14例苯妥英钠中毒的临床分析
http://www.100md.com
《急诊医学》
作者：黄唯佳 卢中秋 陈寿权
单位：黄唯佳(325000 温州，温州医学院附属一院急诊科)；卢中秋(325000 温州，温州医学院附属一院急诊科)；陈寿权(325000 温州，温州医学院附属一院急诊科)
关键词：
急诊医学000123 苯妥英钠(Phenytoin)至今仍然是临床上最常用的抗癫痫药物之一，因其血浓度和剂量间只在一定范围内呈线性关系，临床上易出现毒性反应[1]，有报道发现其血药浓度与临床中毒表现不完全一致[2]。为加深对Phenytoin中毒的进一步认识，现将我院1995年以来收集到的14例中毒患者的完整资料，就其神经系统毒性反应及与血药浓度关系、Phenytoin中毒的治疗分析下。
1 临床资料
, 百拇医药
1.1一般资料 男9例，女5例；年龄18～62岁。原发性癫痫7例，继发性癫痫6例，均系癫痫大发作型，均有脑电图证实有痫样放电。误服1例。患者均无肝肾功能障碍。
1.2 用药方法 单用Phenytoin者12例，合用卡马西平2例。服药史4d～20年。剂量0.3～0.6g/d，其中2例服药20年者发病前一日增服剂量为0.9g/d。1例继发性癫痫者因误听医嘱而服1.2g/d，4d后出现中毒症状。
1.3 中毒标准 神经系统毒性反应分为轻、中、重，分级标准参照文献[2]。轻度者头昏、眩晕、乏力、心；中度者出现共济失调；重度者出现明显精神症状。
1.4 检测方法 所有标本均采用美国雅培公司提供的TDX药物分析仪进行Phenytoin药物浓测。
, 百拇医药
2 结 果
2.1 14例全部表现为神经系统毒性反应。3例表现心、呕吐、乏力为轻度中毒。8例有共济失调为中度中毒，3例有精神、神志异常为重度中毒。14例Phenytoin中毒表现与Phenytoin浓度关系见表1。
表1 14例Phenytoin中毒表现与血Phenytoin浓度关系 程度
Phenytoin浓度(mg/L)
合计
10～20
20～30
30～40
>40
, 百拇医药
轻
1
1
1
3
中
3
2
3
8
重
1
2
3
, 百拇医药
合计
5
1
3
5
14
其中1例血药浓度在30～40mg/L、无合并用药者出现轻度中毒。2例血药浓度正常、并用卡马西平者出现轻中度中毒。余3例血药浓度正常者，其癫痫病史长(14～20年)表现为中、重度中毒。
2.2 治疗 12例在减量或停药后3～7d中毒症状消失。其中2例患者经MRI证实系小脑萎缩、多系统萎缩(OPCA)者，停药半月后症状改善。所有患者予输液或合用强效利尿剂。3 讨 论
苯妥英钠(Phenytoin)自1938年用于临床以来，因疗效确实可靠，久用不衰，可用于控制癫痫大发作、局限性发作和精神运动性发作。本品主要在肝内代谢，其清除动力学较复杂，血药浓度在10mg/L以下时，清除呈线性关系；血药浓度升高达有效血药浓度下限时，清除即以非线性动力学或饱和动力学方式进行，此时其半衰期大大长于低浓度时的半衰期，稍微增加给药剂量即可引起血药浓度大幅度上升甚至达严重中毒状态的血浓度值。提示Phenytoin治疗剂量与中毒剂量十分接近[2]。其有效血浓度比较狭窄(10～20mg/L)，此时症状控制高达71.1%，而神经系统毒性仅为5.1%，Phenytoin剂量稍有增加便使血药浓度明显上升，此时病人毒性反应率显著增高(70.8%)[3]。本组患者中1例血药浓度在20～30mg/L出现中毒症状较轻，3例血药浓度在30～40mg/L中1例轻度2例中度中毒，5例血药浓度大于40mg/L时出现中、重度中毒。结果与文献相符，Phenytoin神经系统毒性反应严重程度与血药浓度密切相关[4]。
, 百拇医药
