Alzheimer病分子遗传学进展
作者：李国海 严善明
单位：李国海(江苏镇江市第四医院 212001)；严善明(江苏镇江市第四医院 212001)
关键词：
临床精神医学杂志000136 Alzheimer(AD)病是引起老年痴呆的重要原因，主要表现为进行性认知损害和人格改变，病理改变包括神经元缺失、老年斑形成和神经原纤维缠结。AD的病因和发病机制虽不完全明确，但在遗传学研究方面已取得可喜进展。现已发现，早发家族性AD表现为常染色体显性遗传，与β-淀粉样前蛋白(APP)基因、早老蛋白1(PS1)基因和早老蛋白2(PS2)基因突变有关。对于晚发性家族性AD和散发AD，载脂蛋白Eε4基因(ApoEε4)是易患基因。低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)基因可能也与AD有关。近年来的研究还提示在12号染色体上可能还存在新的致病基因。
1 APP基因
, http://www.100md.com
该基因是第一个在早发家族性AD家系中被发现的AD致病基因。对老年斑的蛋白成分进行分析提纯，发现它4kd的多肽，后来研究证实，该多肽为β-淀粉样蛋白前体的水解片段Aβ。
St George-Hyslop对4个大家族性AD家系进行分析，发现AD与21号染色体上的DNA标记连锁，致病基因位于着丝粒附近21q11.2～22.2的区域内[1]，这一结果被其它一些研究所重复，支持AD与21号染色体有关。后来又证实APP基因也定位于21q11.2～22.2，对早发家族性AD家系的APP基因进行序列分析，发现有几种可导致AD的基因突变，APP基因突变的发现，强烈支持APP基因与AD有关[2]。APP基因长190kbp，含19个外显子，基因突变使APP蛋白β-分泌酶水解的切点增加，使Aβ42/43增加，导致Aβ的堆积，形成老年斑。
动物实验发现，带有突变的APP基因的转基因鼠过度表达该基因引起Aβ堆积、老年斑的形成及记忆缺陷[2]，进一步证实APP基因与AD有关。但转基因鼠的病理改变中无神经原纤维缠结和神经元缺失，与AD的病理改变不完全相符。
, 百拇医药
由APP基因突变引起的AD很少，只有5%～20%的早发家族性AD是由该基因突变所致。
2 PS1基因
Schellenberg等[3]对早发家族性AD进行连锁分析，结果发现与14号染色体14q24.3位点有关，这一结果被其他研究所证实，因此认为早发家族性AD的另一个疾病基因可能位于14q24.3。Sherrington等[4]对携带有错义突变的基因进行位置克隆，找出了一个AD相关基因S182，该基因后来被命名为PS1基因。PS1基因长75Kbp，有10个外显子，编码7跨膜蛋白，免疫组化分析显示，PS1存在于AD病人的老年斑中。迄今已在50多个不同家系中发现了30多种错义突变，所有突变均发生在保守性核苷酸序列。因PS1基因突变所致的AD占早发家族性AD的30%～50%[2]。
, 百拇医药 3 PS2基因
Levy-Lahad等[5]对一组Volga-German早发家族性AD家系进行研究，发现了另一引起AD常染色体显性遗传的基因，该基因位于1q31～42，与PS1基因有67%的同源性，因此被命名为PS2基因。
PS2基因突变率低，目前仅在8个家系中发现2种错义突变，是引起AD的少见原因[2]。
4 AopE基因
Strittmater等[6]发现迟发性家族性AD和散发性AD均与ApoEε4基因有关，患者ApoEε4等位基因频率显著高于正常对照组。Corder等[7]在晚发AD家系中还发现ApoEε4与AD有剂量依赖关系，即ApoEε4纯合子发病年龄比杂合子早，而杂合子又比没有ApoEε4者早。ApoEε4基因提高患 AD的危险度，ApoEε4纯合子的相对危险度为5.1～17.9，而杂合子则为2.2～4.4[8]。
, 百拇医药
国内江三多等[9]也发现ApoEε4基因与早发和迟发AD均有关联，而且随ApoEε4基因增多，AD患病率上升，发病年龄提前。
由于AD患者中早发家族性AD只占少数，大部分均为散发性，因此发现ApoEε4基因与AD的关联就显得很有意义。据估计，带1个ApoEε4基因者终身患病率为29%，而没有该基因者只有9%[10]。由于没有ApoEε4基因的人也可能患AD，而ApoEε4纯合子也可能不患AD，因此不能根据ApoEε4基因来预测某人是否会患AD，只能把它看作众多AD易患因素中的一员。
ApoE基因位于19号染色体，3个常见的等位基因为ε2、ε3、ε4，一般健康者ε3最常见。
在老年斑和神经原纤维缠结中都发现有ApoE，在脑脊液中ApoE与Aβ结合[2]，这些发现支持ApoEε4基因与AD有关。
, 百拇医药
5 ApoE受体蛋白基因
ApoEε4基因是迟发家族性和散发AD的一个重要危险因素，但作用机制尚不十分清楚。在中枢神经系统，ApoE的受体包括低密度脂蛋白受体(LDL-R)、极低密度脂蛋白受体(VLDL-R)和低密度脂蛋白样受体(LRP)[11]，其中LRP是ApoE的主要受体[12]。由于它参与ApoE的代谢，可能会改变ApoE所致的AD发病危险度，还能调节APP的降解，因此ApoE受体蛋白基因可能是AD的候选基因。
日本学者对VLDL-R基因与散发AD的关联进行分析，发现该基因5'非翻译区的三核苷酸重复序列CGG的拷贝改在AD患者和正常人之间存在差异，AD患者CGG5等位片断频率高于正常对照组，而CGG8则低于正常对照组[13]。由于他们研究的是就诊病例，因此所得等位基因频率可能会有偏差。Fallin[14]对社区人群中和就诊的AD病人的VLDL-R多态性进行分析，结果均未发现VLDL-R基因和AD有关。
