非典型系统性红斑狼疮的延误诊断
作者：姚小丹 程震
单位：姚小丹(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；程震(第二军医大学硕士研究生)
关键词：系统性红斑狼疮；狼疮性肾炎；鉴别诊断
肾脏病与透析肾移植杂志000127 1 病情摘要
1.1 病史 23岁女性，以浮肿尿检异常2年余伴发作性肉眼血尿1次于2000年1月第二次入院。
患者于1997年11月上感后1周出现眼睑及双下肢凹陷性浮肿，无皮疹、关节痛、口腔溃疡、脱发、雷诺征，血压正常。当地医院检查示：尿蛋白4+，RBC 2～4/HP，低蛋白血症伴高脂血症，予强的松40 mg 1次/d，6周后减量，1998年1月停药。尿蛋白波动于1+～2+，血尿+。1998年4月患者无诱因解全程无痛性洗肉水样尿，无血丝、血凝块，持续1周后消失。采用短期抗生素及强的松50 mg 治疗2个月，仍持续少量蛋白尿、镜下血尿。1998年6月以浮肿尿检异常7个月，血压升高伴头痛半天首次入院。次日凌晨出现四肢阵发性抽搐，持续1至4 min，1日内发作3次，两眼凝视、持续昏迷、小便失禁。查体温正常，血压25.3/16.0 kPa(190/120 mmHg)，脉搏75次/min，心肺无异常体征，颈软，布氏征、柯氏征、Babinski征阴性，血钾2.9 mmol/L，血糖2.9 mmol/L，肾功能正常。脑电图示轻度异常波形，未见棘波。CT示弥漫性脑水肿。予补钾、补糖、降压、脱水抗癫痫等对症处理后第二天血压、神志正常。肾活检示：肾小球呈系膜毛细血管增生性改变，免疫荧光“满堂红”。自身抗体及补体正常，出院诊断为：①膜增生性肾炎。②癫痫。予雷公藤多甙60 mg/d及强的松40 mg/d加抗凝剂治疗，强的松减至15mg/d维持。随访中血压正常，仍持续尿检异常，渐出现补体进行性减低，抗核抗体(ANA)一次原液阳性，两次阴性，再次入院以明确诊断。仍无皮疹、关节痛、口腔溃疡、脱发、雷诺征等表现，夜尿1～2次已2年。其祖母有癫痫病史。月经史：13(5～7)/(28～32)′99-07-03。
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1.2 体格检查 体温37.0℃，呼吸17次/min，脉搏85次/min，血压18.0/11.3 kPa(135/85 mmHg)。应答切题，查体合作。皮肤粘膜无皮疹、溃疡及瘀斑、紫癜。未触及浅表淋巴结肿大。眼耳鼻口无异常。颈软，颈静脉无怒张。双肺呼吸音清晰，各心瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾肋下未及，腹膜刺激征阴性，腹水征阴性。全腹未触及包块。双下肢轻度浮肿，全身各关节无畸形及红肿热痛，活动度正常。四肢肌力正常。生理反射存在，病理反射未引出。
1.3 辅助检查 实验室检查结果见表1，表2。
双肾B超：第一次入院时左肾：113mm×54mm，右肾116mm×47mm，形态正常。第二次入院左肾114mm×50mm，右肾115mm×49mm，形态正常。肝胆胰脾B超正常。胸片、血气分析两次入院均正常。心电图：第一次入院示窦性心律，T波轻度改变(Ⅲ、avF低平)。第二次入院示窦性心律，PR间期缩短，T波改变(Ⅱ avF低平，Ⅲ下降，V5，6偏低)。眼底：第一次入院时正常，第二次入院示后极部网膜水肿反光，无出血渗出。脑电图：第一次入院时以9.5 c/s α波为基本节律，25～50 μv，左右尚对称，调幅尚可，散在4～7 c/s θ波，25～50 μv。H.V试验示各极5～6 c/s θ波节律散在增多，50～100 μv。第二次入院时以9.5～11 c/s，α波为基本节律，25～100 μv，调幅尚好，左右对称，各极散在个别6～7 c/s，δ波25 μv。H.V试验示额颞叶见少许3～5 c/s慢波，阵发趋势，60～100 μv，左侧偏强。
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表1 实验室检查指标变化表
第一次入院
第二次入院
Hb(g/L)
118
125
WBC(×109/L)
21.3
5.4
血小板(×109/L)
142
162
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尿蛋白定量(g/d)
1.39
0.98
尿RBC(万/ml)
65
32
NAG酶(U/g*cr)
1.8
11.8
渗量(Osmmol/kg*H2O)
480
692
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尿酸化
缺
正常
GOT/GPT(U/L)
28/28
15/13
A/G(g/L)
29/20
24/22
Glu(mmol/L)
2.9
4.1
T-CO2(mmol/L)
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26
26
Cl(mmol/L)
106
108
K(mmol/L)
2.9
3.7
FeK(%)
缺
4.5
Na(mmol/L)
143
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142
BUN(mmol/L)
4.7
6.4
Ua(mmol/L)
315
396
SCr(μmol/L)
65
77
胆固醇(mmol/L)
7.6
5.76
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甘油三酯(mmol/L)
3.03
1.18
表2 免疫指标变化表 免疫指标
第一次入院
随访中
第二次入院
C3/C4(g/L)
0.87/0.42
0.53/0.14
0.42/0.09
ANA
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-
1∶1+
1∶16(+)
-(二次)
A-ds-DNA
-
-
A-Sm
-
-
A-RNP
-
A-rRNP+
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A-SSA
-
-
A-SSB
-
-
A-Scl-70
-
-
A-J0-1
-
-
ANCA
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-
-
mpo-ANCA
-
-
AECA
-
-
抗心磷脂抗体
-
-
冷球蛋白(mg/L)
缺
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731
肾活检：1998年6月：光镜：1条皮髓组织，32个小球，无分叶，1个球性硬化，余肾小球细胞数120～140个球。系膜细胞及基质增生明显，系膜区增宽显著。袢开放，少数袢内皮细胞成对，囊壁无病变。PASM-Masson：数处小球基底膜节段分层，上皮侧偶见颗粒状嗜复红物。小管间质病变轻，少量蛋白及红细胞管型。间质区域不宽，散在浸润细胞，血管未见异常。免疫荧光：系膜区粗颗粒状IgG+，IgM+，IgA+，C3+，C4+，C1q+沉积，K、λ轻链(-)。
病理诊断：弥漫系膜及基膜增生性病变，有待排除继发性肾脏疾病。
2000年1月：1条皮质，共24个小球，无硬化。小球分叶明显，细胞数130～150个/球，系膜细胞明显增多，部分系膜区大于10个。基质增殖，系膜区增宽显著。部分袢内皮细胞增多，浸润细胞3～5个/球，袢开放尚好，几处袢内血栓，多处与囊壁粘连。PASM-Masson：小球基底膜节段双轨，较多系膜区、内皮侧、上皮侧嗜复红物沉积，节段上皮侧嗜银物。小管间质病变轻，小灶性小管基膜增厚、萎缩，腔内少量蛋白及红细胞管型，间质小灶性增宽纤维化，散在浸润细胞。部分动脉周边炎细胞浸润。免疫荧光：系膜区及血管袢粗颗粒状IgG+，IgM+，IgA+，C3+，C4+，C1q+沉积。急性指数(active index，AI)：9分，慢性指数(chronic index，CI)：2分。