但是据吴妙英等[2]报道少数患者Phenytoin血浓度高，但中毒症状相对较轻。本文1例血药浓度30～40mg/L仅表现为轻度中毒，而血药浓度正常5例中3例无合并用药、癫痫病史长者表现为中重度中毒，可能一方面与个体差异有关，另一方面长期癫痫病史是否易致Phenytoin中毒需进一步观察。另2例联用卡马西平、血药浓度正常者，出现轻中度中毒，这可能与合并用药有关，据文献报导卡马西平可使Phenytoin的毒性加强，即使在有效治疗血浓度内也可诱发中毒症状，这是由于合并用药时Phenytoin的血游离浓度与血总浓度的比例增加，抗痫活性决定于血药的游离浓度；卡马西平可能与Phenytoin竞争血浆蛋白的结合位点，从而使Phenytoin的结合型部分减少，血游离部分增加，使更多的游离药物进入组织内，产生毒性反应[5]。
总之，Phenytoin常规治疗剂量都可能导致中毒反应，故在使用Phenytoin治疗癫痫过程中，进行血药浓度监测十分必要，但不能绝对依赖它，特别对于癫痫病史长、尤其合用卡马西平的患者，可根据临床症状体征诊断Phenytoin是否中毒。一旦出现中毒症状，及时停药或减量，给予输液、强效利尿剂、甚至选择血液净化治疗可获得满意的效果。
, 百拇医药
参考文献
1，闫淑荣，刘玉玺，李俊奎.12例癫痫患者苯妥英钠中毒的临床表现及血清药物浓度的关系.山西医科大学学报，1998，29：237.
2，吴妙英，蒋崇福.苯妥英钠急性中毒32例及其血药浓度监测.湖南医学，1994，11：119.
3，赵翕平，陶惠茹，赵薛旭，等.癫痫患者苯妥英钠血浓度监测的临床意义.中国神经精神疾病杂志，1989，15：237.
4，郑培良.苯妥英神经毒性与血药浓度的关系.中国医院药学杂志，1985，5(10)：14.
5，黄汉津，吕建新，陈希贤.苯妥英钠及其与卡马西平联用致中毒的血浓度观察.温州医学院学报，1995，25：21.
(收稿：1999-08-04，1999-11-18), 百拇医药
单位：黄唯佳(325000 温州，温州医学院附属一院急诊科)；卢中秋(325000 温州，温州医学院附属一院急诊科)；陈寿权(325000 温州，温州医学院附属一院急诊科)
关键词：
急诊医学000123 苯妥英钠(Phenytoin)至今仍然是临床上最常用的抗癫痫药物之一，因其血浓度和剂量间只在一定范围内呈线性关系，临床上易出现毒性反应[1]，有报道发现其血药浓度与临床中毒表现不完全一致[2]。为加深对Phenytoin中毒的进一步认识，现将我院1995年以来收集到的14例中毒患者的完整资料，就其神经系统毒性反应及与血药浓度关系、Phenytoin中毒的治疗分析下。
1 临床资料
, 百拇医药
1.1一般资料 男9例，女5例；年龄18～62岁。原发性癫痫7例，继发性癫痫6例，均系癫痫大发作型，均有脑电图证实有痫样放电。误服1例。患者均无肝肾功能障碍。
1.2 用药方法 单用Phenytoin者12例，合用卡马西平2例。服药史4d～20年。剂量0.3～0.6g/d，其中2例服药20年者发病前一日增服剂量为0.9g/d。1例继发性癫痫者因误听医嘱而服1.2g/d，4d后出现中毒症状。
1.3 中毒标准 神经系统毒性反应分为轻、中、重，分级标准参照文献[2]。轻度者头昏、眩晕、乏力、心；中度者出现共济失调；重度者出现明显精神症状。
1.4 检测方法 所有标本均采用美国雅培公司提供的TDX药物分析仪进行Phenytoin药物浓测。
, 百拇医药
2 结 果
2.1 14例全部表现为神经系统毒性反应。3例表现心、呕吐、乏力为轻度中毒。8例有共济失调为中度中毒，3例有精神、神志异常为重度中毒。14例Phenytoin中毒表现与Phenytoin浓度关系见表1。
表1 14例Phenytoin中毒表现与血Phenytoin浓度关系 程度
