Alzheimer病的遗传学
作者：饶燕 赖世隆
单位：广州中医药大学第二临床医学院老年脑病研究所，广州 510405
关键词：
中国老年学杂志000237 痴呆是一种随年龄增长而出现的普通现象，在小于70岁的人群其发病率大约为1%，80～84岁为15%，而90岁以上时为40%。Alzheimer病(AD)和血管性痴呆(VD)在英国痴呆病因中分别占60%和30%。
淀粉样斑块和神经原纤维缠结是AD的神经病理学主要特征。在青年和老年，AD的神经病理学是不可区分的，但用60或65岁年龄分段，可分为早发和迟发性AD，遗传因素具有一定的作用。
1 引发早发性AD的基因
1.1 APP 在AD脑中发现的淀粉样斑块的主要成分是β-淀粉样蛋白(βAP)片段，具有40～43个氨基酸，由淀粉样前体蛋白(APP)基因编码的大蛋白衍生而来。APP基因突变诱发AD的可能性被以下的发现支持：AD的病理变化在大于40岁的Down综合症(21号染色体三倍体)患者中普遍存在，这暗示在21号染色体上有一个位点，当它以三个及两个拷贝出现时就足以诱发AD。APP基因被定位于21号染色体，在Down综合症中过度表达蛋白产物。随后在早发性AD家族中发现的APP基因突变表明，βAP的异常过量是某些AD病例的诱因。
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APP通过两个不同的途径代谢〔1〕：第一，通过α-分泌酶在大约相当于βAP的15/16位置裂解，产生不具完整βAP序列的蛋白片段；第二，在相当于βAP的1(β-分泌酶)和40(γ-分泌酶)位点裂解，释放出淀粉样蛋白样片段。
与AD有关的APP基因突变位点可解释引起AD的分子机制。APP在692和693位点突变(相应于α-分泌酶位点)引起由此酶裂解的减少，而由β-分泌酶和γ-分泌酶裂解增多，产生更多的βAP；在β-分泌酶位置，APP的670/671位点双重突变导致此酶裂解的增多并过度表达βAP；而γ-分泌酶位置的717位点突变则引起βAP43成分增多。βAP43比普遍型的βAP40更不易溶解，更具β-淀粉样蛋白形成状态(amyloidogenic)。
可溶性淀粉样蛋白聚合为不溶性纤维的过程与神经毒有关，但目前还不很清楚是如何介导的。有假设认为依赖氧产生的自由基对βAP催化而形成纤维，这些自由基能增加βAP的进一步聚合并由此导致神经细胞膜的损伤，最终使细胞死亡。
, 百拇医药
虽然APP基因突变引发的家族早发性AD不超过5%，但它的发现却使AD病理学的研究更加深入。最近，能过度表达APP基因中的Lys670-Asn、Met671-Leu双倍体突变的转基因大鼠，具有与年龄相关的AD样认知变化、淀粉样斑块、高水平的βAP40，甚至更大量的βAP42/43。除了能复制出人类AD特征中的生化与病理改变外，更重要的是此模型鼠具行为表型〔2〕。因此，这些实验为APP变异诱发AD这一假设提供了可靠的证据，同时也为治疗与预防措施的探讨提供了一个重要来源。
1.2 早老素基因(Presenilin,PS) 在发现了某些早发家族性AD与21号染色体有关，而同时相当一部分早发家族性AD与APP位点并无关时，很明显必定有其他一些位点在起作用。14号染色体上一位点被确认是70%的早发家族性AD的原因，然而，21和14号染色体却与被称为Volga-German的家族性AD无关，因此，至少有三个位点与早发性AD有关。14号染色体基因(早老素-1，PS-1)在1995年被鉴定，Volga-German基因位于1号染色体(早老素-2，PS-2)不久也被克隆出来〔3〕。
