿作用，抑制血管紧张素Ⅱ及钾引起的醛固酮释放，并抑制动物的摄盐欲，从而发挥体液及电解质的稳态调节作用，因此在心力衰竭的发病中可以降低前后负荷，发挥心功能代偿作用[6]。最近还有文献报道，ADM有剂量依赖性的正性肌力作用、一定的细胞保护及抑制心肌肥厚等作用。本研究提示CRP与ADM两者之间存在着某种相关性(见附图)，从而推测在心力衰竭过程中细胞因子激活在促肝脏合成CRP的同时还可能刺激血管内皮细胞分泌ADM。说明细胞因子激活在心力衰竭的发病中除了促进心功能恶化及心力衰竭进展等不良作用，似乎还可以通过使血浆中ADM等血管活性物质的升高，对心力衰竭起一定的代偿作用。
, 百拇医药
(致谢：向北京医科大学第一医院中心实验室的唐朝枢教授及庞永正老师，人民医院放免室苟淑琴及超声心动图室同事给予本实验提供的帮助一并致谢。)
作者简介：孙宁玲(1953-) 女 主任医师 硕士研究生导师 1991年赴西德研修主要从事高血压研究
参考文献：
[1] Seta Y,Shan K,Bozkurt B,et al.Basic mechanisms in heart failure：the cytokine hypothesis.J Cardiac Failure，1996,2：243—249.
[2] Levine B,Kalman J,Mayer L，et al.Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure.N Eng J Med，1990,323：236—241.
, http://www.100md.com
[3] Torre-Amione G,Kapadia S,Benedict C,et al.Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction：A report from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD).J Am Coll Cardiol，1996,27：1201—1206.
[4] Gabay C,Kushner I.Acute-Phase proteins and other systemic responses to inflammation.N Engl J Med，1999,340：448—454.
[5] 赵东，田青，赵云涛，等.肾上腺髓质素(13-52)降压机制的探讨.生理学报，1995，47：218—224Y.
[6] Samson WK,Murphy TC.Adrenomedullin inhibits salts appetite.Endocrinology，1997,138：613—616.
收稿：1999-07-23
修回：1999-09-15, http://www.100md.com
单位：孙宁玲(100044 北京市，北京医科大学人民医院 心内科)；李明(100044 北京市，北京医科大学人民医院 心内科)
关键词：心力衰竭，充血性 C-反应蛋白 肾上腺髓质素 内皮素
中国循环杂志000117 摘 要：目的：以血浆C-反应蛋白(CRP)的浓度作为体内细胞因子激活程度的指标，研究心力衰竭时细胞因子激活后CRP的变化及对肾上腺髓质素(ADM)及内皮素-1(ET-1)等血管活性物质的影响。
方法：CRP采用散射比浊法测定，ET-1及ADM采用放射免疫分析法测定。对30例失代偿性心功能衰竭患者(为心力衰竭组)及25例心功能正常的原发性高血压患者(为心功能代偿组)血浆CRP、ADM及ET-1的浓度进行测定。
结果：心力衰竭组血浆CRP、ADM及ET-1浓度较心功能代偿组均明显升高；在心力衰竭组，不同心功能(NYHA)分级的患者随心功能衰竭加重，血浆CRP及ADM的浓度均有所升高，而ET-1浓度在不同心功能分级的患者中无显著差异；心力衰竭组患者血浆CRP浓度及ADM浓度呈正相关。
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结论：慢性充血性心力衰竭患者体内存在着细胞因子、ADM及ET-1的激活，细胞因子活化可能通过促进ADM等的合成作用于心力衰竭的体液调节，但与ET-1的活化没有明显的关系。
分类号：R5416+1 文献标识码：A
文章编号：1000-3614(2000)01-0037-03
The Changes of the Levels of C-Reactive Protein,Adrenomedullin and
Endothelin-1 in Patients of Chronic Congestive Heart Failure
Sun Ningling,Li Ming.
, 百拇医药
Department of Cardiology,the People's Hospital of Beijing Medical University,Beijing(100044)
Abstract：Objectives：To assess the degree of cytokine activation in patients with chronic congestive heart failure (CHF) as indicated by plasma levels of c-reactive protein (CRP) and investigate its relation to adrenomedullin (ADM) and endothelin-1 (ET-1).
Methods：The plasma levels of CRP,ADM and ET-1 of 30 decompensated heart failure (DHF) patients group and 25 essential hypertension patients with compensated cardiac function (CCF) group were tested CRP by immunoturbidometry,ET-1 and ADM by radio-immunoassay.
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Results：The plasma levels of ET-1,ADM and CRP of decompensated heart failure group were significantly higher than the compensated cardiac function group;In the decompensated heart failure group,the plasma levels of CRP and ADM were elevated according with the worsening of heart failure (NYHA Classification);In the decompensated heart failure group,the plasma levels of CRP were positively correlated with ADM(r=0.57).