, 百拇医药
Lendon[11]对美国AD人群和ApoE的3个受体基因进行关联分析，未发现AD与VLDL-R和LDL-R基因的多态性有关，但与LRP基因5端四核苷酸重复序列(TTTC)n的多态性有关，AD病人中87bp等位片断频率高于正常对照组，但若考虑到已知危险因素(如ApoEε4基因)，则不再有显著意义。另一项对法国散发AD人群进行的研究也表明AD与LRP基因的这一多态性有关，但不同的是，这一研究发现87bp等位片断频率低于正常对照组[12]。以上两项研究虽都提示AD与LRP基因5端四核苷酸重复序列多态性有关，但他们研究的都是临床病例，而且证据并不很充分，所得结论可能会有偏差，因此，Fallin等[15]对社区AD患者LRP基因的这一多态位点进行分析，结果未发现两者有关联。另有两项研究也未得到阳性结果。
Kang等[16]采用PCR-SSCP方法对AD与LRP基因外显子3的多态性(由LRP cDNA第766位核苷酸的碱基T或C决定)进行分析，发现AD患者C/C基因型频率和C等位基因频率均遍于正常对照组，C/C基因型者发病年龄比C/T或T/T基因型者早，而且老年斑的数量也多。Kambo等[17]也重复到类似的结果。他们的研究提示，AD可能与LRP CDNA 766位T/C多态性有关，C等位基因可能促使AD的发病，而T等位基因则可能具有保护作用。但也有一项研究未能重复这一发现。
, http://www.100md.com
从以上分析可以看出，有关VLDL-R基因和LRP基因与AD的关系，各项研究的结果并不一致，而且两项发现AD与LRP基因与5端四核苷酸重复序列多态性有关的研究，其结果正好相反。由此看来，ApoE受体蛋白基因与AD的关系尚有待探索。
6 12号染色体上新的AD致病基因
为找出新的AD基因位点，Pericak-Vance等[18]对16个迟发AD家系进行全基因组扫描，经初步筛选，找到了15个有意义的区域，他们又对另一组18个家系作进一步分析，发现15个区域中有4个仍有意义，其中又以12号染色体着丝粒附近30cM范围的区域结果最强，提示该区域存在新的致病基因。
为验证以上结果，Rogaeva等[19]检查了53个家系12号染色体上的6个遗传标记，结果支持12号染色体上存在AD易患位点。
, http://www.100md.com
Wu等[20]对230个家系的12号染色体上18个遗传标记进行分析，结果未发现有连锁的证据。
造成以上结果不一致的原因，可能是12号染色体上存在作用较小的基因位点，也可能是所得的结果是假阳性。
虽然Pericak-Vance和Rogaeva等均有阳性发现，但前者所研究的家系中有50%为ApoEε4(—)，即家系中至少有一位患者不含有ApoEε4；而后者所得到的连锁的证据却来自相反组，即家系中大多数患者至少有1个 ApoEε4等位基因。因此他们的结果并不完全一致。
综上所述，AD的遗传学研究发现，APP基因、PS1基因、PS2基因突变引起早发家族性AD，ApoEε4基因提高散发和迟发家族性AD的易患性，VLDL-R基因和LRP基因与AD的关系尚不明确，在12号染色体上可能存在新的致病基因。
, 百拇医药 参 考 文 献
1，St George-Hyslop PH,Tanzi RE,Polinsky RJ,et al.The genetic defect causing familial Alzheimer disease maps on chromosome 21.Science,1987,235:885
2，London CL,Ashall F,Geate AM,et al.Exploring the etology of Alzheimer disease using molecular genetics.JAMA,1997,277:825
3，Schellenberg GD,Bird TD,Wijsman EM,et al.Genetic linkage evidence for a familial Alzheimers disease locus on chromosome 14.Science,1992,258:668
, http://www.100md.com
4，Sherrington R,Rogeva El,Liang Y,et al.Cloning of a gene bearing mis-sense mutations in early-onset familial Alzheimers disease.Nature,1995,375:754
5，Levy-Lahad E,Wasco W,Poorkaj P,et al.A familial Alzheimers disease locus on chromosomel.Science,1995,269:973
6，Strittmater WJ,Saunders AM,Schmechel D,et al.Apolipoprotein E,high-avidity binding to-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer＇s disease.Proc Natl Acad Sci USA,1993,1990:1977
, 百拇医药
7，Corder E,Saunders A,Strittmatter W,et al.Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimers disease in late onset falimilies.Science,1993,261:921
