安吡昔康的合成及中间体的优化
作者：梅之南 韩冬梅 马福旺 罗顺德
单位：梅之南(中国科学院上海有机药物研究所，上海 200031)；韩冬梅(湖北医科大学附属第一医院药学部，武汉 430060)；马福旺(湖北医科大学附属第一医院药学部，武汉 430060)；罗顺德(湖北医科大学附属第一医院药学部，武汉 430060)
关键词：安吡昔康；合成；中间体；优化
中国药物化学杂志000116 摘 要：报道了非甾体抗炎药安吡昔康的合成，总收率为29.4%.应用参数设计技术对其中间体1-氯乙基氯甲酸酯和1-氯乙基碳酸乙酯的制备工艺进行优化，收率分别达到58.6%和82.1%，均超过文献值.
Studies on the Synthesis of Ampiroxicam and Optimum of Its Intermediates
, 百拇医药
Mei Zhinan Han Dongmei Ma Fuwang Luo Shunde
(Department of Pharmacy,The First Affliated Hospital of Hubei Medical University,Wuhan 430060)
Abstract：The ampiroxicam was synthesized and the total yield was 29.4%.A parameter design method was applied to selecting the optimum synthesis conditions for the intermediates.58.6% and 82.1% yields are superior to the reported values,1-chloroethyl chloroformate and 1-chloroethyl ethyl carbonate were obtained respectively.
, 百拇医药
Key words：ampiroxicam;synthesis;intermediates;optimum▲
安吡昔康(ampiroxicam,1)为新一代非甾体抗炎药(NSAIDs)，其化学名为4-〔1-(乙氧羰基氧)-乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧，主要用来治疗胶原组织疾病和强直性脊椎炎等疾病，是吡罗昔康(炎痛昔康，2)的前药.该药作用强，持续时间长，安全性高且胃肠道耐受性好.该药由Pfizer公司和日本富山化工公司联合开发，于1994年首次在日本上市〔1〕.安吡昔康的合成路线〔2〕见图1.
Fig.1 The route of synthesis
中间体1-氯乙基碳酸乙酯(3)具有广泛的用途，其文献报道的合成路线〔3～5〕有3条，见图2.
, 百拇医药
Fig.2 Routes of synthesis for 1-chloroethyl ethyl carbonate
实验发现，路线B和路线C收率很低，所用的原料乙醛需新鲜制备，成本高.路线A较路线B和路线C优，但收率也较低，产品不纯，难于进行工业化生产.为此，应用参数设计技术对路线A进行优化试验.
1 实验部分
1.1 1-氯乙基氯甲酸酯的制备
将过氧化苯甲酰21 mg(0.08 mmol)加到6.37 g(58.7 mmol)氯甲酸乙酯和氯化硫酰9.10 g(67.4 mmol)的混合液中，搅拌，缓缓加热回流2.5 h，继续搅拌30 min，收集bp在119～140 ℃的馏分4.92 g，收率:58.6%(文献〔3，4〕bp 130～132℃，收率:49.7%).
, 百拇医药
1.2 1-氯乙基碳酸乙酯(3)的制备
将适量的吡啶滴加到1-氯乙基氯甲酸酯5.42 g(37.9 mmol)和14 mL无水乙醇中，温度控制在20℃以下，室温搅拌30 min，过滤，滤液分别用水、饱和食盐水和5%硫酸氢钾洗涤2～4次，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，收集62～72℃/2.93 kPa的馏分4.75 g,收率：82.1%(文献〔3～5〕 bp 65～66℃/2.93 kPa，收率：65.2%).
1.3 安吡昔康(1)的合成
在氮气保护下，依次加入自制的化合物(2)10.0 g(30.2 mmol)，碳酸钾98.35 g(60.4 mmol)，化合物(3)12.8 g(83.9 mmol)及无水丙酮350 mL，加热回流19 h，然后加入无水碘化钠22.6 g(150.7 mmol)，回流5 h后，蒸除丙酮，残渣溶于二氯甲烷中，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用甲苯进行重结晶得白色结晶性粉末8.22 g，收率：60.9%，mp 158～159℃(文献〔2〕mp 159～161℃，收率：60.2%).