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PS-1和PS-2可能是同系物，因为它们具有相似的序列(67%氨基酸同源)和基因组〔3〕。PS-1和PS-2的疏水外型是具有大量跨膜区域的整合膜蛋白，虽然这些基因与线虫c.elegans中的Spe-4和Sel-12基因高度同源，但还不知道它们是如何与AD病理发生联系的。Spe-4蛋白是从高尔基体上分离出来的特化细胞器的一部分，是c.elegans精子发生过程中胞内蛋白运输及分拣所必须的物质。最近的资料表明，PS-1和PS-2基因产物位于内质网和高尔基体上，这使PS可能在分泌通路上调节蛋白质的转运和合成，由此可以设想，在具有这些突变基因的患者身上所观察到的过量的βAP42是由这些蛋白质的异常功能所导致。Sel-12编码——跨膜蛋白，此蛋白与c.elegans中的lin-12基因产物(一种Notch家族受体)相互作用。当Sel-12发生突变时，它可纠正lin-12中的一个强效基因突变，很可能Notch信号传导通路异常参与了AD的病理发生。
近来有报道称，PS-2的表达水平是神经元凋亡的决定因素，它对早发性AD和普遍的迟发性AD都具相同的作用。PC12细胞中反义PS-2的转染在离体时可对抗凋亡，而当基质中的神经生长因子撤走时，PS-2的过度表达则增加细胞凋亡。用PS-2的反义mRNA调节PS-2能降低由于APP717突变而产生的细胞凋亡，且PS-2过度表达能增强由βAP1-42片段引起的凋亡。PS-2突变体的过度表达比野生型过度表达引起更多的细胞凋亡，这表明变异分子与功能效应有关，以上过程都对百日咳毒素敏感，说明有三异体G蛋白的参与〔4〕。
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目前所发现的AD和PS突变都是错义突变，暗示有异常蛋白的产生，这些蛋白经功能效应或显性-负效应参与正常代谢。具有PS-1和PS-2突变体患者的成纤维细胞过度分泌βAp42，其中至少有一部分是因为APP翻译的增加：表达PS-1突变的转基因鼠相对表达野生型人类PS-1的转基因鼠产生过量的βAP42。PS直接参与了APP的代谢，因为在APP的非成熟形式与PS-1和PS-2基因产物之间观察到稳定的、非共价的复合物，这种参与被认为是在内质网中进行的，并且PS-2的过度表达降低了APP的分泌。以上资料表明PS可能参与了细胞内APP的分拣、运输及加工过程〔5〕，也进一步支持了βAP的过度产生是AD病因的一个中心环节。
2 ApoE和AD
载脂蛋白 E(Apo E)基因位于19号染色体q13.2，编码299个氨基酸的成熟蛋白，人类最常见三个等位基因以112和158位点的氨基酸残基变化相互区别。Apoε3(在大多数人群中最普遍的等位基因)112位上是半胱氨酸，158位上是精氨酸，Apoε4两位点上都是精氨酸，而Apoε2则都是半胱氨酸。
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ApoE在脂蛋白代谢中具有重要作用，并作为配体介导中等密度脂蛋白和乳糜残余微粒经低密度脂蛋白(LDL)受体和LDL相关蛋白摄入细胞内。不同的ApoE等位基因与脂蛋白代谢异常有关。ApoE2对受体的亲和力比ApoE3和E4低，因此具Apoε2等位基因的个体，乳糜残余微粒清除能力受损，引起LDL受体上调，降低快速血浆胆固醇水平；ApoE4和乳糜微粒及其残余颗粒的结合更为有效，所以残余颗粒的清除率比Apoε3高。饮食胆固醇进入肝细胞的增多可下调LDL受体，并伴随此类基因型快速胆固醇水平的增高。
Roses研究组在回顾性报告中认为ApoE基因型变异与迟发性AD有关，此观点源于他们的早期发现：AD与具有ApoE的19号染色体有关。ApoE被鉴定为中枢神经系统的一种蛋白，并能在βAP结合〔6〕。ApoE作为家族和散发迟发性AD的诱发因素而被研究，其中ε4等位基因以剂量依赖方式和AD危险性有关。
