结直肠癌肝转移的外科防治
作者：郁宝铭
单位：郁宝铭(上海第二医科大学附属瑞金医院 200025)
关键词：结直肠癌；肝转移▲
腹部外科000108
摘 要：目的 探讨结直肠癌肝转移的防治，对提高患者的长期生存和改善其预后具有重要意义。方法 通过手术切除有可能根治的一种实体瘤的转移性病变，对于多发性、无法切除的肝转移则首先选用肝动脉滴注化疗。结果 对结直肠癌肝转移的治疗，已从消极转为积极多途径的综合治疗，取得一定的效果。结论 结直肠癌肝转移是可以积极预防和治疗的。
肝转移是结直肠癌最常见的致死原因，也是最常见的内脏转移，高达50%以上的结直肠癌患者都会出现肝脏转移。同时性肝转移的存在意味肿瘤已发展至晚期(Dukes D)，而异时性肝转移的出现表示外科手术的失败，因此不论同时性或异时性肝转移，在一般外科医生的认识中多会对预后感到悲观，宣告患者“不治”。无疑，肝转移的出现是不祥之兆，预后凶险，但也不是完全绝望、无能为力，有6篇研究这些转移自然史的报道，总共1 151例，5年生存率≤3%。1/3～1/2病例作了根治性肝切除，5年生存率达25%～39%[1～4]。大量资料已显示肝转移是可以积极预防和治疗的。现就当前对这一问题的认识作一概述。
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一、 结直肠癌肝转移外科防治的理论基础
结直肠癌发生肝转移首先必须有癌细胞从原发肿瘤中经门静脉系统播散，并以活跃的和无伤害的状态达到肝脏、与肝间质重新附着[5]。然后在刺激新生血管形成(angiogenesis)、获得血液供应后，才能生长和发展成为微转移(micrometastases)[6]。但这仅仅是一个理论上的认识，实际上并非所有进入门静脉的肿瘤细胞都能成功地发展成微转移。动物实验显示肝脏虽是肿瘤细胞首先遇到的器官，但对肿瘤细胞却是一个有效的陷阱，往往肿瘤细胞一进入肝脏，它就不再参加循环，相对就不易发生转移。动物仅在门静脉注入肿瘤细胞数>106时，才会发生肝转移。而他处如肺的转移亦多来自肝转移[9]。无肝转移的肝外转移则是罕见的。动物实验还显示肝损伤时肝转移的发生率则明显增高。大量证据表明在原发性结直肠癌中，肝脏微转移是以隐性状态存在的，只有少数在临床上发展成显性病变。从隐性变为显性，新生血管形成是极为重要的一个因素。新建立的肝转移的血管由于其神经肽(neuropeptide)供应不足，以及平滑肌层发育不全或缺如，因而对血管收缩剂的反应不佳[8]。最近的研究还发现新生血管形成的负调节剂可能来自原发肿瘤本身，是肿瘤本身决定着转移是否有生长发展的能力及其倾向。如果实际情况确是如此，那么如能认识到那些病员具有癌肿微转移的可能，就可采取必要的预防措施来防止微转移的发生和发展，实际上也就可影响和决定辅助治疗的需求和方案。为此，人们进行了大量探索性研究，寻找实用和有意义的指标。
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从临床研究中发现应用双超声扫描来测定肝动脉与门静脉的血流变化，Doppler超声的灌注指数(DPI)在发生肿瘤转移或以后将发生肝转移的患者中明显升高。DPI对肝转移敏感性为100%，预测正确性86%，从而对影响长期预后的明显肝转移提供了进一步的证据[9]。此外通过较复杂的影像检查如程序性CT扫描和99mTc巨凝集白蛋白注射对明显的肝转移的存在和预后提供更为肯定的证据。
Taylor等通过应用较简单的临床参数来预测那些病员以后将发生肝转移时，发现临床预后指数中最敏感的指数是Dukes C期和结直肠癌行切除手术时的血清碱性磷酸酶值。因为具有肿瘤邻近区域淋巴转移的Dukes C期患者，有通过淋巴系统播散至邻近淋巴结和生长能力的癌细胞克隆，具有这些恶性细胞的肿瘤更容易进入肝脏，并在肝脏中生长、发展成明显的肝转移。因此淋巴结转移可以很好的作为恶性能力的标志，表示具有较大可能发展成明显的肝转移[10]。