8，National Institute on Ageing,Alzheimers Association working Group.Apolipoprotein Egenotyping in Alzheimers disease.Lancet,1996,347:1091
9，江三多，冯国鄞，吴小东，等.Alzheimer病与载脂蛋白Eε4等待位基因的关联分析.中华精神科杂志，1996，29：340
10，Seshadri S,Drachman DA,Lippa CF.Apolipoprotein Eε4 allele and the lifetime risk of Alzheimer disease.Arch Neurol,1995,52:1079
, 百拇医药
11，Lendon CL,Talbot CJ,Craddock NJ,et al.Genetic association studies between dementian of the Alzheimers type and three receptors of apolipoprotein E in a caucasian population.Neurosci Lett，1997,223:187
12，Wavrant DeVrieze F,Perez TJ,Lambert JC,et al.Association between the low-density lipoprotein receptor related protein (LRP) and Alzheimers disease.Neurosci Lett,1997,227:68
13，Okuizumi K,Onodera O,Namba Y,et al.Genetic association of the very low density lipoprotein (VLDL) receptor gene with sporadic Alzheimers disease.Nat Genet,1995,11:207
, 百拇医药
14，Fallin D,Gauntlett AC,Scibell D,et al.No association between the low-density lipoprotein receptor-related protein (LRP) gene and Late-onset Alzheimers disease in a community-based samples.Neurology,1997,233:145
15，Fallin D,Kundtz A,Town T,et al.No association between the very low density lipoprotein receptor gene and the late-onset Alzheimers disease for interaction with the apolipoprotein E gene in population-based and clinical samples.Neurosci lett,1997,233:145
, 百拇医药
16，Kang D,Saitoh T,Chen X,et al.Genetic association of the low-density lipoprotein receptor-related protein gene (IRP),an apolipoprotein E receptor with late onset Alzheimers disease.Neurology,1997,49:56
17，Kamboh MI,Ferrell RE.Studies between Alzheimers disease and two polymorphisms in the low-density lipoprotein receptor-related protein gene.Neurosci Lett,1998,244:65
18，Pericak-Vance MA,Bass MP,Yamoka LH,et al.Complete genomic screen in late-onset familial Alzheimer disease.JAMA,1997,278:1237
, 百拇医药
19，Rogeva E,Premkumar S,Song Y,et al.Evidence for an AlzDekosky ST.Genetic association heimer disease susceptibility locus on chromosome 12 and for further locus heterogenity.JAMA,1998,280:614
20，Wu WS,Homans P,Wavrant DeVrieze F,et al.Genetic studies on chromosome 12 in late-onset Alzheimer disease.JAMA,1998,280:619
(收稿：1999-06-17 修回：1999-10-07), 百拇医药
单位：李国海(江苏镇江市第四医院 212001)；严善明(江苏镇江市第四医院 212001)
关键词：