, 百拇医药
2 结论
按照文献对1-氯乙基氯甲酸酯的合成进行了多次重复试验，其结果极不稳定，且不能达到文献报道的收率(49.7%)，通过提高反应温度(缓缓加热回流2.5 h，回流结束后继续搅拌30 min)、改变原料和催化剂的用量比(过氧化苯甲酰-氯甲酸乙酯-氯化硫酰=1∶710∶816.5)，使得平均收率达58.6%，超过了文献值〔3，4〕.对1-氯乙基碳酸乙酯的合成优化主要是通过选择吡啶为催化剂，革除文献报道的溶剂二氯甲烷，消除了由此产生的副产物对反应收率及操作的影响，还调整1-氯乙基氯甲酸酯和无水乙醇的用量比(1∶2.33).优化后的收率高达82.1%，该合成路线简化了工艺，操作方便，降低了成本.
参考文献：
[1]Ampiroxicam.Drug Fut,1992,17(6):451～454
, 百拇医药 [2]Marfat Antony (Pfizer Inc).Ether prodrugs of antiinflammatory oxicams.USA,Eur Pat App,147177.1985-07-03
[3]邢为凡，韩冬梅，陈淑珍，等.头孢泊肟酯的合成研究Ⅰ.中国药科大学学报，1996，24(4)：198～201
[4]Barcelo G,Senet JP,Sennyey G.Alkyl 1-chloroalky carbonates:Reagents for the synthesis of carbonates and protection of amino groups.Synthesis,1986,8(12):627～632
[5]Mitsubishi Chemical Industries Co Ltd.α-Chloroethyl carbonates.Japan,日本公开特许，72846.1985-04-24
[6]Susumu J,Kikuo O,Hironori T.α-Chloroethyl carbonates.Japan,日本公开特许，252449.1985-12-13
[7]Susumu J,Kikuo O,Hironori T.α-Chloroethyl carbonates.Japan,日本公开特许，242450.1985-12-13
收稿日期：1999-08-04, 百拇医药
单位：梅之南(中国科学院上海有机药物研究所，上海 200031)；韩冬梅(湖北医科大学附属第一医院药学部，武汉 430060)；马福旺(湖北医科大学附属第一医院药学部，武汉 430060)；罗顺德(湖北医科大学附属第一医院药学部，武汉 430060)
关键词：安吡昔康；合成；中间体；优化
中国药物化学杂志000116 摘 要：报道了非甾体抗炎药安吡昔康的合成，总收率为29.4%.应用参数设计技术对其中间体1-氯乙基氯甲酸酯和1-氯乙基碳酸乙酯的制备工艺进行优化，收率分别达到58.6%和82.1%，均超过文献值.
Studies on the Synthesis of Ampiroxicam and Optimum of Its Intermediates
, 百拇医药
Mei Zhinan Han Dongmei Ma Fuwang Luo Shunde
(Department of Pharmacy,The First Affliated Hospital of Hubei Medical University,Wuhan 430060)
Abstract：The ampiroxicam was synthesized and the total yield was 29.4%.A parameter design method was applied to selecting the optimum synthesis conditions for the intermediates.58.6% and 82.1% yields are superior to the reported values,1-chloroethyl chloroformate and 1-chloroethyl ethyl carbonate were obtained respectively.
, 百拇医药
Key words：ampiroxicam;synthesis;intermediates;optimum▲
安吡昔康(ampiroxicam,1)为新一代非甾体抗炎药(NSAIDs)，其化学名为4-〔1-(乙氧羰基氧)-乙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧，主要用来治疗胶原组织疾病和强直性脊椎炎等疾病，是吡罗昔康(炎痛昔康，2)的前药.该药作用强，持续时间长，安全性高且胃肠道耐受性好.该药由Pfizer公司和日本富山化工公司联合开发，于1994年首次在日本上市〔1〕.安吡昔康的合成路线〔2〕见图1.
Fig.1 The route of synthesis
中间体1-氯乙基碳酸乙酯(3)具有广泛的用途，其文献报道的合成路线〔3～5〕有3条，见图2.
