杂合子家族性高胆固醇血症患者何时开始治疗为宜?
作者：Basil M. Rifkind, MD, FRCP Beth Schucker, MS David J. Gordon, MD, PhD
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000206 When Should Patients With Heterozygous Familial
HypercholesterolemiaBe Treated?
家族性高胆固醇血症(FH)是一种较普通的遗传性疾病,其杂合子形式(HeFH)的发病率约为1:500,最严重的纯合子FH的发病率约为1:1 000 0001。此类患者即使不存在其他危险因素，其高水平的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)亦与早期发生较为严重的冠心病相关。因此，FH是研究LDL-C升高致动脉粥样硬化作用的极好范例。有关此病的研究为“国家胆固醇教育计划”(NCEP)2，3提供了一些科学基础，该计划将LDL-C作为降脂治疗预防冠心病的主要作用靶点。但是令人啼笑皆非的是，我们常常忽视这种疾病的最为普通的形式——HeFH成人及儿童的治疗。因为此病的筛检(测定胆固醇)不但简便、廉价，而且大多数内科医师均可作出正确的诊断和处理，所以这种情况特别令人失望。
, 百拇医药
正如 Stein 等4在本期杂志指出的那样，虽然HeFH的临床危险性不及纯合子FH，但是仍相当严重。一项有关英国男性HeFH的研究5显示，患者发生首次冠心病的危险性30岁时为20%，40岁时为24%，50岁时为51%，60岁时为85%，70岁时为100%。因此，在可疑人群，冠心病的初发率在30～40岁时为20%(0.19/0.95)，40～50岁时为36%(0.27/0.76)，50～60岁时为69%(0.34/0.49)，60～70岁时为100%。上述发病率超过了欧洲指南6制定的从30岁开始每年2%的需行降脂治疗的阈值，亦超过英国建议的40岁以后每年3%的危险阈值7。在女性，相应的数据较为乐观(40岁时为0，50岁时为12%，60岁时为58%，70岁时为74%)，但是女性患者50岁以后冠心病发病率很高则是很少疑义的。有一项美国研究对同一家系116例FH患者，患病与未患病的兄弟姐妹进行了比较，亦获相似的结果：60岁时HeFH男性发生致死或非致死性冠心病的累计概率为52%(非HeFH男性为13%)，HeFH女性为33%(非HeFH女性为9%)8。
, 百拇医药
应用3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀)类药物治疗成人HeFH患者的随机试验已获得令人信服的一致结论，降脂治疗的预防价值已得到广泛承认。其中5个最大的试验共涉及30 817例受试者，结果显示胆固醇水平降低18%～25%可显著降低致死或非致死性冠脉缺血事件的发生率达25%～40%9-13。虽然上述试验对象以中年男性为主，但是亚组分析显示：在女性、老年人以及糖尿病、高血压患者，在一个很大的胆固醇水平范围，患者均可从降脂治疗得到相似的益处。同时心脏的再血管化手术亦相应减少。非心血管疾病死亡率虽无明显变化，但总死亡率下降。由于此种药物可安全有效地降低胆固醇,因此，对成人HeFH患者应积极进行胆固醇治疗。
有关儿童HeFH患者的情况尚不十分明了。由于这种疾病在成年以前很少出现症状，所以在儿童进行准确评价降脂治疗相对危险及效益的试验是不切实际的。然而，众所周知的是，动脉硬化的发生始于童年，而且HeFH患者动脉硬化进程加速，所以一般认为尽管药物治疗的效果尚未确定，但是对HeFH儿童仍应予以积极治疗。他汀类药物对成人是十分安全的，但是成人试验不能提供有关生长发育的数据。此外由于降脂治疗需终生进行，在儿童期开始服药意味着数十年的用药过程。这样就可能导致某些轻度的毒副作用，而且这些毒副作用是不可能在5～7年的降胆固醇试验中得到证明的。此外，将HeFH儿童定为“不正常”，还可对儿童的心理造成负面影响，治疗的顺从性可能也是一个困难问题。
, 百拇医药
Stein等4的研究为此提供了急需的资料，对于考虑采用他汀类药物治疗HeFH儿童的内科医师，该研究对他们关心的某些问题进行了分析。该研究在为期1年的安慰剂对照试验的基础上，对HeFH儿童的药物治疗进行了严格的评估，结果证明洛伐他汀可降低LDL-C，至少对青春期男性的生长或内分泌、营养状况无明显副作用。尽管该试验的规模较其他有关儿童他汀类药物治疗试验更大14，15、时间亦更长，但是与多数FH儿童所需药物治疗时间(或许是终生)比较，试验时间依然显得十分短暂，阐明长期生长发育副作用的能力依然十分有限。