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对结直肠癌肝转移的上述这些认识将成为指导其外科临床预防和治疗的依据，并进一步从外科预防和治疗实践中得到验证。
二、 结直肠癌肝转移的外科预防
既然肝转移的发生是按照上述理论，那么要防止肝转移的发生须从二方面着手：一是防止癌细胞的经门静脉血液播散； 二是杀灭已播散出去的癌细胞和阻止新生血管的形成。达到这两项目标的现有手段一是依靠早期发现、早期诊断和早期手术。另一则是依靠辅助化疗。辅助化疗如果有效，必然要反映在生存率的提高和术后异时性肝转移发生率的降低。对于化疗在结直肠癌中的地位在近10年来已有很大发展。自1990年Moertel等[11]报道结直肠癌在原发肿瘤切除后给予5-FU+左旋咪唑(LM)，可使Dukes C期的复发率降低，生存时间延长。他们在Dukes B期352例和Dukes C期971例的随机对照研究，比较单纯手术与手术+5-FU+LM一年二组病例的疗效，结果发现Dukes C期患者中癌肿复发危险性降低41%，死亡率相应减少33%，绝对5年生存受益相当5%。但Dukes B期的生存率改善未达明显水平，肝转移发生率亦无减少。继之，其他学者在Dukes B2和C期病例中也都取得一定疗效。传统应用辅助化疗是通过周身静脉的途径，选用的药物是以5-FU为主的方案。除了5-FU+LV外，最近有3个协作组评估了5-FU+LV(亚叶酸钙)的疗效。由于各组病例数较少，汇集在一起进行分析，结果显示经5-FU+LV×5天/28，共6个月后，Dukes C期组的肝脏复发率单纯手术组为化疗组的二倍，化疗组比单纯手术组总的结果减少35%，死亡减少22%。但在Dukes B期中3年总的生存率二组间并无差异，只有Dukes C期总的生存有提高[12]。总之，Dukes C期患者全身化疗的生存受益已有相当多证据，而对Dukes B期患者是否有益尚不能确定。显然，这种生存率的提高与结直肠癌切除后最初2～3年内肝转移发生率的减少是平行、相关的。
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依据上述肝脏移植发生的机理，如能减少和消除肝脏微转移，显然可减少显性肝转移的发生。基于这一设想，通过经门静脉系统选择性应用大剂量化疗药物至肝脏，应能对微转移发生更为有效的作用，而任何有效降低肝转移发生率的结果必然会反映在患者生存率的提高上。既然Dukes C期是最易发生肝转移的，那么也是最能反映预防和治疗效果的病变。为了证实这一推理的真实性，目前至少已有10篇报道，共有3 499例患者的结果来提供对这一问题的结论。门静脉滴注惯常在手术时或术后即开始，并持续给7天。结果显示这种短期的围手术期门静脉化疗与长期6个月的全身性化疗相比，毒副反应明显减轻，费用也节约许多，因结直肠癌死亡的危险性减少20%。总的生存率门静脉化疗组为64%，对照组59%，差异显著； 其中Dukes C期生存差异明显(54.2% vs 46.4%)，Dukes B期则不明显(76.3% vs 72.1%)。值得指出的是门静脉化疗组在2年时生存率差异即已明显，而众所周知，90%结直肠癌的肝转移发生在手术后二年内，门静脉化疗2年时生存率的提高显然与肝转移发生率的降低是一致的[7，13]。
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总之，现有资料表明不论是术后全身性化疗6～12个月或围手术期门静脉化疗一周，结果基本相仿，3年绝对生存率提高5%，而且大部分从治疗获益的患者为淋巴结阳性的Dukes C期患者。 这表明化疗是抑制了隐匿的肝转移，并不是在肝外产生全身性作用。而随后的肝外器官的转移也受到了抑制，因为肝外转移的播散乃来自肝转移。因此，有足够证明表明辅助化疗可以预防肝转移的发生，尤其是Dukes C期病例是绝对应该接受辅助化疗的对象。至于Dukes B期病例是否同样能从辅助化疗中获益，尚待进一步前瞻性随机对照研究来确定。
三、 结直肠癌肝转移的外科治疗
