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编号:10206369
治疗动脉血栓直接凝血酶抑制剂优于肝素
http://www.100md.com 《心血管病学进展》 2000年第2期
     作者:李为民 韩薇 傅世英

    单位:(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科 黑龙江 哈尔滨 150001)

    关键词:

    心血管病学进展000207文章编号:1004-3934(2000)02-0084-03 分类号:R543.3+1

    文献标识码:A

    Advantages of Direct Thrombin Inhibitors Over Heparin

    LI Wei-ming,HAN Wei,FU Shi-ying

    (Department of Cardiology,First Affiliated Hospital of Haerbin Medical University,Heilongjiang,Haerbin,150001)▲
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    凝血酶在动脉血栓形成中起重要作用,因此治疗冠脉综合症时,抑制凝血酶的产生或阻断其激活具有重要意义。尽管肝素已被广泛应用,但其作用有很大局限性,表现在肝素不能使结合凝血酶(结合在纤维蛋白上的凝血酶)失活,而结合凝血酶正是血栓形成的主要刺激物。此外不同人对肝素有不同反应,治疗效果因人而异,需要仔细实验室监测,以确保其足够的抗凝血活性。直接凝血酶抑制剂,例如水蛭素、bivalirudin,无肝素局限性,即它们能同时灭活结合凝血酶及流动相凝血酶。其中bivalirudin比水蛭素更安全有效,应用范围更广,而且不需要实验室监测。作为肝素替代物,直接凝血酶抑制剂在理论上和临床实验中结果令人鼓舞。但仍有许多问题尚未解决,需要进一步的临床研究。本文现综述如下。

    1 血栓形成过程的认识

    动脉血栓形成是由于动脉粥样硬化斑块破裂,使血液与斑块中富含脂质的致血栓形成物质接触而引起的。血栓形成与如下因素有关:(1)血管内膜损伤;(2)血小板粘附、聚集、激活,促进血栓形成;(3)凝血系统的激活;(4)血栓形成过程中凝血酶的重要作用。
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    1.1 血小板粘附于内皮下基质:血小板粘附于受损的内皮表面,开始时血小板与内皮非特异性接触,然后血小板膜发生改变,牢固地附着于内皮并沿内皮扩展。血小板膜上有许多糖蛋白,其中糖蛋白Ⅰb在血小板粘附过程中起重要作用,糖蛋白Ⅱb/Ⅲa也参与了粘附过程[1]

    1.2 血小板促进血栓形成:血小板被激活后,通过以下三种途径促进血栓形成。(1)活化的血小板聚集,减慢血流速度,使局部的垂直张力增加;(2)通过释放激动剂如:二磷酸腺苷(ADP)、血栓素A2(TXA2),使更多的血小板粘附于受损的动脉内膜;(3)活化的血小板表面表达大量带正电荷的磷脂,聚集凝血因子,促进凝血反应。

    1.3 凝血系统的激活:血小板激活的同时,血液与组织因子接触,激活凝血系统。首先血液中活化的Ⅶ因子与组织因子结合,激活Ⅸ因子(即Ⅸa因子),然后在Ca2+及血小板第三因子存在的条件下,与其辅助因子Ⅷa组成复合物,激活Ⅹ因子(即:Ⅹa因子),最后Ⅹa与其辅助因子Ⅴ结合,组成凝血酶原复合物,激活凝血酶,使纤维蛋白原变成纤维蛋白,形成动脉内血栓。
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    1.4 血栓形成过程中结合凝血酶的重要作用:在动脉血栓形成过程中凝血酶与纤维蛋白结合,形成结合凝血酶,结合凝血酶的特点是,始终保持酶活性,不能被循环中的抑制剂灭活[2]。它具有以下作用:(1)强烈的致血栓形成作用,动脉中形成的血栓是结合凝血酶的储藏库,能不断刺激新血栓形成,又通过激活血小板和凝血因子Ⅴ、Ⅷ放大凝血反应;(2)激活ⅩⅢ因子,通过纤维蛋白的交叉相连,及纤维蛋白与α2抗纤维蛋白溶酶的交叉相连,使血栓不能被溶解;(3)可能激活碳氧多肽酶B(凝血酶激活纤维蛋白溶解抑制剂:TAFI),其一旦被激活,能减弱纤维蛋白的降解[3];(4)凝血酶还能与可溶性的纤维蛋白降解产物结合,使其不能被抑制剂灭活[4]。药物溶栓时,纤溶系统被激活的同时,凝血系统也被激活。在这一过程中,通过激活接触因子和Ⅴ因子,产生大量结合凝血酶。