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该患者最后诊断为：系统性红斑狼疮(活动期)，伴狼疮性肾炎Ⅳ(a)及中枢神经系统(CNS)受累(癫痫大发作)。治疗上采用甲基强的松龙冲击继口服强的松诱导，及维持治疗期环磷酰胺静脉冲击，同时采用雷公藤及抗凝治疗，目前病情无进展。
2 讨 论
以上所报告的为1例23岁女性患者，在病程第26个月作出“系统性红斑狼疮(SLE)”之诊断。其临床特点包括：①起病时仅表现为肾病综合征，早期应用大剂量类固醇治疗；②病程第18个月出现抽搐表现；③起病初期常规自身抗体检查均(-)，血清补体亦正常；④疾病逐渐进展后，出现抗核抗体(+)及低补体血症；⑤经过两年随访及两次肾活检后确立“SLE”的诊断。这一患者的主要问题是其诊断上的延误，因此本文就当前SLE的诊断及造成诊断延误的原因进行讨论，以供临床实践中参考引鉴。
2.1 关于SLE分类标准及其在诊断中的应用 造成该病例延误诊断的第一个原因是“其临床表现不满足当前美国风湿病学会(American College of Rheumatology ACR，即过去的关节炎与风湿病协会)对SLE的11条分类标准中的4条”。该患者就诊时表现为肾病综合征,不伴其它系统损害。自身抗体及补体检查均正常。
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SLE的临床诊断[1]目前仍然普遍参照1982年ACR修订的SLE分类标准[2]。实际上,ACR的分类标准并不是为SLE患者个体诊断所拟定,而是作为SLE相关医学研究及学术交流的分类标准，或者说是筛选性检查(screen test)[3]。如果所报道患者满足ACR标准11条中的4条(或4条以上)则列入典型SLE之列；不满足4条者，亦不能排除SLE诊断或SLE诊断一定不成立;仅满足3条者列入“较大可能性SLE”(probable SLE)之列;仅满足其中2条者列入“可能性SLE”(possible lupus)之列。
ACR修订标准的基础是1971年“关节炎与风湿病协会(ARA)”制订的SLE分类标准的14条(表3)。
表3 1971年ARA制订的SLE 14条临床表现 1 面部红斑(即蝶形红斑)
颧突部弥漫性红色皮疹伴或不伴鼻梁受累，可以是单侧分布的。
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2 盘状红斑
隆起的红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞，旧病灶可有萎缩性瘢痕，可分布于身体任何部位。
3 雷诺现象
遇冷后肢体由苍白变为紫绀再度为潮红。
4 脱发
短期内头发大量脱落。
5 光敏感
日光照射引起的过敏反应。
6 溃疡
口腔或鼻咽部溃疡。
7 关节炎
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一个或一个以上周围关节的病变，不伴关节畸形，但有下列情形之一：a)运动性疼痛；b)压痛；c)关节腔积液或周围软组织肿胀。
8 狼疮细胞
采用公认方法，查到2个或2个以上的典型狼疮细胞一次，或查出一个狼疮细胞两次或两次以上。
9 梅毒血清学检查
长期假阳性
梅毒螺旋体固定试验或Reiter′s试验阳性至少6个月。
10 大量蛋白尿
大于3.5 g/d。
11 尿管型
可以是红细胞、血红蛋白、颗粒状、管状或混合性管型。
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12 a)胸膜炎
典型的胸膜疼痛病史或医师闻及胸膜摩擦音，或有胸膜增厚伴胸腔积液的放射学证据。
b)心包炎
为心电图或心包摩擦音听诊证实。
以上二者任一即可。
13 a)精神病
b)惊厥
均应排除尿毒症及药物所致者。
以上二者任一即可。
14 a)溶血性贫血
b)白细胞减少
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WBC<4×109/L，2次或2次以上。
c)血小板减少
Plt<100×109/L。
以上三者任一即可。
原来的SLE分类标准之14条是根据当时美国及加拿大地区多中心的风湿病科医师提供已确诊的SLE患者、可能性SLE患者、典型类风关患者及非SLE的内科疾病患者在74项临床表现上的调查结果计算出来的。相对于类风关及其它非风湿性疾病来说,这14条的敏感性达90%以上，特异性达96%[4]。随着对SLE免疫发病机制认识的加深及其相关自身抗体检测技术的改进，1982年ACR对1971年的14条进行了修订，主要是将抗核抗体及其它自身抗体列入分类标准中来。未将皮肤活检及肾活检资料列入的原因是当时两种活检开展得并不广泛。修订后的标准在敏感性及特异性方面较前显著提高,此后各地文献报道均有所证实。中国风湿病学会根据我国SLE的特点提出中国SLE患者的诊断标准，特别将“狼疮带”及“低补体血症”列入标准之中(表4)，并在临床上验证了在中国这一标准较ACR标准有更高的特异性。表4 中国风湿病学会SLE诊断标准[5] 1 蝶形红斑或(和)盘状红斑
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2 光敏感
3 口腔溃疡
4 非畸形性关节炎或关节痛
5 浆膜炎(胸膜炎或心包炎)
6 肾炎(蛋白尿或管型尿或血尿)
7 神经系统损伤(抽搐或精神症状)
8 血象异常(低WBC血症，血小板减少，溶血性贫血)
9 狼疮细胞 或 抗dsDNA(+)
10抗Sm(+)
11ANA(+)
12狼疮带试验(+)
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13低补体血症
在参照应用这类标准时应注意以下问题:2.1.1 上述分类标准对典型患者诊断的敏感性及特异性均较高，而对非典型患者(包括早期的SLE，可能性SLE，ANA(-)的SLE，老年性SLE，儿童性SLE，药物性SLE等)的敏感性就较低。就是对典型SLE来说,这11条中各条标准敏感性及特异性亦各不相同,如ANA的敏感性极高,而特异性较低;抗dsDNA的特异性则较高,敏感性中等;抗sm的特异性极高而敏感性较低。
2.1.2 标准中每一条都是加以限定的而不是笼统的概念，应注重其本质上的自身免疫性损害基础及相互间的有机联系。如贫血者应另作Coombs实验以证实自身免疫性溶血及排除其它原因的贫血；抽搐发作时应排除感染、高血压、尿毒症和其它代谢性因素的影响。在存在某些干扰SLE表现的因素(如免疫抑制剂的应用,尿毒症,严重感染)时，一些典型表现可以变为非典型表现。
2.1.3 分类及诊断要求满足至少4条标准旨在保证分类诊断的特异性(约在96%左右,满足越多,特异性越高)，而不足4条标准者并不能排除诊断。反之，本质(主要指自身免疫性质)上并非互相联系的4条(或以上)临床表现亦不应作为硬套SLE的诊断标准，否则假阳性率因此增加。
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应以发展目光看待这类标准。尽管目前尚没有新的更合理的标准，但这并不限制临床医师在实践中将有关SLE临床及基础研究的新知识运用于诊断分析过程。如与SLE相关的新一类自身抗体,肾活检病理发现(特别是免疫病理学的检查),与发病机制相关的性激素及其它细胞分子免疫学方面研究成果。
2.2 重视系统性损害及多器官损害之间的关系 造成本病例诊断延误的原因之二是对“癫痫发作家族史”认识不足。将CNS损害割裂为“独立病变”，未对它和“肾脏疾病”之间的潜在联系进行深入分析。