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早期估计，具有一个Apoε4拷贝的个体患AD的危险是3倍，而Apoε4纯合体患AD的危险是非Apoε4基因型的8倍，此外，增加Apoε4剂量可引起早发性AD，这些资料已被许多工作小组重复，并由Van Gool等人用间位分析进行了总结，表明在早发和迟发性、家族和散发性AD中，Apoε4等位基因的频率都增加了。例如：在对照组中，Apoε4等位基因频率大约是14%，在迟发性病人中大约是40%。相对于Apoε3，Apoε2与迟发性AD患病危险的下降有关。
但是Apoε4对于诱发迟发性AD来说，既不必须也不足够，估计此位点在迟发性AD的遗传病因当中只占50%。因此，很可能其他基因在AD患病过程中具有作用，例如：Pericak-Vance等人最近描述了一个迟发性AD家族，它并没有ε4等位基因。
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Apoε4和AD的早期关系已被大量的研究所证实，这暗示在年龄较大时，AD的危险与Apoε4的关系可能会下降。等位基因变异在家族迟发性AD中对男性和女性的影响是不同的，在女性当中，Apoε4杂合体患AD的危险并不比纯合体低，但ε4携带者比非携带者有更高的机率；相反，男性ε4杂合体患病风险并不比非ε4携带者高，而ε4纯合体比基因型更易患病。
由于已有人提出ApoE4的主要作用是加快痴呆的产生，所以最近的研究已探察了基因-基因、基因-环境相互作用的可能性。α-1抗靡蛋白酶基因与βAP有关，虽然早先的报道表明，当α1-抗糜蛋白酶等位基因与Apoε4共同遗传时，AD患病率提高〔7〕，但这些结果未能很好地重复。头部损伤及脑内出血后痴呆率提高与Apoε4有关则支持了基因-环境的相互作用。
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ApoE在早发性AD中的作用很难分辨。Van Gool等人的间位分析表明，Apoε4与散发和家族早发性AD危险的提高都有关，然而，具有早发家族性AD的系谱与PS-1和PS-2突变有关，其高外显显性变异的影响超过ApoE任何可辨的和可能的影响。有关ApoE可能调节APP突变体表达的报道应谨慎解释，因为这些样本量过小，并且ApoE基因型与另一些具APP变异的系谱无关。
关于Apoε2在早发性AD中的作用仍有争议。虽然Van Duijn等人提出Apoε2可能与早发性AD的危险性提高及存活率降低有关，但Corder和Roses(1996)对此有不同的解释，并暗示这其中没有Apoε2的作用。早发性AD分析中的混乱也许会被将来的研究简单化，这些研究将对55岁以前发病的病例(似乎与高外显显性变异有关)与55～65岁发病的病例之间作出区别。
3 其他形式痴呆中的ApoE基因型
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Apoε4可能与Lewy小体痴呆及Pick's病有关，与血管性痴呆的关系还不清楚，很可能很弱。尽管有一报道称ApoE与Creutzfeld-Jacob病有关，但以后的实验并不支持这一结果。最近的尸检研究进一步支持Apoε4等位基因的出现与痴呆病因关系密切。然而，采用ApoE基因型去帮助AD的诊断还很困难，因为明显少数一部分AD患者并没有Apoε4等位基因。ApoE等位基因频率在Down's综合症中没有改变，有关ApoE基因型和淀粉样蛋白沉淀程度关系的报道也有分歧。最初的资料认为Apoε2等位基因可能和Down's综合症患者的寿命有关，在这些人群中，ApoE4和痴呆危险存在一定的关系。
4 迟发性AD的另一些位点
另一些位置被认为在迟发性AD中具有作用。AD病人氧化磷酸化酶活性降低，因此推测线粒体突变可引起AD，近期报道的发生在线粒体基因组4336位点的A→G的点突变与AD有关证实了这一假设〔8〕，然而此突变不太可能引起高外显显性的AD。