临床精神医学杂志000136 Alzheimer(AD)病是引起老年痴呆的重要原因，主要表现为进行性认知损害和人格改变，病理改变包括神经元缺失、老年斑形成和神经原纤维缠结。AD的病因和发病机制虽不完全明确，但在遗传学研究方面已取得可喜进展。现已发现，早发家族性AD表现为常染色体显性遗传，与β-淀粉样前蛋白(APP)基因、早老蛋白1(PS1)基因和早老蛋白2(PS2)基因突变有关。对于晚发性家族性AD和散发AD，载脂蛋白Eε4基因(ApoEε4)是易患基因。低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)基因可能也与AD有关。近年来的研究还提示在12号染色体上可能还存在新的致病基因。
1 APP基因
, http://www.100md.com
该基因是第一个在早发家族性AD家系中被发现的AD致病基因。对老年斑的蛋白成分进行分析提纯，发现它4kd的多肽，后来研究证实，该多肽为β-淀粉样蛋白前体的水解片段Aβ。
St George-Hyslop对4个大家族性AD家系进行分析，发现AD与21号染色体上的DNA标记连锁，致病基因位于着丝粒附近21q11.2～22.2的区域内[1]，这一结果被其它一些研究所重复，支持AD与21号染色体有关。后来又证实APP基因也定位于21q11.2～22.2，对早发家族性AD家系的APP基因进行序列分析，发现有几种可导致AD的基因突变，APP基因突变的发现，强烈支持APP基因与AD有关[2]。APP基因长190kbp，含19个外显子，基因突变使APP蛋白β-分泌酶水解的切点增加，使Aβ42/43增加，导致Aβ的堆积，形成老年斑。
动物实验发现，带有突变的APP基因的转基因鼠过度表达该基因引起Aβ堆积、老年斑的形成及记忆缺陷[2]，进一步证实APP基因与AD有关。但转基因鼠的病理改变中无神经原纤维缠结和神经元缺失，与AD的病理改变不完全相符。
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由APP基因突变引起的AD很少，只有5%～20%的早发家族性AD是由该基因突变所致。
2 PS1基因
Schellenberg等[3]对早发家族性AD进行连锁分析，结果发现与14号染色体14q24.3位点有关，这一结果被其他研究所证实，因此认为早发家族性AD的另一个疾病基因可能位于14q24.3。Sherrington等[4]对携带有错义突变的基因进行位置克隆，找出了一个AD相关基因S182，该基因后来被命名为PS1基因。PS1基因长75Kbp，有10个外显子，编码7跨膜蛋白，免疫组化分析显示，PS1存在于AD病人的老年斑中。迄今已在50多个不同家系中发现了30多种错义突变，所有突变均发生在保守性核苷酸序列。因PS1基因突变所致的AD占早发家族性AD的30%～50%[2]。
, 百拇医药 3 PS2基因
Levy-Lahad等[5]对一组Volga-German早发家族性AD家系进行研究，发现了另一引起AD常染色体显性遗传的基因，该基因位于1q31～42，与PS1基因有67%的同源性，因此被命名为PS2基因。
PS2基因突变率低，目前仅在8个家系中发现2种错义突变，是引起AD的少见原因[2]。
4 AopE基因
Strittmater等[6]发现迟发性家族性AD和散发性AD均与ApoEε4基因有关，患者ApoEε4等位基因频率显著高于正常对照组。Corder等[7]在晚发AD家系中还发现ApoEε4与AD有剂量依赖关系，即ApoEε4纯合子发病年龄比杂合子早，而杂合子又比没有ApoEε4者早。ApoEε4基因提高患 AD的危险度，ApoEε4纯合子的相对危险度为5.1～17.9，而杂合子则为2.2～4.4[8]。
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国内江三多等[9]也发现ApoEε4基因与早发和迟发AD均有关联，而且随ApoEε4基因增多，AD患病率上升，发病年龄提前。
由于AD患者中早发家族性AD只占少数，大部分均为散发性，因此发现ApoEε4基因与AD的关联就显得很有意义。据估计，带1个ApoEε4基因者终身患病率为29%，而没有该基因者只有9%[10]。由于没有ApoEε4基因的人也可能患AD，而ApoEε4纯合子也可能不患AD，因此不能根据ApoEε4基因来预测某人是否会患AD，只能把它看作众多AD易患因素中的一员。
ApoE基因位于19号染色体，3个常见的等位基因为ε2、ε3、ε4，一般健康者ε3最常见。
在老年斑和神经原纤维缠结中都发现有ApoE，在脑脊液中ApoE与Aβ结合[2]，这些发现支持ApoEε4基因与AD有关。
, 百拇医药
5 ApoE受体蛋白基因
ApoEε4基因是迟发家族性和散发AD的一个重要危险因素，但作用机制尚不十分清楚。在中枢神经系统，ApoE的受体包括低密度脂蛋白受体(LDL-R)、极低密度脂蛋白受体(VLDL-R)和低密度脂蛋白样受体(LRP)[11]，其中LRP是ApoE的主要受体[12]。由于它参与ApoE的代谢，可能会改变ApoE所致的AD发病危险度，还能调节APP的降解，因此ApoE受体蛋白基因可能是AD的候选基因。
日本学者对VLDL-R基因与散发AD的关联进行分析，发现该基因5'非翻译区的三核苷酸重复序列CGG的拷贝改在AD患者和正常人之间存在差异，AD患者CGG5等位片断频率高于正常对照组，而CGG8则低于正常对照组[13]。由于他们研究的是就诊病例，因此所得等位基因频率可能会有偏差。Fallin[14]对社区人群中和就诊的AD病人的VLDL-R多态性进行分析，结果均未发现VLDL-R基因和AD有关。