SLE的多系统损害是其突出的临床特征。造成SLE多系统受累的基础是T细胞非正常凋亡后免疫耐受机制削弱，针对自身抗原(主要是天然DNA)的多克隆B细胞被激活。SLE几乎累及身体各系统,其中以肾脏,皮肤及关节的病理改变较为突出。不同时期各系统受累率互不相同(表5),诊断上的特异性及敏感性也有差别。
虽然文献报道的肾脏受累率为50%左右,但病理研究发现的狼疮性肾炎(LN)的发生率要高得多(90%左右)。肾脏受累可作为起病时突出表现,典型肾脏受累(特别是病理资料充分时)对SLE诊断有较高特异性。多数患者肾脏损害呈进行性加重的自然过程。在肾脏受累的临床表现中,蛋白尿发生率最高(表6)。但对SLE诊断及鉴别诊断来说,血尿及管型尿往往更有意义。出现白细胞尿或(和)血尿加重与狼疮活动或复发有联系。此患者第二次住院前发生肉眼血尿,这一表现虽属不常见表现之列(肉眼血尿的发生率为2%),但提示SLE活动及病情的加重,后者与随后出现的CNS受累有一定内在联系。小管间质改变是狼疮性肾炎病理改变的重要部分[5],其临床发生率达60%～80%,除急性的小管上皮细胞的损伤外(尿酶升高及高钾血症),较多患者出现高氯血症或(和)低钾血症,或伴有小管酸化功能减退[6]及浓缩功能障碍。该患者在没有利尿剂所致失钾因素存在的情况下出现明显低钾血症,支持患者存在小管间质损伤。不作肾活检而从临床表现及实验室检查上推测狼疮性肾炎病理改变可能导致错误的联系及不恰当的治疗,因为LN临床表现的严重程度与病理改变的轻重并不存在显著的平行关系。
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表5 SLE临床表现和发生率 临床表现
发生率(%)
起病时
全病程中
非特异性
疲劳
-
90
发热
36
80
体重减轻
-
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60
关节痛或肌痛
69
95
特异性
关节炎
-
90
皮肤
蝶形红斑
40
50
盘状红斑
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20
光敏感
29
58
粘膜溃疡
11
30
脱发
-
71
雷诺征
18
30
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紫癜
-
15
痒疹
-
9
肾脏
16
50
肾炎
-
18
胃肠道
-
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38
肺脏
3
50
胸膜炎
-
45
胸腔积液
-
24
肺炎
-
29
心脏
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-
46
心包炎
-
48
心包摩擦音
-
23
心电图异常
-
34
淋巴结病变
7
50
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肝肿大
-
20
脾肿大
-
25
中枢神经系统
12
75
功能性改变
-
大部分
精神病
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20
癫痫
-
20
血液系统
-
90
SLE的CNS受累率并不少见,包括局灶性及弥漫性两大类,以精神病与抽搐最特异而被列入分类标准,而其它神经精神症状(如抑郁、焦虑、头痛、记忆力减退、情感认知或运动障碍)的发生率虽然较高,但特异性较低。整个病程中合并癫痫发作患者的比例约为20%。在鉴别诊断上首先应明确是弥漫性病变还是局灶性病变,前者多为功能性改变，后者则多为器质性损害，两者在处理及预后上截然不同。局灶性病变多与血管病变相关，预后不佳。
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在该患者抽搐的鉴别中,CT检查及脑电图检查提示弥漫性病变。临床根据当时肾功能状态排除尿毒症相关的CNS表现,根据发作前后正常血压水平及眼底无改变排除了高血压脑病,根据脑膜刺激征(-)及对治疗的反应排除了颅内感染的可能,最后以“癫痫”家族史而将其列入原发性癫痫,而未做腰穿取脑脊液(CSF)检查以进一步探明CNS病变的原因。虽然家属不配合是客观原因，但临床重视也不够。CSF检查至少可以明确地排除感染所致的CNS改变,同时在CSF中检测自身抗体滴度,补体水平或(和)IL-6,抗神经元抗体等更有利于病变性质的确定。
2.3 非典型病例的诊断 该患者临床表现及经过不典型,加之治疗上的影响，也是其诊断延误的一个原因。非典型SLE病例包括:“可能较大SLE”与“可能性SLE”,早期未充分表现的SLE，及其它特殊类型的狼疮(老年SLE，儿童SLE，新生儿SLE,男性SLE[8],妊娠期SLE,合并终末期肾衰的SLE,伴抗心磷脂抗体的SLE，药物性狼疮等)。对上述特殊类型病例的诊断应依据其临床表现的特征及发病机制的特殊性(如免疫状态的改变或/和性激素水平的不同)，寻找其鉴别的相应要点。
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起病初期,SLE的临床表现通常不充分,因而给早期SLE,特别是非典型SLE的早期诊断带来较多的困难.但在早期患者的特异性临床表现中包括有皮肤蝶形红斑与光敏感,肾脏受累及CNS病变(表6)[9]。由此可见,该患者第一次住院前其临床表现仍为较典型的SLE早期特异性表现,但其它系统均未受累。早期的大剂量类固醇激素治疗可能影响了其病程的发展及某些表现的出现。
表6 狼疮性肾炎的临床特征 临床表现
发生率(%)
蛋白尿
100
颗粒管型尿
30
红细胞管型尿
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10
镜下血尿
80
肉眼血尿
1～2
肾病综合征
60
高血压
15～50
肾功能减退
40～80
急进性肾功能衰竭
30
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急性肾衰
1～2
高钾血症
15
肾小管功能异常
60～80
2.4 重视血清学检查在SLE诊断中的作用 造成该患者诊断延误的第四个原因是其血清学检查“不典型”。该患者起病后及治疗前未进行血清学检查，早期已应用较大剂量强的松治疗，以致第一次住院时血清学检查均为阴性。而在以后随访中,血清学检查仅发现较低滴度ANA(+),其它自身抗体均阴性。而后来因病情进展及免疫抑制药物减少,病情加重才出现高滴度的ANA(+)及冷球蛋白血症。
ANA是筛查SLE的首选血清学检查，ANA敏感性最高(95%),但对于各种风湿病来说,其特异性较低。ANA在下列疾病中有较高阳性率,如进行性系统性硬化症(PSS)(70%),风湿性关节炎(50%),原发性干燥综合征(50%),多发性肌炎(30%),少年型类风关(25%),慢活肝(50%),感染性单核细胞增多症(5%～20%),血管炎(5%～20%),亚急性细胞性心内膜炎(5%～20%)。因此,ANA(+)对于鉴别SLE与其它风湿性疾病的意义不大。而在应用ACR的分类标准诊断SLE时,若患者已满足ANA以外4条或以上的标准时,ANA(+)仅起到诊断的证实作用,而在仅满足3条时,ANA(+)可作为第四条进行诊断,而对仅满足另外2条的ANA(+)者则应随访二年以观察是否出现更多表现。在SLE患者,IFA-ANA周边型与抗-dsDNA存在有关,IFA-ANA斑点型的特异性较低,进行性系统性硬化症(PSS)患者亦可出现,可能与Scl-70存在有关。在SLE患者则其它类型IFA-ANA少见。因此,IFA类型的检测将会随更特异的自身抗体的检测而被取代。