, 百拇医药
虽然PS-1突变可解释大部分家族早发性AD，但Wragg等人(1996)报道，在迟发散发性AD中，PS-1内含子8的等位基因1纯合子过度表达，形成双-等位基因多态现象〔9〕，日本和英国的研究证实了此趋势，但后者的资料受到了质疑，因为他们把英国和美国的对照组混淆了。
有资料称迟发性AD与极低密度脂蛋白(VLDL)受体基因变异有关，此结果有待进一步证实。
5 结 论
近来，仅有一部分散在发生的早发和迟发性AD的遗传病因能解释清楚。早发性AD是由于PS或者APP变异，引起不超过1%的AD，Apoε4作为AD危险因素而影响了绝大部分痴呆人群。虽然ApoE是大约50%AD遗传患病的原因，但此估计必须从AD流行病学的角度来解释，在患病危险中，遗传成分的比重可通过区分受影响的先证者其同胞患病风险和人群患病风险计算出。由于AD患病随年龄增长，似乎遗传对AD敏感性的整体影响幅度在年龄很大时下降了，这也许能部分解释为什么ApoE对AD的危险影响在更大年纪时减弱了。如果这些资料是正确的，那ApoE对所有AD的影响不会超过文献的最初期望，因为大部分流行痴呆人群超过了80岁。
, 百拇医药
AD遗传学研究的最大益处是能为它的发病机制的研究先行一步，对APP和PS的研究就说明了这一点，它表明βAP过量产生是某些AD的最初损害。由于βAP的过量产生似乎也是一些迟发性AD患者的一个特点，因此，罕见的早发性AD的遗传学和细胞生物学的研究应对所有类型的AD具潜在的适用性。虽然近来的工作暗示了许多吸引人的可能性，但ApoE加快AD的机制尚不清楚，ApoE作用的阐明将使生物学的研究更加深入。
作者简介：饶燕，女，27岁，助教，硕士，从事老年脑病神经生理研究
收稿日期：1998-10-06
修回日期：1999-04-01, 百拇医药
单位：广州中医药大学第二临床医学院老年脑病研究所，广州 510405
关键词：
中国老年学杂志000237 痴呆是一种随年龄增长而出现的普通现象，在小于70岁的人群其发病率大约为1%，80～84岁为15%，而90岁以上时为40%。Alzheimer病(AD)和血管性痴呆(VD)在英国痴呆病因中分别占60%和30%。
淀粉样斑块和神经原纤维缠结是AD的神经病理学主要特征。在青年和老年，AD的神经病理学是不可区分的，但用60或65岁年龄分段，可分为早发和迟发性AD，遗传因素具有一定的作用。
1 引发早发性AD的基因
1.1 APP 在AD脑中发现的淀粉样斑块的主要成分是β-淀粉样蛋白(βAP)片段，具有40～43个氨基酸，由淀粉样前体蛋白(APP)基因编码的大蛋白衍生而来。APP基因突变诱发AD的可能性被以下的发现支持：AD的病理变化在大于40岁的Down综合症(21号染色体三倍体)患者中普遍存在，这暗示在21号染色体上有一个位点，当它以三个及两个拷贝出现时就足以诱发AD。APP基因被定位于21号染色体，在Down综合症中过度表达蛋白产物。随后在早发性AD家族中发现的APP基因突变表明，βAP的异常过量是某些AD病例的诱因。
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APP通过两个不同的途径代谢〔1〕：第一，通过α-分泌酶在大约相当于βAP的15/16位置裂解，产生不具完整βAP序列的蛋白片段；第二，在相当于βAP的1(β-分泌酶)和40(γ-分泌酶)位点裂解，释放出淀粉样蛋白样片段。
与AD有关的APP基因突变位点可解释引起AD的分子机制。APP在692和693位点突变(相应于α-分泌酶位点)引起由此酶裂解的减少，而由β-分泌酶和γ-分泌酶裂解增多，产生更多的βAP；在β-分泌酶位置，APP的670/671位点双重突变导致此酶裂解的增多并过度表达βAP；而γ-分泌酶位置的717位点突变则引起βAP43成分增多。βAP43比普遍型的βAP40更不易溶解，更具β-淀粉样蛋白形成状态(amyloidogenic)。