在药物安全性评价方面，虽然该工作较先前的试验为优，但仍欠全面，某些重要的安全指标(如药物对认知功能及心理发育方面的影响)根本未予涉及。尽管对132名儿童进行为期1年的研究(足以大致揭示药物安全性问题)，但是更为细微的差异可能尚未注意到。虽然自然病史数据支持应对男性进行早期处理(与女性比较)，但是在青春期及年轻育龄女性并无资料可用。然而，由于该试验选择了适当的观察指标，包括一些十分困难的指标，如性成熟指标，因此确实应对作者予以褒奖。
, 百拇医药
目前尚无证据表明他汀类药物对儿童的降脂作用弱于成人。实际上，Stein等4的报告表明洛伐他汀降低儿童LDL-C的效果仅仅稍低于成人。然而，该试验有20%的对象退出，退出比例相对较高，但作者并未讨论药物依从性问题。
虽然HeFH患者发生动脉粥样硬化较早、较快，但是，成年以前一般并无症状。因此，关键问题仍为从儿童期开始治疗有何好处，以及这些好处是否超过治疗的危险性及其代价(包括经济成本)。该试验在时间上未能将药物的疗效指标——LDL-C降低与临床关心的问题——冠心病终点事件联系起来，所以这一关键问题并未得到很好解决。由于此种疾病在童年及成年早期很少出现临床症状，因此尚需寻找其他指标进一步评价于儿时开始药物治疗的意义。应用非侵入性检查评价不同部位动脉粥样硬化的严重程度可望在将来的试验中解决这一问题，而且无需太大的样本数及过长的随访。只有此类试验完成以后，才可能稳妥、积极地识别并治疗青春期男性HeFH患者，获得早在30岁即可能出现的冠心病的发病率及死亡率数据。上述措施并不适合于女性HeFH患者，因其冠心病发病时间相对延迟，而且缺乏有关药物对孕妇及胎儿影响的数据。
最近几年儿童患者的研究日益受到临床重视。专业团体与政府部门现在均认为，如果提出对儿童患者进行药物治疗，必须首先评估治疗对患儿的益处及危险性。生物医学工作者出于伦理道德、安全性及试验细节等方面的担心，长期以来不愿让孩子卷入这样的试验，但是现在他们必须重新考虑这一问题。除非存在科学与伦理道德禁忌，国立卫生研究所目前的政策允许并需要儿童参与临床试验。Stein等4的研究不但清楚证明了在儿童开展临床科学试验的可行性，而且也证明了需于年轻人进行积极治疗长期安全性及疗效试验的必要性。
陈 宇 译 王士雯 校
JAMA 1999;281:137 ～138, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000206 When Should Patients With Heterozygous Familial
HypercholesterolemiaBe Treated?
家族性高胆固醇血症(FH)是一种较普通的遗传性疾病,其杂合子形式(HeFH)的发病率约为1:500,最严重的纯合子FH的发病率约为1:1 000 0001。此类患者即使不存在其他危险因素，其高水平的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)亦与早期发生较为严重的冠心病相关。因此，FH是研究LDL-C升高致动脉粥样硬化作用的极好范例。有关此病的研究为“国家胆固醇教育计划”(NCEP)2，3提供了一些科学基础，该计划将LDL-C作为降脂治疗预防冠心病的主要作用靶点。但是令人啼笑皆非的是，我们常常忽视这种疾病的最为普通的形式——HeFH成人及儿童的治疗。因为此病的筛检(测定胆固醇)不但简便、廉价，而且大多数内科医师均可作出正确的诊断和处理，所以这种情况特别令人失望。
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正如 Stein 等4在本期杂志指出的那样，虽然HeFH的临床危险性不及纯合子FH，但是仍相当严重。一项有关英国男性HeFH的研究5显示，患者发生首次冠心病的危险性30岁时为20%，40岁时为24%，50岁时为51%，60岁时为85%，70岁时为100%。因此，在可疑人群，冠心病的初发率在30～40岁时为20%(0.19/0.95)，40～50岁时为36%(0.27/0.76)，50～60岁时为69%(0.34/0.49)，60～70岁时为100%。上述发病率超过了欧洲指南6制定的从30岁开始每年2%的需行降脂治疗的阈值，亦超过英国建议的40岁以后每年3%的危险阈值7。在女性，相应的数据较为乐观(40岁时为0，50岁时为12%，60岁时为58%，70岁时为74%)，但是女性患者50岁以后冠心病发病率很高则是很少疑义的。有一项美国研究对同一家系116例FH患者，患病与未患病的兄弟姐妹进行了比较，亦获相似的结果：60岁时HeFH男性发生致死或非致死性冠心病的累计概率为52%(非HeFH男性为13%)，HeFH女性为33%(非HeFH女性为9%)8。