, 百拇医药
Fig.2 Routes of synthesis for 1-chloroethyl ethyl carbonate
实验发现，路线B和路线C收率很低，所用的原料乙醛需新鲜制备，成本高.路线A较路线B和路线C优，但收率也较低，产品不纯，难于进行工业化生产.为此，应用参数设计技术对路线A进行优化试验.
1 实验部分
1.1 1-氯乙基氯甲酸酯的制备
将过氧化苯甲酰21 mg(0.08 mmol)加到6.37 g(58.7 mmol)氯甲酸乙酯和氯化硫酰9.10 g(67.4 mmol)的混合液中，搅拌，缓缓加热回流2.5 h，继续搅拌30 min，收集bp在119～140 ℃的馏分4.92 g，收率:58.6%(文献〔3，4〕bp 130～132℃，收率:49.7%).
, 百拇医药
1.2 1-氯乙基碳酸乙酯(3)的制备
将适量的吡啶滴加到1-氯乙基氯甲酸酯5.42 g(37.9 mmol)和14 mL无水乙醇中，温度控制在20℃以下，室温搅拌30 min，过滤，滤液分别用水、饱和食盐水和5%硫酸氢钾洗涤2～4次，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，收集62～72℃/2.93 kPa的馏分4.75 g,收率：82.1%(文献〔3～5〕 bp 65～66℃/2.93 kPa，收率：65.2%).
1.3 安吡昔康(1)的合成
在氮气保护下，依次加入自制的化合物(2)10.0 g(30.2 mmol)，碳酸钾98.35 g(60.4 mmol)，化合物(3)12.8 g(83.9 mmol)及无水丙酮350 mL，加热回流19 h，然后加入无水碘化钠22.6 g(150.7 mmol)，回流5 h后，蒸除丙酮，残渣溶于二氯甲烷中，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用甲苯进行重结晶得白色结晶性粉末8.22 g，收率：60.9%，mp 158～159℃(文献〔2〕mp 159～161℃，收率：60.2%).
, 百拇医药
2 结论
按照文献对1-氯乙基氯甲酸酯的合成进行了多次重复试验，其结果极不稳定，且不能达到文献报道的收率(49.7%)，通过提高反应温度(缓缓加热回流2.5 h，回流结束后继续搅拌30 min)、改变原料和催化剂的用量比(过氧化苯甲酰-氯甲酸乙酯-氯化硫酰=1∶710∶816.5)，使得平均收率达58.6%，超过了文献值〔3，4〕.对1-氯乙基碳酸乙酯的合成优化主要是通过选择吡啶为催化剂，革除文献报道的溶剂二氯甲烷，消除了由此产生的副产物对反应收率及操作的影响，还调整1-氯乙基氯甲酸酯和无水乙醇的用量比(1∶2.33).优化后的收率高达82.1%，该合成路线简化了工艺，操作方便，降低了成本.
参考文献：
[1]Ampiroxicam.Drug Fut,1992,17(6):451～454
, 百拇医药 [2]Marfat Antony (Pfizer Inc).Ether prodrugs of antiinflammatory oxicams.USA,Eur Pat App,147177.1985-07-03
[3]邢为凡，韩冬梅，陈淑珍，等.头孢泊肟酯的合成研究Ⅰ.中国药科大学学报，1996，24(4)：198～201
[4]Barcelo G,Senet JP,Sennyey G.Alkyl 1-chloroalky carbonates:Reagents for the synthesis of carbonates and protection of amino groups.Synthesis,1986,8(12):627～632
[5]Mitsubishi Chemical Industries Co Ltd.α-Chloroethyl carbonates.Japan,日本公开特许，72846.1985-04-24
[6]Susumu J,Kikuo O,Hironori T.α-Chloroethyl carbonates.Japan,日本公开特许，252449.1985-12-13
[7]Susumu J,Kikuo O,Hironori T.α-Chloroethyl carbonates.Japan,日本公开特许，242450.1985-12-13
收稿日期：1999-08-04, 百拇医药