可溶性淀粉样蛋白聚合为不溶性纤维的过程与神经毒有关，但目前还不很清楚是如何介导的。有假设认为依赖氧产生的自由基对βAP催化而形成纤维，这些自由基能增加βAP的进一步聚合并由此导致神经细胞膜的损伤，最终使细胞死亡。
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虽然APP基因突变引发的家族早发性AD不超过5%，但它的发现却使AD病理学的研究更加深入。最近，能过度表达APP基因中的Lys670-Asn、Met671-Leu双倍体突变的转基因大鼠，具有与年龄相关的AD样认知变化、淀粉样斑块、高水平的βAP40，甚至更大量的βAP42/43。除了能复制出人类AD特征中的生化与病理改变外，更重要的是此模型鼠具行为表型〔2〕。因此，这些实验为APP变异诱发AD这一假设提供了可靠的证据，同时也为治疗与预防措施的探讨提供了一个重要来源。
1.2 早老素基因(Presenilin,PS) 在发现了某些早发家族性AD与21号染色体有关，而同时相当一部分早发家族性AD与APP位点并无关时，很明显必定有其他一些位点在起作用。14号染色体上一位点被确认是70%的早发家族性AD的原因，然而，21和14号染色体却与被称为Volga-German的家族性AD无关，因此，至少有三个位点与早发性AD有关。14号染色体基因(早老素-1，PS-1)在1995年被鉴定，Volga-German基因位于1号染色体(早老素-2，PS-2)不久也被克隆出来〔3〕。
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PS-1和PS-2可能是同系物，因为它们具有相似的序列(67%氨基酸同源)和基因组〔3〕。PS-1和PS-2的疏水外型是具有大量跨膜区域的整合膜蛋白，虽然这些基因与线虫c.elegans中的Spe-4和Sel-12基因高度同源，但还不知道它们是如何与AD病理发生联系的。Spe-4蛋白是从高尔基体上分离出来的特化细胞器的一部分，是c.elegans精子发生过程中胞内蛋白运输及分拣所必须的物质。最近的资料表明，PS-1和PS-2基因产物位于内质网和高尔基体上，这使PS可能在分泌通路上调节蛋白质的转运和合成，由此可以设想，在具有这些突变基因的患者身上所观察到的过量的βAP42是由这些蛋白质的异常功能所导致。Sel-12编码——跨膜蛋白，此蛋白与c.elegans中的lin-12基因产物(一种Notch家族受体)相互作用。当Sel-12发生突变时，它可纠正lin-12中的一个强效基因突变，很可能Notch信号传导通路异常参与了AD的病理发生。
近来有报道称，PS-2的表达水平是神经元凋亡的决定因素，它对早发性AD和普遍的迟发性AD都具相同的作用。PC12细胞中反义PS-2的转染在离体时可对抗凋亡，而当基质中的神经生长因子撤走时，PS-2的过度表达则增加细胞凋亡。用PS-2的反义mRNA调节PS-2能降低由于APP717突变而产生的细胞凋亡，且PS-2过度表达能增强由βAP1-42片段引起的凋亡。PS-2突变体的过度表达比野生型过度表达引起更多的细胞凋亡，这表明变异分子与功能效应有关，以上过程都对百日咳毒素敏感，说明有三异体G蛋白的参与〔4〕。
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目前所发现的AD和PS突变都是错义突变，暗示有异常蛋白的产生，这些蛋白经功能效应或显性-负效应参与正常代谢。具有PS-1和PS-2突变体患者的成纤维细胞过度分泌βAp42，其中至少有一部分是因为APP翻译的增加：表达PS-1突变的转基因鼠相对表达野生型人类PS-1的转基因鼠产生过量的βAP42。PS直接参与了APP的代谢，因为在APP的非成熟形式与PS-1和PS-2基因产物之间观察到稳定的、非共价的复合物，这种参与被认为是在内质网中进行的，并且PS-2的过度表达降低了APP的分泌。以上资料表明PS可能参与了细胞内APP的分拣、运输及加工过程〔5〕，也进一步支持了βAP的过度产生是AD病因的一个中心环节。