原来认为肝转移是癌肿晚期血运播散的结果，因此一旦出现肝转移，不论是同时性或异时性，都意味着已无法医治，因而将他们判为死刑似乎也是无可指责的。然而这种认识现在已被大量新的资料所否定。从局限性肝转移切除后的结果来看，中位3年和5年生存分别为40%与25%[14，15]。这些肝转移切除后的生存率相当Dukes C期原发性结直肠癌手术后期望生存的情况，从而说明肝转移病例并非全部没有生存希望，切除局限性肝转移后有望从Dukes D期降为Dukes C期，表示肝转移病例不应采取悲观失望的态度，积极治疗可使一部分患者重新获得生存的希望。而且异时性肝转移与同时性肝转移局限性切除的疗效是相同的，都能使生存率有所提高，再次说明不论同时性或异时性、局限的肝转移都应积极手术切除。对肝转移手术不要求正规的肝叶切除，可以作局部的楔形切除，因为手术的目的是切除转移灶，周围并有不少于1.0cm的正常肝组织边界。既然手术切除能使Dukes D期降为Dukes C期，那么手术后就应按Dukes C期的治疗要求常规给予辅助化疗，以争取更好的疗效。而这样的治疗方案正是建立在上述肝转移机制的新认识或新推理的基础上，而这些治疗的结果进一步证实了这种认识和推理的先进性及其合理性，是符合实际情况的。
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对于多发性、无法切除的肝转移则首先选用是肝动脉滴注化疗。选用肝动脉途径给予化疗的理论依据有三[16]：(1) >3mm的肝转移灶的血供来自肝动脉而不是门静脉； (2) 经肝动脉注射放射标记的FUDR([I3H] floxuridine)后在肝转移灶中的浓度为门静脉注射浓度的15倍，为全身滴注后的400倍； (3) 某些化疗药物经肝动脉注射后在第一次经过肝脏时几乎全部提取，从而保证了给予大剂量而引起的全身副作用极小。在化疗药物的选用上以FUDR为首选，因为FUDR在经肝动脉给予后第一次通过肝脏时其提取率达94%～99%； 其次为5-FU，提取率为19%～51%。但FUDR不能全身应用，因为它在活体中迅速降解，而5-FU在进入肝脏后需先磷酸化变为FUDR，然后再活化成FdUMP。最近，Kemeny等[17，18]报道将FUDR与LV联合应用，FUDR 0.3mg/kg+LV 15mg/u2可使有效率提高至75%[7]； FUDR+LV+地塞米松则可使肝动脉化疗最主要的肝胆并发症—胆管硬化的发生率降至3%，有效率为78%[8]。这比以往的疗效确有明显的提高。鉴于肝动脉滴注化疗是一种区域性较高的局部治疗，具有较高的局部效应，但缺乏全身性化疗时的周身效应，因而伴有较高的全身失败率，故目前已认识到须提高疗效，局部的区域性化疗还必须与全身性化疗联合进行[7，16]。对于这方面的研究，当前国际上已有几个前瞻性随机对照研究在进行中。至于多发性转移经上述治疗后如能转为单发或局限性转移时，同样可通过手术切除来治疗。总之，对待结直肠癌肝转移的治疗，当前已从消极转为积极多途径的综合治疗，并取得了一定的效果，从而给我们展现了一些希望。■
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参考文献：
[1]Wanger JS.Adson MA,Van Heerden JA,et al.The natural history of hepatic metastases from colorectal cancer.A comparison with resectic treatment.Ann Surg,1984,199:502-508.
[2]Hughes KS,Songhorabodi S,et al.Resection of the liver for colorectal carcinoma metastases.A multi institutional study of patteons of recurrnce.Surgery,1986,100:278-284.