Conclusion：There is extensive activation of cytokines,ADM and ET-1 in patients with chronic congestive heart failure.Cytokine activation might play a role in the synthesis of ADM,thus contributing to the humoral regulation of heart failure,but may not be responsible for the activation of ET-1.
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Key words：Heart failure, congestive; C-Reactive protein; Adrenomedullin; Endothelin
(Chinese Circulation Journal,2000,15：37.)▲
慢性充血性心力衰竭是一种常见的临床综合征，也经常是各种心脏疾病甚至其他系统疾病的共同转归。近年来，细胞因子在慢性充血性心力衰竭的病理生理中的作用逐渐受到人们的重视，被认为是导致心力衰竭进展的重要因素[1]。本研究以血浆C-反应蛋白(CRP)浓度作为体内细胞因子激活程度的指标，测定了患者血浆CRP及与两种典型的缩血管及扩血管活性物质内皮素-1(ET-1)及肾上腺髓质素(ADM)的浓度，研究心力衰竭时细胞因子激活对ADM、ET-1等血管活性物质的影响。
1 材料和方法
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研究对象 1998年2月～12月我院门诊及病房筛选了55例患者。30例慢性充血性心力衰竭患者并符合心功能(NYHA)Ⅱ级以上诊断标准(为心力衰竭组)。其中男性16例，女性14例，平均年龄64±2.9岁，平均血压133.6±5.1/80.9±3.4 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。超声心动图测定平均左心室射血分数(LVEF)<0.46。心功能Ⅱ级8例，Ⅲ级11例，Ⅳ级11例。其中高血压心脏损害13例，冠状动脉性心脏病8例，扩张型心肌病3例，肥厚型心肌病2例，风湿性心脏瓣膜病2例，二尖瓣脱垂2例。25例心功能正常的原发性高血压患者(为心功能代偿组)作为对照，心功能代偿组高血压病史均在5年以上，临床无心力衰竭症状及体征，超声心动图测定LVEF>0.60。其中男性10例，女性15例，平均年龄55.6±2.1岁，平均血压为150.3±4.7/92.3±2.5 mmHg。85例患者均进行了下列检查：心电图、超声心动图、血液生化(血糖、血脂、尿素氮、血肌酐及电解质)等。并除外了恶性肿瘤、感染、自身免疫性疾病、创伤、恶液质及败血症、休克等能导致细胞因子激活的临床状态。
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研究方法 ①标本的采集和处理：受试者入选后取肘静脉血2 ml，立即置于含有抑肽酶30 μl、10%乙二胺四乙酸盐(EDTA)40 μl的预冷试管中，摇匀后在4℃下，以3 000转/分，在低温离心机上进行离心15分，之后吸取上清血浆置于-30℃冰箱中保存，直至进行ADM、ET-1及CRP等的测定。②检测指标及方法：CRP采用激光散射比浊法测定，采用美国Beckmann Array 360激光散射比浊仪。抗血清及标准品均由美国Beckmann公司提供。ADM-(1-52)采用放射免疫分析法测定。试剂盒由美国菲尼克斯制药有限公司提供。批间及批内差异均<5%。ET-1采用放射免疫分析法测定：试剂盒由北京市福瑞生物工程公司提供。批内差异<5%，批间差异<10%。
统计学处理 使用SPSS统计软件进行数据分析。计量资料以平均值±标准误表示。所用统计方法主要为单因素方差分析及组间LSD检验、非配对资料的t检验，直线回归及相关分析。
2 结果
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心力衰竭组患者血浆中CRP、ADM、ET-1的浓度及左心室舒张末期直径均高于心功能代偿组，而LVEF低于心功能代偿组患者。(表1)
表1 两组研究对象各研究参数的比较(
±s) 组别例数
CRP(μg/L)
ADM(ng/L)
ET-1(ng/L)
LVD(cm)
LVEF
心功能代偿组
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25
2 900
±300
177.2±6.1
32.2±3.7
4.67±0.10
0.70±0.02
心力衰竭组
30
22 100
±3 500*
399.3±10.5*
, 百拇医药
84.1±5.1*
5.79±0.25*
0.45±0.04*
注：与心功能代偿组比较*P<0.01。CRP：C-反应蛋白 ADM：肾上腺髓质素 ET-1：内皮素-1 LVD：左心室舒张末期直径 LVEF：左心室射血分数
心力衰竭组患者随心功能分级(Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级)的心功能级数增高，血浆CRP和ADM的浓度均有增高趋势。其中CRP及ADM的浓度在心功能Ⅳ级心力衰竭患者中明显高于心功能Ⅱ级心力衰竭患者，而ET-1浓度在不同心功能分级的患者中无显著差异(表2)。在心力衰竭组中随着心力衰竭的加重，CRP及ADM与左心室舒张末期直径呈正相关，与LVEF呈负相关。