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抗-DNA抗体(抗自然DNA/抗-dsDNA,抗变性DNA/抗-ssDNA)是SLE重要的诊断指标,因其(主要是抗-dsDNA)随病情的活动而滴度升高,所以能较好地反映疾病的活动性。高滴度的抗-dsDNA通常强烈支持SLE的诊断,较ANA特异性高得多,因而在绝大多数情况下抗-dsDNA可单独作为SLE分类诊断的一条标准。而抗-ssDNA阳性率虽然较高,但对风湿性疾病的鉴别诊断意义较小。抗-DNA抗体与循环中或细胞壁上的DNA大分子结合成复合物诱发自身免疫反应,在含有大量免疫沉积物的肾组织中通常也可检测出抗-dsDNA。抗-DNA抗体的IgG(多为抗-dsDNA)及IgM(抗-ssDNA)的区分在SLE的诊断中也具有一定的意义。检测抗-dsDNA较可靠的方法是Crithidia法，PM-2 DNA放免法,及近年来应用的ELISA方法，这类方法不仅检测高亲合力的抗DNA抗体，同时也检测出亲合力较低的抗DNA抗体，所以它们具有较高的敏感性。而免疫沉淀法,补体固定法及Farr法所检测的仅是高亲合力的抗DNA抗体,所以后一类方法检测的抗DNA抗体特异性较高，也与临床病情间有较好的相关性。
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抗-Sm抗体特异性很高(100%),但敏感性较低(30%),所针对的抗原为非组蛋白核蛋白抗原,后者与小核RNA形成复合物参与RNA的剪接。抗组蛋白抗体在IFA下表现为均匀核型。抗核RNP抗体多见于药物型狼疮及混合性结缔组织病(MCTD),抗SS-A/Ro和抗SS-B/La也可以出现在SLE患者。抗增殖细胞核抗原(PCNA)仅与DNA合成期细胞发生反应。低补体血症(低C4)通常与LN的病情加重或活动相关,混合型冷球蛋白血症与严重雷诺征及血管病变相关；CNS受累出现精神病及抑郁症者可出现抗核糖体RNP抗体(即抗P蛋白抗体),合并有抗P蛋白者ANA也可被检测为阴性。对于伴局灶性CNS受累的患者(特别是伴有血栓形成或全身血管炎表现者)检测抗心磷脂抗体,ANCA,抗内皮细胞抗体具有一定的参考价值。
性激素水平的分析[10]及细胞生物学的检查,包括外周血T细胞功能,细胞周期相关因子,Fas的表达,T细胞亚类的分析,T辅助细胞反应类型(Th1/Th2)的区分有助于发病机制的深入探讨,目前尚没有用于临床诊断中来。遗传学的研究发现，HLA与非HLA基因的多态性与不同临床表型(或肾脏病理类型)及不同血清学类型(即不同的自身抗体的组合)有着密切相关性。而对不同基因型及其所对应蛋白质的功能的研究，也将为SLE诊断分型及治疗提供新的途径[11,12]。
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ANA(-)的SLE大约占SLE总体的5%。事实上ANA(-)并不是患者没有产生自身抗体,而是产生的自身抗体对IFA方法中鼠抗原(Ro/SSA)的亲和性不强,但对人的Ro/SSA仍具有较强的结合力。不过采用人类抗原检测,仍可能有2%患者表现为ANA(-)。ANA(-)一定要与治疗后或病情缓解后ANA转阴者相区别。
肾活检的价值与病理分型诊断 SLE肾脏损害的病理形态及免疫损伤机制已有大量研究资料。肾活检在临床及研究中的重要意义已得到公认。肾活检的价值在于：①进行病理分型,指导个体的治疗及预后判断；②根据活动性病变存在与否,帮助判断疾病的活动性及病变轻重，同时计算急性病变与慢性病变的衡量指标(AI,CI)，进一步指导治疗及预测疗效；③借助LN的病理改变特征与其它非LN进行鉴别诊断；④重复肾活检在及时指导治疗及判断疗效方面也有重要意义。
狼疮性肾炎的病理分型也经历了一个发展的历程。1980年，ISKDC/WHO 巴黎病理顾问小组首先提出LN分型方案，1982年WHO接受并采用了这一方案[13]。在过去的十多年当中，这一方案在指导LN临床治疗及研究上起到了重要作用。同时，其不足之处也为越来越多的临床医师及病理学家所认识。先后有研究者对此方案提出质疑[14]或尝试改良[15，16]。1995年，WHO对1982年的狼疮性肾炎分类方案进行了修订[18]。在1995年的修订方案中，病理分型虽仍然基于肾小球的病变，但更注重了急慢性病变的区分(在Ⅲ型及Ⅳ型的亚类中采用)，并在急慢性病变分析中顾及了间质小管及血管病变的作用，对过去较易混淆的Ⅲ型及Ⅴ型病变作了更为清晰的界定。而急慢性病变的区分，较多学者主张采用量化性指标加以分析，普遍采用的方法为美国国立卫生院风湿病与肾脏病分部所颁布的活动性指数及慢性化指数[19]。
, 百拇医药
需要与狼疮性肾炎进行鉴别诊断的其它类型肾脏疾病的病理类型包括：①膜性肾病；②重度系膜增生性肾炎；③膜增生性肾炎；④新月体肾炎；⑤系统性血管炎。而这类鉴别诊断通常是综合性的，全面的临床分析(详实的病史，全面的系统体检及实验室检查，相关的血清学检查)固然最为重要，但狼疮性肾炎的特征性病理改变也具有重要鉴别价值。这类特征性病理改变包括：①光镜下系膜区免疫沉积物，或伴内皮侧或(和)上皮侧的沉积物，大量复合物可形成为“白金耳”样改变；②免疫荧光检查：IgG，IgM及IgA同时沉积，并伴补体C3，C4及C1q大量沉积；③小球病变的多样性(袢坏死，苏木素小体形成，血栓形成)；④病变的节段性。
该患者第一次肾活检发现光镜下肾小球内细胞数明显增多，系膜区增宽，及系膜区的免疫沉积物存在；除系膜区的增殖改变外，部分血管袢内可见到内皮细胞成对现象，基膜的改变为节段性的，表现为系膜严重增生后的分层改变及银染色可见到的上皮侧粗颗状嗜复红物。免疫荧光检查发现系膜区存在各类免疫球蛋白(IgG，IgM及IgA)及补体成分(C3，C4及C1q)。通常这类改变在经典的Ⅰ型膜增生性肾炎与Ⅳ型LN之间鉴别是较困难的，但是经典的Ⅰ型膜增生性肾炎往往①在肾小球细胞数增多上更为弥漫及严重，分叶核细胞也较多，小球分叶样改变突出，系膜区溶解及结节样改变明显；②系膜插入所致的“双轨”改变也更为弥漫；③免疫沉积物的组分及沉积部位有其特征性，光镜下嗜复红物多在上皮侧而内皮下较少，荧光检查下其组分通常是大量的C3沉积伴IgG或IgM，而伴IgA沉积者较少，即使有其程度也较轻，除非是合并有肝脏病变，C4及C1q同时沉积者也较少见。而该患者第一次肾活检的病理改变更接近Ⅳ型狼疮性肾炎(a类)，因为其肾小球系膜增生及基底膜“双轨”的“节段性”较突出，免疫沉积物的组成形式为“满堂红”，进一步电镜观察如证实“内皮下”大量沉积物存在则也支持“Ⅳ型-LN”的诊断。
, 百拇医药
由于病情进展，患者不仅临床上出现了更多的SLE典型表现，而且第二次肾活检病理上也出现了更典型及更重的Ⅳ-LN病变。如系膜区增殖加重，内皮增殖加重及出现血栓性改变，光镜下检出的嗜复红物增多，特别是内皮下可见嗜复红物存在，免疫荧光检查不仅在系膜区而且在血管袢上见到较多颗粒状IgG，IgA，IgM，C3，C4及C1q的沉积。小管间质病变也有所进展。
尽管如此，该SLE患者肾脏病理改变仍反映了起病初期及免疫抑制药物治疗影响后的LN病理改变的特殊性。上述病理改变的组合更能反映LN的病理特征，而孤立的上述病理特征并不具有特异性。此时“临床”与“病理”的结合显得尤为重要。
总之，总结这一病例诊断延误的原因可以帮助我们提高对LN的诊断水平。必须认识到不典型狼疮性肾炎的诊断强调的是综合判断，一方面要有详尽的病史与系统的检查，另一方面也要有病理及免疫学资料，只有这两方面的有机结合才能提高临床诊断的准确性。
, 百拇医药 参考文献
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收稿2000-02-01, 百拇医药