2 ApoE和AD
载脂蛋白 E(Apo E)基因位于19号染色体q13.2，编码299个氨基酸的成熟蛋白，人类最常见三个等位基因以112和158位点的氨基酸残基变化相互区别。Apoε3(在大多数人群中最普遍的等位基因)112位上是半胱氨酸，158位上是精氨酸，Apoε4两位点上都是精氨酸，而Apoε2则都是半胱氨酸。
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ApoE在脂蛋白代谢中具有重要作用，并作为配体介导中等密度脂蛋白和乳糜残余微粒经低密度脂蛋白(LDL)受体和LDL相关蛋白摄入细胞内。不同的ApoE等位基因与脂蛋白代谢异常有关。ApoE2对受体的亲和力比ApoE3和E4低，因此具Apoε2等位基因的个体，乳糜残余微粒清除能力受损，引起LDL受体上调，降低快速血浆胆固醇水平；ApoE4和乳糜微粒及其残余颗粒的结合更为有效，所以残余颗粒的清除率比Apoε3高。饮食胆固醇进入肝细胞的增多可下调LDL受体，并伴随此类基因型快速胆固醇水平的增高。
Roses研究组在回顾性报告中认为ApoE基因型变异与迟发性AD有关，此观点源于他们的早期发现：AD与具有ApoE的19号染色体有关。ApoE被鉴定为中枢神经系统的一种蛋白，并能在βAP结合〔6〕。ApoE作为家族和散发迟发性AD的诱发因素而被研究，其中ε4等位基因以剂量依赖方式和AD危险性有关。
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早期估计，具有一个Apoε4拷贝的个体患AD的危险是3倍，而Apoε4纯合体患AD的危险是非Apoε4基因型的8倍，此外，增加Apoε4剂量可引起早发性AD，这些资料已被许多工作小组重复，并由Van Gool等人用间位分析进行了总结，表明在早发和迟发性、家族和散发性AD中，Apoε4等位基因的频率都增加了。例如：在对照组中，Apoε4等位基因频率大约是14%，在迟发性病人中大约是40%。相对于Apoε3，Apoε2与迟发性AD患病危险的下降有关。
但是Apoε4对于诱发迟发性AD来说，既不必须也不足够，估计此位点在迟发性AD的遗传病因当中只占50%。因此，很可能其他基因在AD患病过程中具有作用，例如：Pericak-Vance等人最近描述了一个迟发性AD家族，它并没有ε4等位基因。
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Apoε4和AD的早期关系已被大量的研究所证实，这暗示在年龄较大时，AD的危险与Apoε4的关系可能会下降。等位基因变异在家族迟发性AD中对男性和女性的影响是不同的，在女性当中，Apoε4杂合体患AD的危险并不比纯合体低，但ε4携带者比非携带者有更高的机率；相反，男性ε4杂合体患病风险并不比非ε4携带者高，而ε4纯合体比基因型更易患病。
由于已有人提出ApoE4的主要作用是加快痴呆的产生，所以最近的研究已探察了基因-基因、基因-环境相互作用的可能性。α-1抗靡蛋白酶基因与βAP有关，虽然早先的报道表明，当α1-抗糜蛋白酶等位基因与Apoε4共同遗传时，AD患病率提高〔7〕，但这些结果未能很好地重复。头部损伤及脑内出血后痴呆率提高与Apoε4有关则支持了基因-环境的相互作用。
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ApoE在早发性AD中的作用很难分辨。Van Gool等人的间位分析表明，Apoε4与散发和家族早发性AD危险的提高都有关，然而，具有早发家族性AD的系谱与PS-1和PS-2突变有关，其高外显显性变异的影响超过ApoE任何可辨的和可能的影响。有关ApoE可能调节APP突变体表达的报道应谨慎解释，因为这些样本量过小，并且ApoE基因型与另一些具APP变异的系谱无关。