, http://www.100md.com 表2 心力衰竭组患者按心功能分级(NYHA)各研究参数的比较(
±s) 心功能分级例数
CRP(μg/L)
ET-1(ng/L)
ADM(ng/L)
LVD(cm)
LVEF
Ⅱ级
8
7 800
, 百拇医药 ±2 300
90.6±10.7
373.9±14.4
5.64
±0.32
0.54±0.07
Ⅲ级
11
21 500
±4 800
74.7±4.9
394.1±13.8
, 百拇医药 5.79
±0.46
0.45±0.05
Ⅳ级
11
33 200
±5 300*△
88.7±8.6
423.1±17.9△
6.00
±0.42
0.41±0.05
, 百拇医药
注：经方差分析，3个不同心功能分级的均值不全等，心功能Ⅳ级患者与心功能Ⅱ、Ⅲ级患者相比P<0.01；经组间LSD检验心功能Ⅳ级患者与心功能Ⅱ级患者均值相比△P<0.05。余注见表1
血浆CRP浓度和ADM浓度间有着明显的相关性。心力衰竭组患者的血浆CRP与ADM呈线形相关，相关系数r=0.571，P<0.01，回归方程为：y(ADM)=17.5x(CRP)+361。其他变量之间无明显相关趋势。(附图)
附图 C-反应蛋白与肾上腺髓质素的直线回归
3 讨论
充血性心力衰竭患者循环血中的细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)等的含量明显增高[2，3]。CRP是一种典型的急性期蛋白，是应激状态时，肝脏在肿瘤坏死因子-α以及白细胞介素-1、白细胞介素-6等细胞因子的作用下合成的[4]。由于CRP的合成与致炎症性细胞因子有着密切的关系，在一定程度上可以代表这类细胞因子的变化。本研究发现心力衰竭患者血浆CRP浓度升高，并与心功能损害程度呈正比，提示慢性充血性心力衰竭患者体内存在着一定的细胞因子激活，并可能与心力衰竭的进展有关。
, 百拇医药
本研究重点研究了CRP和典型的扩血管活性物质ADM和缩血管活性物质ET-1之间的关系，不仅发现心力衰竭患者ADM和ET-1的血浆浓度明显高于心功能代偿患者，还发现心力衰竭患者的血浆CRP浓度与ADM浓度存在明显的相关性，而与ET-1浓度无明显相关。ADM具有强大且持续的血管扩张活性，是迄今为止发现最强大的血管扩张剂之一[5]；它能通过增加肾血流量及直接作用于肾小管发挥较强的利尿作用，抑制血管紧张素Ⅱ及钾引起的醛固酮释放，并抑制动物的摄盐欲，从而发挥体液及电解质的稳态调节作用，因此在心力衰竭的发病中可以降低前后负荷，发挥心功能代偿作用[6]。最近还有文献报道，ADM有剂量依赖性的正性肌力作用、一定的细胞保护及抑制心肌肥厚等作用。本研究提示CRP与ADM两者之间存在着某种相关性(见附图)，从而推测在心力衰竭过程中细胞因子激活在促肝脏合成CRP的同时还可能刺激血管内皮细胞分泌ADM。说明细胞因子激活在心力衰竭的发病中除了促进心功能恶化及心力衰竭进展等不良作用，似乎还可以通过使血浆中ADM等血管活性物质的升高，对心力衰竭起一定的代偿作用。
, 百拇医药
(致谢：向北京医科大学第一医院中心实验室的唐朝枢教授及庞永正老师，人民医院放免室苟淑琴及超声心动图室同事给予本实验提供的帮助一并致谢。)
作者简介：孙宁玲(1953-) 女 主任医师 硕士研究生导师 1991年赴西德研修主要从事高血压研究
参考文献：
[1] Seta Y,Shan K,Bozkurt B,et al.Basic mechanisms in heart failure：the cytokine hypothesis.J Cardiac Failure，1996,2：243—249.
[2] Levine B,Kalman J,Mayer L，et al.Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure.N Eng J Med，1990,323：236—241.
, http://www.100md.com
[3] Torre-Amione G,Kapadia S,Benedict C,et al.Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction：A report from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD).J Am Coll Cardiol，1996,27：1201—1206.
[4] Gabay C,Kushner I.Acute-Phase proteins and other systemic responses to inflammation.N Engl J Med，1999,340：448—454.
[5] 赵东，田青，赵云涛，等.肾上腺髓质素(13-52)降压机制的探讨.生理学报，1995，47：218—224Y.
[6] Samson WK,Murphy TC.Adrenomedullin inhibits salts appetite.Endocrinology，1997,138：613—616.
收稿：1999-07-23
修回：1999-09-15, http://www.100md.com