单位：姚小丹(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；程震(第二军医大学硕士研究生)
关键词：系统性红斑狼疮；狼疮性肾炎；鉴别诊断
肾脏病与透析肾移植杂志000127 1 病情摘要
1.1 病史 23岁女性，以浮肿尿检异常2年余伴发作性肉眼血尿1次于2000年1月第二次入院。
患者于1997年11月上感后1周出现眼睑及双下肢凹陷性浮肿，无皮疹、关节痛、口腔溃疡、脱发、雷诺征，血压正常。当地医院检查示：尿蛋白4+，RBC 2～4/HP，低蛋白血症伴高脂血症，予强的松40 mg 1次/d，6周后减量，1998年1月停药。尿蛋白波动于1+～2+，血尿+。1998年4月患者无诱因解全程无痛性洗肉水样尿，无血丝、血凝块，持续1周后消失。采用短期抗生素及强的松50 mg 治疗2个月，仍持续少量蛋白尿、镜下血尿。1998年6月以浮肿尿检异常7个月，血压升高伴头痛半天首次入院。次日凌晨出现四肢阵发性抽搐，持续1至4 min，1日内发作3次，两眼凝视、持续昏迷、小便失禁。查体温正常，血压25.3/16.0 kPa(190/120 mmHg)，脉搏75次/min，心肺无异常体征，颈软，布氏征、柯氏征、Babinski征阴性，血钾2.9 mmol/L，血糖2.9 mmol/L，肾功能正常。脑电图示轻度异常波形，未见棘波。CT示弥漫性脑水肿。予补钾、补糖、降压、脱水抗癫痫等对症处理后第二天血压、神志正常。肾活检示：肾小球呈系膜毛细血管增生性改变，免疫荧光“满堂红”。自身抗体及补体正常，出院诊断为：①膜增生性肾炎。②癫痫。予雷公藤多甙60 mg/d及强的松40 mg/d加抗凝剂治疗，强的松减至15mg/d维持。随访中血压正常，仍持续尿检异常，渐出现补体进行性减低，抗核抗体(ANA)一次原液阳性，两次阴性，再次入院以明确诊断。仍无皮疹、关节痛、口腔溃疡、脱发、雷诺征等表现，夜尿1～2次已2年。其祖母有癫痫病史。月经史：13(5～7)/(28～32)′99-07-03。
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1.2 体格检查 体温37.0℃，呼吸17次/min，脉搏85次/min，血压18.0/11.3 kPa(135/85 mmHg)。应答切题，查体合作。皮肤粘膜无皮疹、溃疡及瘀斑、紫癜。未触及浅表淋巴结肿大。眼耳鼻口无异常。颈软，颈静脉无怒张。双肺呼吸音清晰，各心瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾肋下未及，腹膜刺激征阴性，腹水征阴性。全腹未触及包块。双下肢轻度浮肿，全身各关节无畸形及红肿热痛，活动度正常。四肢肌力正常。生理反射存在，病理反射未引出。
1.3 辅助检查 实验室检查结果见表1，表2。
双肾B超：第一次入院时左肾：113mm×54mm，右肾116mm×47mm，形态正常。第二次入院左肾114mm×50mm，右肾115mm×49mm，形态正常。肝胆胰脾B超正常。胸片、血气分析两次入院均正常。心电图：第一次入院示窦性心律，T波轻度改变(Ⅲ、avF低平)。第二次入院示窦性心律，PR间期缩短，T波改变(Ⅱ avF低平，Ⅲ下降，V5，6偏低)。眼底：第一次入院时正常，第二次入院示后极部网膜水肿反光，无出血渗出。脑电图：第一次入院时以9.5 c/s α波为基本节律，25～50 μv，左右尚对称，调幅尚可，散在4～7 c/s θ波，25～50 μv。H.V试验示各极5～6 c/s θ波节律散在增多，50～100 μv。第二次入院时以9.5～11 c/s，α波为基本节律，25～100 μv，调幅尚好，左右对称，各极散在个别6～7 c/s，δ波25 μv。H.V试验示额颞叶见少许3～5 c/s慢波，阵发趋势，60～100 μv，左侧偏强。
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表1 实验室检查指标变化表
第一次入院
第二次入院
Hb(g/L)
118
125
WBC(×109/L)
21.3
5.4
血小板(×109/L)
142
162
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尿蛋白定量(g/d)
1.39
0.98
尿RBC(万/ml)
65
32
NAG酶(U/g*cr)
1.8
11.8
渗量(Osmmol/kg*H2O)
480
692
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尿酸化
缺
正常
GOT/GPT(U/L)
28/28
15/13
A/G(g/L)
29/20
24/22
Glu(mmol/L)
2.9
4.1
T-CO2(mmol/L)
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26
26
Cl(mmol/L)
106
108
K(mmol/L)
2.9
3.7
FeK(%)
缺
4.5
Na(mmol/L)
143
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142
BUN(mmol/L)
4.7
6.4
Ua(mmol/L)
315
396
SCr(μmol/L)
65
77
胆固醇(mmol/L)
7.6
5.76
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甘油三酯(mmol/L)
3.03
1.18
表2 免疫指标变化表 免疫指标
第一次入院
随访中
第二次入院
C3/C4(g/L)
0.87/0.42
0.53/0.14
0.42/0.09
ANA
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-
1∶1+
1∶16(+)
-(二次)
A-ds-DNA
-
-
A-Sm
-
-
A-RNP
-
A-rRNP+
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A-SSA
-
-
A-SSB
-
-
A-Scl-70
-
-
A-J0-1
-
-
ANCA
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-
-
mpo-ANCA
-
-
AECA
-
-
抗心磷脂抗体
-
-
冷球蛋白(mg/L)
缺
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731
肾活检：1998年6月：光镜：1条皮髓组织，32个小球，无分叶，1个球性硬化，余肾小球细胞数120～140个球。系膜细胞及基质增生明显，系膜区增宽显著。袢开放，少数袢内皮细胞成对，囊壁无病变。PASM-Masson：数处小球基底膜节段分层，上皮侧偶见颗粒状嗜复红物。小管间质病变轻，少量蛋白及红细胞管型。间质区域不宽，散在浸润细胞，血管未见异常。免疫荧光：系膜区粗颗粒状IgG+，IgM+，IgA+，C3+，C4+，C1q+沉积，K、λ轻链(-)。
病理诊断：弥漫系膜及基膜增生性病变，有待排除继发性肾脏疾病。
2000年1月：1条皮质，共24个小球，无硬化。小球分叶明显，细胞数130～150个/球，系膜细胞明显增多，部分系膜区大于10个。基质增殖，系膜区增宽显著。部分袢内皮细胞增多，浸润细胞3～5个/球，袢开放尚好，几处袢内血栓，多处与囊壁粘连。PASM-Masson：小球基底膜节段双轨，较多系膜区、内皮侧、上皮侧嗜复红物沉积，节段上皮侧嗜银物。小管间质病变轻，小灶性小管基膜增厚、萎缩，腔内少量蛋白及红细胞管型，间质小灶性增宽纤维化，散在浸润细胞。部分动脉周边炎细胞浸润。免疫荧光：系膜区及血管袢粗颗粒状IgG+，IgM+，IgA+，C3+，C4+，C1q+沉积。急性指数(active index，AI)：9分，慢性指数(chronic index，CI)：2分。