[3]Gayowski TJ,Iwatsuki S,Madariaga JR,et al.Experience in hepatie resection for metastatic colorectal cancer: analysis of clinical and pathologic risk factors.Surgery,1994,116:703-711.
, 百拇医药
[4]Scheele J,Stangl R,Altendorf-Hofmann A,et al.Indicators of prognosis after hepatic resection for colorectal secoondaries.Surgery,1991,110:13-29.
[5]Jiang WG,Puntis MCA,Hallett MB.Molecular and cellular basis of cancer invasion and metastasis implications for treatment.Br J Surg,1994,81:1576-1590.
[6]Folkman J.Angiogenesis in cancer vascular and rheumatiod and other disease.Nature Medicine,1995,1:27-31.
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[7]Taylor I.Liver metastases from colorectal cancer: lessons from past and present clinical studies.1996,83:456-460.
[8]Hemingwasy DM,Coole TG,Chang D,et al.The effccts of intra-arterial vasoconstrictors on the distribution of a radio-labelled low molecular weight marker in an experimental model of liver tumor.Br J Cancer,1991,63:495-498.
[9]Leen E,Gddberg JA,Robertson J,et al.Early detection of occult colorectal hepatie metastases using duplex colour Doppler sonography.Br J Surg,1993,80:1249-1251.
, 百拇医药
[10]Taylor I,Mullee MA,Campbell MJ.Prognostic index for the development of live metastases in patients with colorectal cancer.Br J Surg,1990,77:502-505.
[11]Moertel C,Fleming TR,McDonald JS,et al.Levamisde and fluorourecil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma.N Eng J Med,1990,322:352-358.
[12]International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMP ACT) investigators.Effecacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer.Lancet,1995,345:939-944.
, 百拇医药
[13]Taylor I,Maclin D,Mullee M,et al.A randomized controlled trial of adjuvant portal vein cytotoxic perfusion in colorectal cancer.Br J Surg,1985,72:359-363.
[14]Scheele J,Stangl R,Altendorf-Hofmann A,et al.Resection of colo-rectal liver metastases.World J Surg,1995,19:59-71.
[15]Penna C,Nordlinger B.Surgery of Metastatic disease in Bleiberg H,Rougier P,Wilke HJ (ed) “Management of colorcctal cancer”,Martin Dunitz Ltd,1998,103-113.
, 百拇医药
[16]Vauthey JN,Marsh REDW,Cendan JC,et al.Arterial therapy of hepatic colorectal metastases.Br J Surg,1996,83:447-455.
[17]Kemeny N,Seiter K,Conti JA,et al.Hepatic arterial floxuridine and leucovorin for unresectable liver metastases from colorectal carcinoma.New dose schedules and survival update.Cancer,1994,73:1134-1142.
[18]Kemeny N,Conti JA,Cohen A,et al.Phase Ⅱ study of hepatic arterial floxuridine leucovorin and dexanethasone for unresectable liver metastases from colorectal carcinoma.J Clm Oncol,1994,12:2288-2295.