    因此治疗动脉血栓中,抑制凝血酶的产生,并阻断其激活具有重要意义[5]。尽管肝素已被广泛应用,但其治疗作用有很大局限性。
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    2 肝素的作用机制及其局限性

    2.1 肝素及低分子量肝素的作用机制:肝素的抗凝活性在于它能特异地与抗凝血酶Ⅲ结合,通过抗凝血酶Ⅲ抑制凝血酶和Ⅹa因子的活性。其具体机制为:肝素与酶、酶的抑制剂结合成凝血酶/抗凝血酶复合物,抑制凝血酶的活性;又通过肽链上的五聚糖与抗凝血酶结合,使后者构象发生改变,从而加快对Ⅹa因子的抑制。在这一过程中,肝素对凝血酶的活性的抑制,需要其肽链上的五聚糖有足够的长度,即:至少由18个糖单位组成。较短的肽链不能催化此反应,但仍能抑制Ⅹa因子。因此,低分子量肝素的主要作用是,抑制Ⅹa因子的活性,而不是抑制凝血酶的活性。

    2.2 肝素的局限性:尽管肝素在动脉血栓形成中有应用价值,但它有以下局限性:(1)肝素和小分子量肝素能抑制流动相凝血酶,但它们不能抑制结合凝血酶[2,6],也不能抑制纤维蛋白降解产物[4]。其分子基础可能是,肝素与凝血酶、纤维蛋白形成三元复合物,增加纤维蛋白和凝血酶的亲和力,酶活性中心变构,由于变构调节作用和空间抑制作用,使凝血酶不能被循环中的抑制剂灭活[7];(2)不能抑制与活化的血小板表面结合的Ⅹa因子[8]。这就可以解释,肝素为什么在治疗某些急性冠脉综合症中无效。目前对其分子基础了解尚少,可能与结合凝血酶不能被灭活的作用机制相似;(3)肝素能引起血小板减少,而水蛭素没有此危险;(4)肝素在药物动力学和药理学上有很大局限性。肝素和内皮细胞、血浆蛋白结合,降低了肝素的疗效。其生物利用度、半衰期和抗凝效果因人而异。因此需要仔细的实验室监测。
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    由于肝素的局限性,人们开始研究新的抗血栓药物。直接凝血酶抑制剂已被用于临床实验,并证明优于肝素。

    3 直接凝血酶抑制剂

    3.1 直接凝血酶抑制剂的种类及其作用,直接凝血酶抑制剂有,水蛭素、bivalirudin和许多低分子量凝血酶抑制剂。水蛭素是最早的直接凝血酶抑制剂。最初,是从医用水蛭唾液中提取出来,由65个氨基酸残基组成的多肽,现已能用重组脱氧核糖核酸技术人工合成[9]。凝血酶上存在两个介导底物间相互作用的位点,即:活性位点和外部位点Ⅰ。直接凝血酶抑制剂与一个或两个位点结合,竞争抑制酶与底物的结合。水蛭素作为一种高效、高选择性的凝血酶抑制剂,通过其氨基端与活性位点结合,羧基端与外部位点Ⅰ结合,缓慢形成可逆的1∶1复合物来发挥作用[10]