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该患者最后诊断为：系统性红斑狼疮(活动期)，伴狼疮性肾炎Ⅳ(a)及中枢神经系统(CNS)受累(癫痫大发作)。治疗上采用甲基强的松龙冲击继口服强的松诱导，及维持治疗期环磷酰胺静脉冲击，同时采用雷公藤及抗凝治疗，目前病情无进展。
2 讨 论
以上所报告的为1例23岁女性患者，在病程第26个月作出“系统性红斑狼疮(SLE)”之诊断。其临床特点包括：①起病时仅表现为肾病综合征，早期应用大剂量类固醇治疗；②病程第18个月出现抽搐表现；③起病初期常规自身抗体检查均(-)，血清补体亦正常；④疾病逐渐进展后，出现抗核抗体(+)及低补体血症；⑤经过两年随访及两次肾活检后确立“SLE”的诊断。这一患者的主要问题是其诊断上的延误，因此本文就当前SLE的诊断及造成诊断延误的原因进行讨论，以供临床实践中参考引鉴。
2.1 关于SLE分类标准及其在诊断中的应用 造成该病例延误诊断的第一个原因是“其临床表现不满足当前美国风湿病学会(American College of Rheumatology ACR，即过去的关节炎与风湿病协会)对SLE的11条分类标准中的4条”。该患者就诊时表现为肾病综合征,不伴其它系统损害。自身抗体及补体检查均正常。
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SLE的临床诊断[1]目前仍然普遍参照1982年ACR修订的SLE分类标准[2]。实际上,ACR的分类标准并不是为SLE患者个体诊断所拟定,而是作为SLE相关医学研究及学术交流的分类标准，或者说是筛选性检查(screen test)[3]。如果所报道患者满足ACR标准11条中的4条(或4条以上)则列入典型SLE之列；不满足4条者，亦不能排除SLE诊断或SLE诊断一定不成立;仅满足3条者列入“较大可能性SLE”(probable SLE)之列;仅满足其中2条者列入“可能性SLE”(possible lupus)之列。
ACR修订标准的基础是1971年“关节炎与风湿病协会(ARA)”制订的SLE分类标准的14条(表3)。
表3 1971年ARA制订的SLE 14条临床表现 1 面部红斑(即蝶形红斑)
颧突部弥漫性红色皮疹伴或不伴鼻梁受累，可以是单侧分布的。
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2 盘状红斑
隆起的红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞，旧病灶可有萎缩性瘢痕，可分布于身体任何部位。
3 雷诺现象
遇冷后肢体由苍白变为紫绀再度为潮红。
4 脱发
短期内头发大量脱落。
5 光敏感
日光照射引起的过敏反应。
6 溃疡
口腔或鼻咽部溃疡。
7 关节炎
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一个或一个以上周围关节的病变，不伴关节畸形，但有下列情形之一：a)运动性疼痛；b)压痛；c)关节腔积液或周围软组织肿胀。
8 狼疮细胞
采用公认方法，查到2个或2个以上的典型狼疮细胞一次，或查出一个狼疮细胞两次或两次以上。
9 梅毒血清学检查
长期假阳性
梅毒螺旋体固定试验或Reiter′s试验阳性至少6个月。
10 大量蛋白尿
大于3.5 g/d。
11 尿管型
可以是红细胞、血红蛋白、颗粒状、管状或混合性管型。
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12 a)胸膜炎
典型的胸膜疼痛病史或医师闻及胸膜摩擦音，或有胸膜增厚伴胸腔积液的放射学证据。
b)心包炎
为心电图或心包摩擦音听诊证实。
以上二者任一即可。
13 a)精神病
b)惊厥
均应排除尿毒症及药物所致者。
以上二者任一即可。
14 a)溶血性贫血
b)白细胞减少
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WBC<4×109/L，2次或2次以上。
c)血小板减少
Plt<100×109/L。
以上三者任一即可。
原来的SLE分类标准之14条是根据当时美国及加拿大地区多中心的风湿病科医师提供已确诊的SLE患者、可能性SLE患者、典型类风关患者及非SLE的内科疾病患者在74项临床表现上的调查结果计算出来的。相对于类风关及其它非风湿性疾病来说,这14条的敏感性达90%以上，特异性达96%[4]。随着对SLE免疫发病机制认识的加深及其相关自身抗体检测技术的改进，1982年ACR对1971年的14条进行了修订，主要是将抗核抗体及其它自身抗体列入分类标准中来。未将皮肤活检及肾活检资料列入的原因是当时两种活检开展得并不广泛。修订后的标准在敏感性及特异性方面较前显著提高,此后各地文献报道均有所证实。中国风湿病学会根据我国SLE的特点提出中国SLE患者的诊断标准，特别将“狼疮带”及“低补体血症”列入标准之中(表4)，并在临床上验证了在中国这一标准较ACR标准有更高的特异性。表4 中国风湿病学会SLE诊断标准[5] 1 蝶形红斑或(和)盘状红斑
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2 光敏感
3 口腔溃疡
4 非畸形性关节炎或关节痛
5 浆膜炎(胸膜炎或心包炎)
6 肾炎(蛋白尿或管型尿或血尿)
7 神经系统损伤(抽搐或精神症状)
8 血象异常(低WBC血症，血小板减少，溶血性贫血)
9 狼疮细胞 或 抗dsDNA(+)
10抗Sm(+)
11ANA(+)
12狼疮带试验(+)
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13低补体血症
在参照应用这类标准时应注意以下问题:2.1.1 上述分类标准对典型患者诊断的敏感性及特异性均较高，而对非典型患者(包括早期的SLE，可能性SLE，ANA(-)的SLE，老年性SLE，儿童性SLE，药物性SLE等)的敏感性就较低。就是对典型SLE来说,这11条中各条标准敏感性及特异性亦各不相同,如ANA的敏感性极高,而特异性较低;抗dsDNA的特异性则较高,敏感性中等;抗sm的特异性极高而敏感性较低。
2.1.2 标准中每一条都是加以限定的而不是笼统的概念，应注重其本质上的自身免疫性损害基础及相互间的有机联系。如贫血者应另作Coombs实验以证实自身免疫性溶血及排除其它原因的贫血；抽搐发作时应排除感染、高血压、尿毒症和其它代谢性因素的影响。在存在某些干扰SLE表现的因素(如免疫抑制剂的应用,尿毒症,严重感染)时，一些典型表现可以变为非典型表现。
2.1.3 分类及诊断要求满足至少4条标准旨在保证分类诊断的特异性(约在96%左右,满足越多,特异性越高)，而不足4条标准者并不能排除诊断。反之，本质(主要指自身免疫性质)上并非互相联系的4条(或以上)临床表现亦不应作为硬套SLE的诊断标准，否则假阳性率因此增加。
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应以发展目光看待这类标准。尽管目前尚没有新的更合理的标准，但这并不限制临床医师在实践中将有关SLE临床及基础研究的新知识运用于诊断分析过程。如与SLE相关的新一类自身抗体,肾活检病理发现(特别是免疫病理学的检查),与发病机制相关的性激素及其它细胞分子免疫学方面研究成果。
2.2 重视系统性损害及多器官损害之间的关系 造成本病例诊断延误的原因之二是对“癫痫发作家族史”认识不足。将CNS损害割裂为“独立病变”，未对它和“肾脏疾病”之间的潜在联系进行深入分析。