(收稿日期：1999-10-13), 百拇医药
单位：郁宝铭(上海第二医科大学附属瑞金医院 200025)
关键词：结直肠癌；肝转移▲
腹部外科000108
摘 要：目的 探讨结直肠癌肝转移的防治，对提高患者的长期生存和改善其预后具有重要意义。方法 通过手术切除有可能根治的一种实体瘤的转移性病变，对于多发性、无法切除的肝转移则首先选用肝动脉滴注化疗。结果 对结直肠癌肝转移的治疗，已从消极转为积极多途径的综合治疗，取得一定的效果。结论 结直肠癌肝转移是可以积极预防和治疗的。
肝转移是结直肠癌最常见的致死原因，也是最常见的内脏转移，高达50%以上的结直肠癌患者都会出现肝脏转移。同时性肝转移的存在意味肿瘤已发展至晚期(Dukes D)，而异时性肝转移的出现表示外科手术的失败，因此不论同时性或异时性肝转移，在一般外科医生的认识中多会对预后感到悲观，宣告患者“不治”。无疑，肝转移的出现是不祥之兆，预后凶险，但也不是完全绝望、无能为力，有6篇研究这些转移自然史的报道，总共1 151例，5年生存率≤3%。1/3～1/2病例作了根治性肝切除，5年生存率达25%～39%[1～4]。大量资料已显示肝转移是可以积极预防和治疗的。现就当前对这一问题的认识作一概述。
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一、 结直肠癌肝转移外科防治的理论基础
结直肠癌发生肝转移首先必须有癌细胞从原发肿瘤中经门静脉系统播散，并以活跃的和无伤害的状态达到肝脏、与肝间质重新附着[5]。然后在刺激新生血管形成(angiogenesis)、获得血液供应后，才能生长和发展成为微转移(micrometastases)[6]。但这仅仅是一个理论上的认识，实际上并非所有进入门静脉的肿瘤细胞都能成功地发展成微转移。动物实验显示肝脏虽是肿瘤细胞首先遇到的器官，但对肿瘤细胞却是一个有效的陷阱，往往肿瘤细胞一进入肝脏，它就不再参加循环，相对就不易发生转移。动物仅在门静脉注入肿瘤细胞数>106时，才会发生肝转移。而他处如肺的转移亦多来自肝转移[9]。无肝转移的肝外转移则是罕见的。动物实验还显示肝损伤时肝转移的发生率则明显增高。大量证据表明在原发性结直肠癌中，肝脏微转移是以隐性状态存在的，只有少数在临床上发展成显性病变。从隐性变为显性，新生血管形成是极为重要的一个因素。新建立的肝转移的血管由于其神经肽(neuropeptide)供应不足，以及平滑肌层发育不全或缺如，因而对血管收缩剂的反应不佳[8]。最近的研究还发现新生血管形成的负调节剂可能来自原发肿瘤本身，是肿瘤本身决定着转移是否有生长发展的能力及其倾向。如果实际情况确是如此，那么如能认识到那些病员具有癌肿微转移的可能，就可采取必要的预防措施来防止微转移的发生和发展，实际上也就可影响和决定辅助治疗的需求和方案。为此，人们进行了大量探索性研究，寻找实用和有意义的指标。
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从临床研究中发现应用双超声扫描来测定肝动脉与门静脉的血流变化，Doppler超声的灌注指数(DPI)在发生肿瘤转移或以后将发生肝转移的患者中明显升高。DPI对肝转移敏感性为100%，预测正确性86%，从而对影响长期预后的明显肝转移提供了进一步的证据[9]。此外通过较复杂的影像检查如程序性CT扫描和99mTc巨凝集白蛋白注射对明显的肝转移的存在和预后提供更为肯定的证据。
Taylor等通过应用较简单的临床参数来预测那些病员以后将发生肝转移时，发现临床预后指数中最敏感的指数是Dukes C期和结直肠癌行切除手术时的血清碱性磷酸酶值。因为具有肿瘤邻近区域淋巴转移的Dukes C期患者，有通过淋巴系统播散至邻近淋巴结和生长能力的癌细胞克隆，具有这些恶性细胞的肿瘤更容易进入肝脏，并在肝脏中生长、发展成明显的肝转移。因此淋巴结转移可以很好的作为恶性能力的标志，表示具有较大可能发展成明显的肝转移[10]。
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对结直肠癌肝转移的上述这些认识将成为指导其外科临床预防和治疗的依据，并进一步从外科预防和治疗实践中得到验证。
二、 结直肠癌肝转移的外科预防
既然肝转移的发生是按照上述理论，那么要防止肝转移的发生须从二方面着手：一是防止癌细胞的经门静脉血液播散； 二是杀灭已播散出去的癌细胞和阻止新生血管的形成。达到这两项目标的现有手段一是依靠早期发现、早期诊断和早期手术。另一则是依靠辅助化疗。辅助化疗如果有效，必然要反映在生存率的提高和术后异时性肝转移发生率的降低。对于化疗在结直肠癌中的地位在近10年来已有很大发展。自1990年Moertel等[11]报道结直肠癌在原发肿瘤切除后给予5-FU+左旋咪唑(LM)，可使Dukes C期的复发率降低，生存时间延长。他们在Dukes B期352例和Dukes C期971例的随机对照研究，比较单纯手术与手术+5-FU+LM一年二组病例的疗效，结果发现Dukes C期患者中癌肿复发危险性降低41%，死亡率相应减少33%，绝对5年生存受益相当5%。