    Bivalirudin是一个能与凝血酶活性位点结合,由20个氨基酸残基组成的半合成多肽链。它通过4-甘氨酸与水蛭素羧基端上的十二碳多肽类似物相连[11]。与水蛭素一样,Bivalirudin也能与凝血酶结合形成1∶1复合物,抑制其活性[12],但它只能起短暂的抑制作用。
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    现在还研制出许多低分子量直接凝血酶抑制剂,这些抑制剂大多数作用于凝血酶的活性位点,主要包括二类药物,即非共价类抑制剂和可逆共价类抑制剂[13]

    3.2 直接凝血酶抑制剂优于肝素:直接凝血酶抑制剂,在生物学特性和药物动力学上比肝素更优越。在生物学特性上,它能灭活结合凝血酶,与纤维蛋白竞争凝血酶上外部位点Ⅰ,通过竞争抑制作用,灭活结合凝血酶。此外,直接凝血酶抑制剂不与血浆蛋白结合,因此它们的抗凝效果可以被预测[14]。理论上,这种药物动力学上的优点使它们不需要实验室监测。

    3.3 Bivalirudin与水蛭素的异同:Bivalirudin比水蛭素更安全、有效,应用范围更广泛。这可能与它只能短暂抑制凝血酶的活性有关。水蛭素与血栓溶解剂联合应用时必需减量,而Bivalirudin与链激酶联合应用时,血栓90分钟再通率明显增加,出血危险性比肝素少[15]。在冠脉成形术中也有类似情况。Bivalirudin能降低心肌梗死后高危病人的死亡率、再梗率及需要冠脉搭桥的人数[16]。它比高剂量的肝素更安全。这种安全性使我们有可能提高给药剂量,剂量越大,抑制的凝血酶数量越多,疗效越好。
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    Bivalirudin还能通过提高蛋白C的活性,发挥抗凝血作用。凝血酶与血栓调节素结合成凝血酶/血栓调节素复合物,使凝血酶的活性位点变构,激活蛋白C[17]。活化的蛋白C能促进蛋白水解,灭活Ⅴa、Ⅷa因子[17]。而水蛭素没有这一作用。

    3.4 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的辅助剂:血栓形成过程中,血小板被激动剂通过多种途径激活,这些途径有的能被阿司匹林阻断,有的则需阻断纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的结合,从而阻断血小板聚集的最后途径。现在,已有许多血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,它们虽能阻断血小板的聚集,但其对促凝血活性无作用。因此,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂需要与辅助剂,如肝素联合应用。应用辅助剂的重要性已被PRISM-PLUS实验[18]所证实。
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    Bivalirudin是比肝素更好的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的辅助剂。它的出血并发症少,抗凝效果可以被预测,不需要实验室监测,并能使结合的凝血酶灭活[2,4]。虽然有以上优点,但还需进一步的临床实验证实。

    3.5 Bivalirudin的临床实验研究:施行经皮冠状动脉成形术(PTCA)的不稳定型心绞痛病人(或梗死后心绞痛病人),应用bivalirudin比肝素更安全、有效。临床研究中,对741名心肌梗死两周内的病人行冠脉成形术,术前应用bivalirudin或肝素治疗,bivalirudin治疗组终点事件(如突发性血管闭塞、死亡、心肌梗死或住院期间需要冠脉搭桥术)的发生率(p=0.004)明显低于肝素治疗组(p=0.001)[19]。而且bivalirudin做为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的辅助剂,在梗死后心绞痛病人的冠脉成形术中疗效更好[19]。另外,对412名有ST段抬高、12小时内就诊的病人进行随机实验,发现bivalirudin在冠脉血流再通方面比肝素更有效,而且其出血危险性并不增加[20]
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    4 问题和展望

    作为肝素的替代品,直接凝血酶抑制剂如水蛭素和bivalirudin在临床实验中的结果令人鼓舞。尤其是它们与纤维蛋白溶解剂联合应用时可能会增加疗效。但仍有一些问题尚未解决,包括理想剂量,与血小板抑制剂的相互作用,与其它药物如低分子量肝素的联合应用,以及如何提高疗效等。因此,尚需进一步的临床研究。■

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    收稿日期:1999-02-08, 百拇医药