SLE的多系统损害是其突出的临床特征。造成SLE多系统受累的基础是T细胞非正常凋亡后免疫耐受机制削弱，针对自身抗原(主要是天然DNA)的多克隆B细胞被激活。SLE几乎累及身体各系统,其中以肾脏,皮肤及关节的病理改变较为突出。不同时期各系统受累率互不相同(表5),诊断上的特异性及敏感性也有差别。
虽然文献报道的肾脏受累率为50%左右,但病理研究发现的狼疮性肾炎(LN)的发生率要高得多(90%左右)。肾脏受累可作为起病时突出表现,典型肾脏受累(特别是病理资料充分时)对SLE诊断有较高特异性。多数患者肾脏损害呈进行性加重的自然过程。在肾脏受累的临床表现中,蛋白尿发生率最高(表6)。但对SLE诊断及鉴别诊断来说,血尿及管型尿往往更有意义。出现白细胞尿或(和)血尿加重与狼疮活动或复发有联系。此患者第二次住院前发生肉眼血尿,这一表现虽属不常见表现之列(肉眼血尿的发生率为2%),但提示SLE活动及病情的加重,后者与随后出现的CNS受累有一定内在联系。小管间质改变是狼疮性肾炎病理改变的重要部分[5],其临床发生率达60%～80%,除急性的小管上皮细胞的损伤外(尿酶升高及高钾血症),较多患者出现高氯血症或(和)低钾血症,或伴有小管酸化功能减退[6]及浓缩功能障碍。该患者在没有利尿剂所致失钾因素存在的情况下出现明显低钾血症,支持患者存在小管间质损伤。不作肾活检而从临床表现及实验室检查上推测狼疮性肾炎病理改变可能导致错误的联系及不恰当的治疗,因为LN临床表现的严重程度与病理改变的轻重并不存在显著的平行关系。
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表5 SLE临床表现和发生率 临床表现
发生率(%)
起病时
全病程中
非特异性
疲劳
-
90
发热
36
80
体重减轻
-
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60
关节痛或肌痛
69
95
特异性
关节炎
-
90
皮肤
蝶形红斑
40
50
盘状红斑
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20
光敏感
29
58
粘膜溃疡
11
30
脱发
-
71
雷诺征
18
30
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紫癜
-
15
痒疹
-
9
肾脏
16
50
肾炎
-
18
胃肠道
-
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38
肺脏
3
50
胸膜炎
-
45
胸腔积液
-
24
肺炎
-
29
心脏
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-
46
心包炎
-
48
心包摩擦音
-
23
心电图异常
-
34
淋巴结病变
7
50
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肝肿大
-
20
脾肿大
-
25
中枢神经系统
12
75
功能性改变
-
大部分
精神病
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20
癫痫
-
20
血液系统
-
90
SLE的CNS受累率并不少见,包括局灶性及弥漫性两大类,以精神病与抽搐最特异而被列入分类标准,而其它神经精神症状(如抑郁、焦虑、头痛、记忆力减退、情感认知或运动障碍)的发生率虽然较高,但特异性较低。整个病程中合并癫痫发作患者的比例约为20%。在鉴别诊断上首先应明确是弥漫性病变还是局灶性病变,前者多为功能性改变，后者则多为器质性损害，两者在处理及预后上截然不同。局灶性病变多与血管病变相关，预后不佳。
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在该患者抽搐的鉴别中,CT检查及脑电图检查提示弥漫性病变。临床根据当时肾功能状态排除尿毒症相关的CNS表现,根据发作前后正常血压水平及眼底无改变排除了高血压脑病,根据脑膜刺激征(-)及对治疗的反应排除了颅内感染的可能,最后以“癫痫”家族史而将其列入原发性癫痫,而未做腰穿取脑脊液(CSF)检查以进一步探明CNS病变的原因。虽然家属不配合是客观原因，但临床重视也不够。CSF检查至少可以明确地排除感染所致的CNS改变,同时在CSF中检测自身抗体滴度,补体水平或(和)IL-6,抗神经元抗体等更有利于病变性质的确定。
2.3 非典型病例的诊断 该患者临床表现及经过不典型,加之治疗上的影响，也是其诊断延误的一个原因。非典型SLE病例包括:“可能较大SLE”与“可能性SLE”,早期未充分表现的SLE，及其它特殊类型的狼疮(老年SLE，儿童SLE，新生儿SLE,男性SLE[8],妊娠期SLE,合并终末期肾衰的SLE,伴抗心磷脂抗体的SLE，药物性狼疮等)。对上述特殊类型病例的诊断应依据其临床表现的特征及发病机制的特殊性(如免疫状态的改变或/和性激素水平的不同)，寻找其鉴别的相应要点。
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起病初期,SLE的临床表现通常不充分,因而给早期SLE,特别是非典型SLE的早期诊断带来较多的困难.但在早期患者的特异性临床表现中包括有皮肤蝶形红斑与光敏感,肾脏受累及CNS病变(表6)[9]。由此可见,该患者第一次住院前其临床表现仍为较典型的SLE早期特异性表现,但其它系统均未受累。早期的大剂量类固醇激素治疗可能影响了其病程的发展及某些表现的出现。
表6 狼疮性肾炎的临床特征 临床表现
发生率(%)
蛋白尿
100
颗粒管型尿
30
红细胞管型尿
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10
镜下血尿
80
肉眼血尿
1～2
肾病综合征
60
高血压
15～50
肾功能减退
40～80
急进性肾功能衰竭
30
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急性肾衰
1～2
高钾血症
15
肾小管功能异常
60～80
2.4 重视血清学检查在SLE诊断中的作用 造成该患者诊断延误的第四个原因是其血清学检查“不典型”。该患者起病后及治疗前未进行血清学检查，早期已应用较大剂量强的松治疗，以致第一次住院时血清学检查均为阴性。而在以后随访中,血清学检查仅发现较低滴度ANA(+),其它自身抗体均阴性。而后来因病情进展及免疫抑制药物减少,病情加重才出现高滴度的ANA(+)及冷球蛋白血症。
ANA是筛查SLE的首选血清学检查，ANA敏感性最高(95%),但对于各种风湿病来说,其特异性较低。ANA在下列疾病中有较高阳性率,如进行性系统性硬化症(PSS)(70%),风湿性关节炎(50%),原发性干燥综合征(50%),多发性肌炎(30%),少年型类风关(25%),慢活肝(50%),感染性单核细胞增多症(5%～20%),血管炎(5%～20%),亚急性细胞性心内膜炎(5%～20%)。因此,ANA(+)对于鉴别SLE与其它风湿性疾病的意义不大。而在应用ACR的分类标准诊断SLE时,若患者已满足ANA以外4条或以上的标准时,ANA(+)仅起到诊断的证实作用,而在仅满足3条时,ANA(+)可作为第四条进行诊断,而对仅满足另外2条的ANA(+)者则应随访二年以观察是否出现更多表现。在SLE患者,IFA-ANA周边型与抗-dsDNA存在有关,IFA-ANA斑点型的特异性较低,进行性系统性硬化症(PSS)患者亦可出现,可能与Scl-70存在有关。在SLE患者则其它类型IFA-ANA少见。因此,IFA类型的检测将会随更特异的自身抗体的检测而被取代。