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Lendon[11]对美国AD人群和ApoE的3个受体基因进行关联分析，未发现AD与VLDL-R和LDL-R基因的多态性有关，但与LRP基因5端四核苷酸重复序列(TTTC)n的多态性有关，AD病人中87bp等位片断频率高于正常对照组，但若考虑到已知危险因素(如ApoEε4基因)，则不再有显著意义。另一项对法国散发AD人群进行的研究也表明AD与LRP基因的这一多态性有关，但不同的是，这一研究发现87bp等位片断频率低于正常对照组[12]。以上两项研究虽都提示AD与LRP基因5端四核苷酸重复序列多态性有关，但他们研究的都是临床病例，而且证据并不很充分，所得结论可能会有偏差，因此，Fallin等[15]对社区AD患者LRP基因的这一多态位点进行分析，结果未发现两者有关联。另有两项研究也未得到阳性结果。
Kang等[16]采用PCR-SSCP方法对AD与LRP基因外显子3的多态性(由LRP cDNA第766位核苷酸的碱基T或C决定)进行分析，发现AD患者C/C基因型频率和C等位基因频率均遍于正常对照组，C/C基因型者发病年龄比C/T或T/T基因型者早，而且老年斑的数量也多。Kambo等[17]也重复到类似的结果。他们的研究提示，AD可能与LRP CDNA 766位T/C多态性有关，C等位基因可能促使AD的发病，而T等位基因则可能具有保护作用。但也有一项研究未能重复这一发现。
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从以上分析可以看出，有关VLDL-R基因和LRP基因与AD的关系，各项研究的结果并不一致，而且两项发现AD与LRP基因与5端四核苷酸重复序列多态性有关的研究，其结果正好相反。由此看来，ApoE受体蛋白基因与AD的关系尚有待探索。
6 12号染色体上新的AD致病基因
为找出新的AD基因位点，Pericak-Vance等[18]对16个迟发AD家系进行全基因组扫描，经初步筛选，找到了15个有意义的区域，他们又对另一组18个家系作进一步分析，发现15个区域中有4个仍有意义，其中又以12号染色体着丝粒附近30cM范围的区域结果最强，提示该区域存在新的致病基因。
为验证以上结果，Rogaeva等[19]检查了53个家系12号染色体上的6个遗传标记，结果支持12号染色体上存在AD易患位点。
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Wu等[20]对230个家系的12号染色体上18个遗传标记进行分析，结果未发现有连锁的证据。
造成以上结果不一致的原因，可能是12号染色体上存在作用较小的基因位点，也可能是所得的结果是假阳性。
虽然Pericak-Vance和Rogaeva等均有阳性发现，但前者所研究的家系中有50%为ApoEε4(—)，即家系中至少有一位患者不含有ApoEε4；而后者所得到的连锁的证据却来自相反组，即家系中大多数患者至少有1个 ApoEε4等位基因。因此他们的结果并不完全一致。
综上所述，AD的遗传学研究发现，APP基因、PS1基因、PS2基因突变引起早发家族性AD，ApoEε4基因提高散发和迟发家族性AD的易患性，VLDL-R基因和LRP基因与AD的关系尚不明确，在12号染色体上可能存在新的致病基因。
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1，St George-Hyslop PH,Tanzi RE,Polinsky RJ,et al.The genetic defect causing familial Alzheimer disease maps on chromosome 21.Science,1987,235:885
2，London CL,Ashall F,Geate AM,et al.Exploring the etology of Alzheimer disease using molecular genetics.JAMA,1997,277:825
3，Schellenberg GD,Bird TD,Wijsman EM,et al.Genetic linkage evidence for a familial Alzheimers disease locus on chromosome 14.Science,1992,258:668
, http://www.100md.com
4，Sherrington R,Rogeva El,Liang Y,et al.Cloning of a gene bearing mis-sense mutations in early-onset familial Alzheimers disease.Nature,1995,375:754
5，Levy-Lahad E,Wasco W,Poorkaj P,et al.A familial Alzheimers disease locus on chromosomel.Science,1995,269:973
6，Strittmater WJ,Saunders AM,Schmechel D,et al.Apolipoprotein E,high-avidity binding to-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer＇s disease.Proc Natl Acad Sci USA,1993,1990:1977
, 百拇医药
7，Corder E,Saunders A,Strittmatter W,et al.Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimers disease in late onset falimilies.Science,1993,261:921