Phenytoin浓度(mg/L)
合计
10～20
20～30
30～40
>40
, 百拇医药
轻
1
1
1
3
中
3
2
3
8
重
1
2
3
, 百拇医药
合计
5
1
3
5
14
其中1例血药浓度在30～40mg/L、无合并用药者出现轻度中毒。2例血药浓度正常、并用卡马西平者出现轻中度中毒。余3例血药浓度正常者，其癫痫病史长(14～20年)表现为中、重度中毒。
2.2 治疗 12例在减量或停药后3～7d中毒症状消失。其中2例患者经MRI证实系小脑萎缩、多系统萎缩(OPCA)者，停药半月后症状改善。所有患者予输液或合用强效利尿剂。3 讨 论
苯妥英钠(Phenytoin)自1938年用于临床以来，因疗效确实可靠，久用不衰，可用于控制癫痫大发作、局限性发作和精神运动性发作。本品主要在肝内代谢，其清除动力学较复杂，血药浓度在10mg/L以下时，清除呈线性关系；血药浓度升高达有效血药浓度下限时，清除即以非线性动力学或饱和动力学方式进行，此时其半衰期大大长于低浓度时的半衰期，稍微增加给药剂量即可引起血药浓度大幅度上升甚至达严重中毒状态的血浓度值。提示Phenytoin治疗剂量与中毒剂量十分接近[2]。其有效血浓度比较狭窄(10～20mg/L)，此时症状控制高达71.1%，而神经系统毒性仅为5.1%，Phenytoin剂量稍有增加便使血药浓度明显上升，此时病人毒性反应率显著增高(70.8%)[3]。本组患者中1例血药浓度在20～30mg/L出现中毒症状较轻，3例血药浓度在30～40mg/L中1例轻度2例中度中毒，5例血药浓度大于40mg/L时出现中、重度中毒。结果与文献相符，Phenytoin神经系统毒性反应严重程度与血药浓度密切相关[4]。
, 百拇医药
但是据吴妙英等[2]报道少数患者Phenytoin血浓度高，但中毒症状相对较轻。本文1例血药浓度30～40mg/L仅表现为轻度中毒，而血药浓度正常5例中3例无合并用药、癫痫病史长者表现为中重度中毒，可能一方面与个体差异有关，另一方面长期癫痫病史是否易致Phenytoin中毒需进一步观察。另2例联用卡马西平、血药浓度正常者，出现轻中度中毒，这可能与合并用药有关，据文献报导卡马西平可使Phenytoin的毒性加强，即使在有效治疗血浓度内也可诱发中毒症状，这是由于合并用药时Phenytoin的血游离浓度与血总浓度的比例增加，抗痫活性决定于血药的游离浓度；卡马西平可能与Phenytoin竞争血浆蛋白的结合位点，从而使Phenytoin的结合型部分减少，血游离部分增加，使更多的游离药物进入组织内，产生毒性反应[5]。
总之，Phenytoin常规治疗剂量都可能导致中毒反应，故在使用Phenytoin治疗癫痫过程中，进行血药浓度监测十分必要，但不能绝对依赖它，特别对于癫痫病史长、尤其合用卡马西平的患者，可根据临床症状体征诊断Phenytoin是否中毒。一旦出现中毒症状，及时停药或减量，给予输液、强效利尿剂、甚至选择血液净化治疗可获得满意的效果。
, 百拇医药
参考文献
1，闫淑荣，刘玉玺，李俊奎.12例癫痫患者苯妥英钠中毒的临床表现及血清药物浓度的关系.山西医科大学学报，1998，29：237.
2，吴妙英，蒋崇福.苯妥英钠急性中毒32例及其血药浓度监测.湖南医学，1994，11：119.
3，赵翕平，陶惠茹，赵薛旭，等.癫痫患者苯妥英钠血浓度监测的临床意义.中国神经精神疾病杂志，1989，15：237.
4，郑培良.苯妥英神经毒性与血药浓度的关系.中国医院药学杂志，1985，5(10)：14.
5，黄汉津，吕建新，陈希贤.苯妥英钠及其与卡马西平联用致中毒的血浓度观察.温州医学院学报，1995，25：21.
(收稿：1999-08-04，1999-11-18), 百拇医药