关于Apoε2在早发性AD中的作用仍有争议。虽然Van Duijn等人提出Apoε2可能与早发性AD的危险性提高及存活率降低有关，但Corder和Roses(1996)对此有不同的解释，并暗示这其中没有Apoε2的作用。早发性AD分析中的混乱也许会被将来的研究简单化，这些研究将对55岁以前发病的病例(似乎与高外显显性变异有关)与55～65岁发病的病例之间作出区别。
3 其他形式痴呆中的ApoE基因型
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Apoε4可能与Lewy小体痴呆及Pick's病有关，与血管性痴呆的关系还不清楚，很可能很弱。尽管有一报道称ApoE与Creutzfeld-Jacob病有关，但以后的实验并不支持这一结果。最近的尸检研究进一步支持Apoε4等位基因的出现与痴呆病因关系密切。然而，采用ApoE基因型去帮助AD的诊断还很困难，因为明显少数一部分AD患者并没有Apoε4等位基因。ApoE等位基因频率在Down's综合症中没有改变，有关ApoE基因型和淀粉样蛋白沉淀程度关系的报道也有分歧。最初的资料认为Apoε2等位基因可能和Down's综合症患者的寿命有关，在这些人群中，ApoE4和痴呆危险存在一定的关系。
4 迟发性AD的另一些位点
另一些位置被认为在迟发性AD中具有作用。AD病人氧化磷酸化酶活性降低，因此推测线粒体突变可引起AD，近期报道的发生在线粒体基因组4336位点的A→G的点突变与AD有关证实了这一假设〔8〕，然而此突变不太可能引起高外显显性的AD。
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虽然PS-1突变可解释大部分家族早发性AD，但Wragg等人(1996)报道，在迟发散发性AD中，PS-1内含子8的等位基因1纯合子过度表达，形成双-等位基因多态现象〔9〕，日本和英国的研究证实了此趋势，但后者的资料受到了质疑，因为他们把英国和美国的对照组混淆了。
有资料称迟发性AD与极低密度脂蛋白(VLDL)受体基因变异有关，此结果有待进一步证实。
5 结 论
近来，仅有一部分散在发生的早发和迟发性AD的遗传病因能解释清楚。早发性AD是由于PS或者APP变异，引起不超过1%的AD，Apoε4作为AD危险因素而影响了绝大部分痴呆人群。虽然ApoE是大约50%AD遗传患病的原因，但此估计必须从AD流行病学的角度来解释，在患病危险中，遗传成分的比重可通过区分受影响的先证者其同胞患病风险和人群患病风险计算出。由于AD患病随年龄增长，似乎遗传对AD敏感性的整体影响幅度在年龄很大时下降了，这也许能部分解释为什么ApoE对AD的危险影响在更大年纪时减弱了。如果这些资料是正确的，那ApoE对所有AD的影响不会超过文献的最初期望，因为大部分流行痴呆人群超过了80岁。
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AD遗传学研究的最大益处是能为它的发病机制的研究先行一步，对APP和PS的研究就说明了这一点，它表明βAP过量产生是某些AD的最初损害。由于βAP的过量产生似乎也是一些迟发性AD患者的一个特点，因此，罕见的早发性AD的遗传学和细胞生物学的研究应对所有类型的AD具潜在的适用性。虽然近来的工作暗示了许多吸引人的可能性，但ApoE加快AD的机制尚不清楚，ApoE作用的阐明将使生物学的研究更加深入。
作者简介：饶燕，女，27岁，助教，硕士，从事老年脑病神经生理研究
收稿日期：1998-10-06
修回日期：1999-04-01, 百拇医药