8，National Institute on Ageing,Alzheimers Association working Group.Apolipoprotein Egenotyping in Alzheimers disease.Lancet,1996,347:1091
9，江三多，冯国鄞，吴小东，等.Alzheimer病与载脂蛋白Eε4等待位基因的关联分析.中华精神科杂志，1996，29：340
10，Seshadri S,Drachman DA,Lippa CF.Apolipoprotein Eε4 allele and the lifetime risk of Alzheimer disease.Arch Neurol,1995,52:1079
, 百拇医药
11，Lendon CL,Talbot CJ,Craddock NJ,et al.Genetic association studies between dementian of the Alzheimers type and three receptors of apolipoprotein E in a caucasian population.Neurosci Lett，1997,223:187
12，Wavrant DeVrieze F,Perez TJ,Lambert JC,et al.Association between the low-density lipoprotein receptor related protein (LRP) and Alzheimers disease.Neurosci Lett,1997,227:68
13，Okuizumi K,Onodera O,Namba Y,et al.Genetic association of the very low density lipoprotein (VLDL) receptor gene with sporadic Alzheimers disease.Nat Genet,1995,11:207
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14，Fallin D,Gauntlett AC,Scibell D,et al.No association between the low-density lipoprotein receptor-related protein (LRP) gene and Late-onset Alzheimers disease in a community-based samples.Neurology,1997,233:145
15，Fallin D,Kundtz A,Town T,et al.No association between the very low density lipoprotein receptor gene and the late-onset Alzheimers disease for interaction with the apolipoprotein E gene in population-based and clinical samples.Neurosci lett,1997,233:145
, 百拇医药
16，Kang D,Saitoh T,Chen X,et al.Genetic association of the low-density lipoprotein receptor-related protein gene (IRP),an apolipoprotein E receptor with late onset Alzheimers disease.Neurology,1997,49:56
17，Kamboh MI,Ferrell RE.Studies between Alzheimers disease and two polymorphisms in the low-density lipoprotein receptor-related protein gene.Neurosci Lett,1998,244:65
18，Pericak-Vance MA,Bass MP,Yamoka LH,et al.Complete genomic screen in late-onset familial Alzheimer disease.JAMA,1997,278:1237
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19，Rogeva E,Premkumar S,Song Y,et al.Evidence for an AlzDekosky ST.Genetic association heimer disease susceptibility locus on chromosome 12 and for further locus heterogenity.JAMA,1998,280:614
20，Wu WS,Homans P,Wavrant DeVrieze F,et al.Genetic studies on chromosome 12 in late-onset Alzheimer disease.JAMA,1998,280:619
(收稿：1999-06-17 修回：1999-10-07), 百拇医药