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抗-DNA抗体(抗自然DNA/抗-dsDNA,抗变性DNA/抗-ssDNA)是SLE重要的诊断指标,因其(主要是抗-dsDNA)随病情的活动而滴度升高,所以能较好地反映疾病的活动性。高滴度的抗-dsDNA通常强烈支持SLE的诊断,较ANA特异性高得多,因而在绝大多数情况下抗-dsDNA可单独作为SLE分类诊断的一条标准。而抗-ssDNA阳性率虽然较高,但对风湿性疾病的鉴别诊断意义较小。抗-DNA抗体与循环中或细胞壁上的DNA大分子结合成复合物诱发自身免疫反应,在含有大量免疫沉积物的肾组织中通常也可检测出抗-dsDNA。抗-DNA抗体的IgG(多为抗-dsDNA)及IgM(抗-ssDNA)的区分在SLE的诊断中也具有一定的意义。检测抗-dsDNA较可靠的方法是Crithidia法，PM-2 DNA放免法,及近年来应用的ELISA方法，这类方法不仅检测高亲合力的抗DNA抗体，同时也检测出亲合力较低的抗DNA抗体，所以它们具有较高的敏感性。而免疫沉淀法,补体固定法及Farr法所检测的仅是高亲合力的抗DNA抗体,所以后一类方法检测的抗DNA抗体特异性较高，也与临床病情间有较好的相关性。
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抗-Sm抗体特异性很高(100%),但敏感性较低(30%),所针对的抗原为非组蛋白核蛋白抗原,后者与小核RNA形成复合物参与RNA的剪接。抗组蛋白抗体在IFA下表现为均匀核型。抗核RNP抗体多见于药物型狼疮及混合性结缔组织病(MCTD),抗SS-A/Ro和抗SS-B/La也可以出现在SLE患者。抗增殖细胞核抗原(PCNA)仅与DNA合成期细胞发生反应。低补体血症(低C4)通常与LN的病情加重或活动相关,混合型冷球蛋白血症与严重雷诺征及血管病变相关；CNS受累出现精神病及抑郁症者可出现抗核糖体RNP抗体(即抗P蛋白抗体),合并有抗P蛋白者ANA也可被检测为阴性。对于伴局灶性CNS受累的患者(特别是伴有血栓形成或全身血管炎表现者)检测抗心磷脂抗体,ANCA,抗内皮细胞抗体具有一定的参考价值。
性激素水平的分析[10]及细胞生物学的检查,包括外周血T细胞功能,细胞周期相关因子,Fas的表达,T细胞亚类的分析,T辅助细胞反应类型(Th1/Th2)的区分有助于发病机制的深入探讨,目前尚没有用于临床诊断中来。遗传学的研究发现，HLA与非HLA基因的多态性与不同临床表型(或肾脏病理类型)及不同血清学类型(即不同的自身抗体的组合)有着密切相关性。而对不同基因型及其所对应蛋白质的功能的研究，也将为SLE诊断分型及治疗提供新的途径[11,12]。
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ANA(-)的SLE大约占SLE总体的5%。事实上ANA(-)并不是患者没有产生自身抗体,而是产生的自身抗体对IFA方法中鼠抗原(Ro/SSA)的亲和性不强,但对人的Ro/SSA仍具有较强的结合力。不过采用人类抗原检测,仍可能有2%患者表现为ANA(-)。ANA(-)一定要与治疗后或病情缓解后ANA转阴者相区别。
肾活检的价值与病理分型诊断 SLE肾脏损害的病理形态及免疫损伤机制已有大量研究资料。肾活检在临床及研究中的重要意义已得到公认。肾活检的价值在于：①进行病理分型,指导个体的治疗及预后判断；②根据活动性病变存在与否,帮助判断疾病的活动性及病变轻重，同时计算急性病变与慢性病变的衡量指标(AI,CI)，进一步指导治疗及预测疗效；③借助LN的病理改变特征与其它非LN进行鉴别诊断；④重复肾活检在及时指导治疗及判断疗效方面也有重要意义。
狼疮性肾炎的病理分型也经历了一个发展的历程。1980年，ISKDC/WHO 巴黎病理顾问小组首先提出LN分型方案，1982年WHO接受并采用了这一方案[13]。在过去的十多年当中，这一方案在指导LN临床治疗及研究上起到了重要作用。同时，其不足之处也为越来越多的临床医师及病理学家所认识。先后有研究者对此方案提出质疑[14]或尝试改良[15，16]。1995年，WHO对1982年的狼疮性肾炎分类方案进行了修订[18]。在1995年的修订方案中，病理分型虽仍然基于肾小球的病变，但更注重了急慢性病变的区分(在Ⅲ型及Ⅳ型的亚类中采用)，并在急慢性病变分析中顾及了间质小管及血管病变的作用，对过去较易混淆的Ⅲ型及Ⅴ型病变作了更为清晰的界定。而急慢性病变的区分，较多学者主张采用量化性指标加以分析，普遍采用的方法为美国国立卫生院风湿病与肾脏病分部所颁布的活动性指数及慢性化指数[19]。
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需要与狼疮性肾炎进行鉴别诊断的其它类型肾脏疾病的病理类型包括：①膜性肾病；②重度系膜增生性肾炎；③膜增生性肾炎；④新月体肾炎；⑤系统性血管炎。而这类鉴别诊断通常是综合性的，全面的临床分析(详实的病史，全面的系统体检及实验室检查，相关的血清学检查)固然最为重要，但狼疮性肾炎的特征性病理改变也具有重要鉴别价值。这类特征性病理改变包括：①光镜下系膜区免疫沉积物，或伴内皮侧或(和)上皮侧的沉积物，大量复合物可形成为“白金耳”样改变；②免疫荧光检查：IgG，IgM及IgA同时沉积，并伴补体C3，C4及C1q大量沉积；③小球病变的多样性(袢坏死，苏木素小体形成，血栓形成)；④病变的节段性。
该患者第一次肾活检发现光镜下肾小球内细胞数明显增多，系膜区增宽，及系膜区的免疫沉积物存在；除系膜区的增殖改变外，部分血管袢内可见到内皮细胞成对现象，基膜的改变为节段性的，表现为系膜严重增生后的分层改变及银染色可见到的上皮侧粗颗状嗜复红物。免疫荧光检查发现系膜区存在各类免疫球蛋白(IgG，IgM及IgA)及补体成分(C3，C4及C1q)。通常这类改变在经典的Ⅰ型膜增生性肾炎与Ⅳ型LN之间鉴别是较困难的，但是经典的Ⅰ型膜增生性肾炎往往①在肾小球细胞数增多上更为弥漫及严重，分叶核细胞也较多，小球分叶样改变突出，系膜区溶解及结节样改变明显；②系膜插入所致的“双轨”改变也更为弥漫；③免疫沉积物的组分及沉积部位有其特征性，光镜下嗜复红物多在上皮侧而内皮下较少，荧光检查下其组分通常是大量的C3沉积伴IgG或IgM，而伴IgA沉积者较少，即使有其程度也较轻，除非是合并有肝脏病变，C4及C1q同时沉积者也较少见。而该患者第一次肾活检的病理改变更接近Ⅳ型狼疮性肾炎(a类)，因为其肾小球系膜增生及基底膜“双轨”的“节段性”较突出，免疫沉积物的组成形式为“满堂红”，进一步电镜观察如证实“内皮下”大量沉积物存在则也支持“Ⅳ型-LN”的诊断。
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由于病情进展，患者不仅临床上出现了更多的SLE典型表现，而且第二次肾活检病理上也出现了更典型及更重的Ⅳ-LN病变。如系膜区增殖加重，内皮增殖加重及出现血栓性改变，光镜下检出的嗜复红物增多，特别是内皮下可见嗜复红物存在，免疫荧光检查不仅在系膜区而且在血管袢上见到较多颗粒状IgG，IgA，IgM，C3，C4及C1q的沉积。小管间质病变也有所进展。
尽管如此，该SLE患者肾脏病理改变仍反映了起病初期及免疫抑制药物治疗影响后的LN病理改变的特殊性。上述病理改变的组合更能反映LN的病理特征，而孤立的上述病理特征并不具有特异性。此时“临床”与“病理”的结合显得尤为重要。
总之，总结这一病例诊断延误的原因可以帮助我们提高对LN的诊断水平。必须认识到不典型狼疮性肾炎的诊断强调的是综合判断，一方面要有详尽的病史与系统的检查，另一方面也要有病理及免疫学资料，只有这两方面的有机结合才能提高临床诊断的准确性。
, 百拇医药 参考文献
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收稿2000-02-01, 百拇医药