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应用3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀)类药物治疗成人HeFH患者的随机试验已获得令人信服的一致结论，降脂治疗的预防价值已得到广泛承认。其中5个最大的试验共涉及30 817例受试者，结果显示胆固醇水平降低18%～25%可显著降低致死或非致死性冠脉缺血事件的发生率达25%～40%9-13。虽然上述试验对象以中年男性为主，但是亚组分析显示：在女性、老年人以及糖尿病、高血压患者，在一个很大的胆固醇水平范围，患者均可从降脂治疗得到相似的益处。同时心脏的再血管化手术亦相应减少。非心血管疾病死亡率虽无明显变化，但总死亡率下降。由于此种药物可安全有效地降低胆固醇,因此，对成人HeFH患者应积极进行胆固醇治疗。
有关儿童HeFH患者的情况尚不十分明了。由于这种疾病在成年以前很少出现症状，所以在儿童进行准确评价降脂治疗相对危险及效益的试验是不切实际的。然而，众所周知的是，动脉硬化的发生始于童年，而且HeFH患者动脉硬化进程加速，所以一般认为尽管药物治疗的效果尚未确定，但是对HeFH儿童仍应予以积极治疗。他汀类药物对成人是十分安全的，但是成人试验不能提供有关生长发育的数据。此外由于降脂治疗需终生进行，在儿童期开始服药意味着数十年的用药过程。这样就可能导致某些轻度的毒副作用，而且这些毒副作用是不可能在5～7年的降胆固醇试验中得到证明的。此外，将HeFH儿童定为“不正常”，还可对儿童的心理造成负面影响，治疗的顺从性可能也是一个困难问题。
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Stein等4的研究为此提供了急需的资料，对于考虑采用他汀类药物治疗HeFH儿童的内科医师，该研究对他们关心的某些问题进行了分析。该研究在为期1年的安慰剂对照试验的基础上，对HeFH儿童的药物治疗进行了严格的评估，结果证明洛伐他汀可降低LDL-C，至少对青春期男性的生长或内分泌、营养状况无明显副作用。尽管该试验的规模较其他有关儿童他汀类药物治疗试验更大14，15、时间亦更长，但是与多数FH儿童所需药物治疗时间(或许是终生)比较，试验时间依然显得十分短暂，阐明长期生长发育副作用的能力依然十分有限。
在药物安全性评价方面，虽然该工作较先前的试验为优，但仍欠全面，某些重要的安全指标(如药物对认知功能及心理发育方面的影响)根本未予涉及。尽管对132名儿童进行为期1年的研究(足以大致揭示药物安全性问题)，但是更为细微的差异可能尚未注意到。虽然自然病史数据支持应对男性进行早期处理(与女性比较)，但是在青春期及年轻育龄女性并无资料可用。然而，由于该试验选择了适当的观察指标，包括一些十分困难的指标，如性成熟指标，因此确实应对作者予以褒奖。
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目前尚无证据表明他汀类药物对儿童的降脂作用弱于成人。实际上，Stein等4的报告表明洛伐他汀降低儿童LDL-C的效果仅仅稍低于成人。然而，该试验有20%的对象退出，退出比例相对较高，但作者并未讨论药物依从性问题。
虽然HeFH患者发生动脉粥样硬化较早、较快，但是，成年以前一般并无症状。因此，关键问题仍为从儿童期开始治疗有何好处，以及这些好处是否超过治疗的危险性及其代价(包括经济成本)。该试验在时间上未能将药物的疗效指标——LDL-C降低与临床关心的问题——冠心病终点事件联系起来，所以这一关键问题并未得到很好解决。由于此种疾病在童年及成年早期很少出现临床症状，因此尚需寻找其他指标进一步评价于儿时开始药物治疗的意义。应用非侵入性检查评价不同部位动脉粥样硬化的严重程度可望在将来的试验中解决这一问题，而且无需太大的样本数及过长的随访。只有此类试验完成以后，才可能稳妥、积极地识别并治疗青春期男性HeFH患者，获得早在30岁即可能出现的冠心病的发病率及死亡率数据。上述措施并不适合于女性HeFH患者，因其冠心病发病时间相对延迟，而且缺乏有关药物对孕妇及胎儿影响的数据。
最近几年儿童患者的研究日益受到临床重视。专业团体与政府部门现在均认为，如果提出对儿童患者进行药物治疗，必须首先评估治疗对患儿的益处及危险性。生物医学工作者出于伦理道德、安全性及试验细节等方面的担心，长期以来不愿让孩子卷入这样的试验，但是现在他们必须重新考虑这一问题。除非存在科学与伦理道德禁忌，国立卫生研究所目前的政策允许并需要儿童参与临床试验。Stein等4的研究不但清楚证明了在儿童开展临床科学试验的可行性，而且也证明了需于年轻人进行积极治疗长期安全性及疗效试验的必要性。
陈 宇 译 王士雯 校
JAMA 1999;281:137 ～138, 百拇医药