但Dukes B期的生存率改善未达明显水平，肝转移发生率亦无减少。继之，其他学者在Dukes B2和C期病例中也都取得一定疗效。传统应用辅助化疗是通过周身静脉的途径，选用的药物是以5-FU为主的方案。除了5-FU+LV外，最近有3个协作组评估了5-FU+LV(亚叶酸钙)的疗效。由于各组病例数较少，汇集在一起进行分析，结果显示经5-FU+LV×5天/28，共6个月后，Dukes C期组的肝脏复发率单纯手术组为化疗组的二倍，化疗组比单纯手术组总的结果减少35%，死亡减少22%。但在Dukes B期中3年总的生存率二组间并无差异，只有Dukes C期总的生存有提高[12]。总之，Dukes C期患者全身化疗的生存受益已有相当多证据，而对Dukes B期患者是否有益尚不能确定。显然，这种生存率的提高与结直肠癌切除后最初2～3年内肝转移发生率的减少是平行、相关的。
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依据上述肝脏移植发生的机理，如能减少和消除肝脏微转移，显然可减少显性肝转移的发生。基于这一设想，通过经门静脉系统选择性应用大剂量化疗药物至肝脏，应能对微转移发生更为有效的作用，而任何有效降低肝转移发生率的结果必然会反映在患者生存率的提高上。既然Dukes C期是最易发生肝转移的，那么也是最能反映预防和治疗效果的病变。为了证实这一推理的真实性，目前至少已有10篇报道，共有3 499例患者的结果来提供对这一问题的结论。门静脉滴注惯常在手术时或术后即开始，并持续给7天。结果显示这种短期的围手术期门静脉化疗与长期6个月的全身性化疗相比，毒副反应明显减轻，费用也节约许多，因结直肠癌死亡的危险性减少20%。总的生存率门静脉化疗组为64%，对照组59%，差异显著； 其中Dukes C期生存差异明显(54.2% vs 46.4%)，Dukes B期则不明显(76.3% vs 72.1%)。值得指出的是门静脉化疗组在2年时生存率差异即已明显，而众所周知，90%结直肠癌的肝转移发生在手术后二年内，门静脉化疗2年时生存率的提高显然与肝转移发生率的降低是一致的[7，13]。
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总之，现有资料表明不论是术后全身性化疗6～12个月或围手术期门静脉化疗一周，结果基本相仿，3年绝对生存率提高5%，而且大部分从治疗获益的患者为淋巴结阳性的Dukes C期患者。 这表明化疗是抑制了隐匿的肝转移，并不是在肝外产生全身性作用。而随后的肝外器官的转移也受到了抑制，因为肝外转移的播散乃来自肝转移。因此，有足够证明表明辅助化疗可以预防肝转移的发生，尤其是Dukes C期病例是绝对应该接受辅助化疗的对象。至于Dukes B期病例是否同样能从辅助化疗中获益，尚待进一步前瞻性随机对照研究来确定。
三、 结直肠癌肝转移的外科治疗
原来认为肝转移是癌肿晚期血运播散的结果，因此一旦出现肝转移，不论是同时性或异时性，都意味着已无法医治，因而将他们判为死刑似乎也是无可指责的。然而这种认识现在已被大量新的资料所否定。从局限性肝转移切除后的结果来看，中位3年和5年生存分别为40%与25%[14，15]。这些肝转移切除后的生存率相当Dukes C期原发性结直肠癌手术后期望生存的情况，从而说明肝转移病例并非全部没有生存希望，切除局限性肝转移后有望从Dukes D期降为Dukes C期，表示肝转移病例不应采取悲观失望的态度，积极治疗可使一部分患者重新获得生存的希望。而且异时性肝转移与同时性肝转移局限性切除的疗效是相同的，都能使生存率有所提高，再次说明不论同时性或异时性、局限的肝转移都应积极手术切除。对肝转移手术不要求正规的肝叶切除，可以作局部的楔形切除，因为手术的目的是切除转移灶，周围并有不少于1.0cm的正常肝组织边界。既然手术切除能使Dukes D期降为Dukes C期，那么手术后就应按Dukes C期的治疗要求常规给予辅助化疗，以争取更好的疗效。而这样的治疗方案正是建立在上述肝转移机制的新认识或新推理的基础上，而这些治疗的结果进一步证实了这种认识和推理的先进性及其合理性，是符合实际情况的。
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对于多发性、无法切除的肝转移则首先选用是肝动脉滴注化疗。选用肝动脉途径给予化疗的理论依据有三[16]：(1) >3mm的肝转移灶的血供来自肝动脉而不是门静脉； (2) 经肝动脉注射放射标记的FUDR([I3H] floxuridine)后在肝转移灶中的浓度为门静脉注射浓度的15倍，为全身滴注后的400倍； (3) 某些化疗药物经肝动脉注射后在第一次经过肝脏时几乎全部提取，从而保证了给予大剂量而引起的全身副作用极小。在化疗药物的选用上以FUDR为首选，因为FUDR在经肝动脉给予后第一次通过肝脏时其提取率达94%～99%； 其次为5-FU，提取率为19%～51%。但FUDR不能全身应用，因为它在活体中迅速降解，而5-FU在进入肝脏后需先磷酸化变为FUDR，然后再活化成FdUMP。最近，Kemeny等[17，18]报道将FUDR与LV联合应用，FUDR 0.3mg/kg+LV 15mg/u2可使有效率提高至75%[7]； FUDR+LV+地塞米松则可使肝动脉化疗最主要的肝胆并发症—胆管硬化的发生率降至3%，有效率为78%[8]。这比以往的疗效确有明显的提高。鉴于肝动脉滴注化疗是一种区域性较高的局部治疗，具有较高的局部效应，但缺乏全身性化疗时的周身效应，因而伴有较高的全身失败率，故目前已认识到须提高疗效，局部的区域性化疗还必须与全身性化疗联合进行[7，16]。对于这方面的研究，当前国际上已有几个前瞻性随机对照研究在进行中。至于多发性转移经上述治疗后如能转为单发或局限性转移时，同样可通过手术切除来治疗。总之，对待结直肠癌肝转移的治疗，当前已从消极转为积极多途径的综合治疗，并取得了一定的效果，从而给我们展现了一些希望。■
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参考文献：
[1]Wanger JS.Adson MA,Van Heerden JA,et al.The natural history of hepatic metastases from colorectal cancer.A comparison with resectic treatment.Ann Surg,1984,199:502-508.
[2]Hughes KS,Songhorabodi S,et al.Resection of the liver for colorectal carcinoma metastases.A multi institutional study of patteons of recurrnce.Surgery,1986,100:278-284.
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[4]Scheele J,Stangl R,Altendorf-Hofmann A,et al.Indicators of prognosis after hepatic resection for colorectal secoondaries.Surgery,1991,110:13-29.
[5]Jiang WG,Puntis MCA,Hallett MB.Molecular and cellular basis of cancer invasion and metastasis implications for treatment.Br J Surg,1994,81:1576-1590.
[6]Folkman J.Angiogenesis in cancer vascular and rheumatiod and other disease.Nature Medicine,1995,1:27-31.
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[7]Taylor I.Liver metastases from colorectal cancer: lessons from past and present clinical studies.1996,83:456-460.
[8]Hemingwasy DM,Coole TG,Chang D,et al.The effccts of intra-arterial vasoconstrictors on the distribution of a radio-labelled low molecular weight marker in an experimental model of liver tumor.Br J Cancer,1991,63:495-498.
[9]Leen E,Gddberg JA,Robertson J,et al.Early detection of occult colorectal hepatie metastases using duplex colour Doppler sonography.Br J Surg,1993,80:1249-1251.
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[11]Moertel C,Fleming TR,McDonald JS,et al.Levamisde and fluorourecil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma.N Eng J Med,1990,322:352-358.
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(收稿日期：1999-10-13), 百拇医药