改良VAD联合马法兰治疗多发性骨髓瘤的临床研究
作者：潘敬新 吴传宗 吴顺荣 郭熙哲 张少安
单位：潘敬新(福建医科大学附属第二医院血液内科 泉州，362000)；吴传宗(福建医科大学附属第二医院血液内科 泉州，362000)；吴顺荣(福建医科大学附属第二医院血液内科 泉州，362000)；郭熙哲(福建医科大学附属第二医院血液内科 泉州，362000)；张少安(福建医科大学附属第二医院血液内科 泉州，362000)
关键词：MVDA方案；VDA方案；治疗；骨髓瘤，多发性
临床血液学杂志000206 摘 要：目的：探讨治疗多发性骨髓瘤(MM)更有效的方案。方法：随机把40例病人分成A、B两组，A组病人采用VDA方案治疗，B组病人采用MVDA方案，观察两种疗效和毒副作用。结果：A、B两组均有13例MM患者完成MVDA和VDA两种方案治疗。MVDA方案治疗1个疗程后，完全缓解(CR)2例(15.4%)，部分缓解(PR)7例(47.8%)，有效率为69.2%；VDA方案13例治疗1个疗程后，CR0例，PR 3例，有效率23.1%。两种方案差异显著(P<0.05)。MVDA方案导致粒细胞下降率、血小板下降率均比VAD方案高(P<0.05～0.01)，但副作用均在停药后2周内恢复，未见永久性造血干细胞损害和治疗相关性死亡。结论：MVDA方案治疗MM疗效高，副作用较少，持续时间短，病人可以承受，是一种易于推广应用较理想的方案。
, http://www.100md.com
The Clinical Study on the Freatment of Multiple Myeloma lombined by the VDA Regimen and Malphalan
PAN Jing-xin WU Chuan-zong WU Shun-rong GUO Xi-zhe ZHANG Shao-an
(Second Affiliated Hospital of Fujian Medical College,362000)
Abstract：Objective:To explore more effective treatment regimen for multiple myeloma (MM).Methods:Randomized clinical trial was conducted to determine whether the outcome of MM patients treated with the MVDA regimen was better than that with VDA regimen.Results:The remission rate of cases treated with MVDA regimen (60.8%) was significantly higher than that of cases treated with VDA regimen (23.5%) (P<0.025);The granulocyte decreasing (GD) rate and platelet decreasing (PD) rate of cases treated with MVDA regimen were higher than that of cases treated with VDA regimen,but the time of the GD and the time of the PD were shorter than 2 weeks.Conclusion:The treatment outcome of MM was better with MVDA regimen than that with VDA regimen,The MVDA is a effective treatment regimen for MM.
, 百拇医药
Key words：MVDA regimen VDA regimen Treatment Myeloma,multiple▲
多发性骨髓瘤(MM)的主要治疗手段是化疗，但疗效不佳〔1〕。主要原因缺少理想的化疗方案，新近主张大剂量应用马法兰(Melphalan)，可显著提高疗效，但容易造成永久性造血干细胞损害，副作用大，需有干细胞移植支持〔2〕，且后者目前国内尚难于普及应用。VAD方案具有见效快，对造血干细胞抑制轻，时间短，无肾损害副作用，但地塞米松剂量大，易诱发或加重感染、胃十二指肠溃疡、出血等副作用〔3〕。我们设想采用改良的VAD(即VDA)方案加上中剂量的马法兰联合组成MVDA方案治疗MM，以求扬长避短，探索一种较理想治疗MM方案。现将近8年来研究的情况报告如下：
1 材料与方法
1.1 病例
, http://www.100md.com
自1992年1月起，对经临床和血象、髓象检查符合于MM诊断标准〔4〕的病例按入院顺序进行编号(1～40)，然后按完全随机分组法，把病例分成A、B两组，A组病例治疗方案用VDA组治疗方案用MVDA至1999年3月，26例MM患者完成两种方案治疗(A组13例，B组13例)，可供近期疗效评价，余14例未能完成该两种方案各1个疗程治疗，未纳入统计。A组：男11例，女2例，年龄56(39～71)岁，>50岁10例，Ⅱ期8例，Ⅲ期5例。B组：男8例，女5例，年龄56(42～76)岁，>50岁11例，Ⅱ期10例，Ⅲ期3例。
1.2 治疗
A组病例采用改良VAD方案(长春新碱0.5 mg/d，1～4 d；阿霉素10 mg/(m2.d) ，1～4 d，地塞米松20 mg/d，1～4，9～12，17～20 d。均为静脉滴注。该方案与VAD方案有两点不同：①地塞米松从40 mg/d口服改为20 mg/d，静脉滴注，维持3 h；②长春新碱、阿霉素静脉滴注时间从24 h改为3 h，间歇2周，开始第2疗程治疗。为了与VAD方案区别，我们把改良VAD称为VDA方案。B组采用MVDA方案，即在VDA方案基础上，加中剂量的马法兰，16 mg/d，1～4 d，口服；长春新碱改为0.5 mg/d，1～4，9～12，17～20 d。
, 百拇医药
1.3 观察项目
每3天查血象1次，观察白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)；化疗前及每疗程结束后的第7天均做下列检查：①骨髓象：观察骨髓增生度、有核红细胞、粒系细胞、巨核细胞，浆细胞的数量；②摄骨损最严重部位的X线照片，比疗程前后骨损的变化；③检测生化全套指标[包括血清白/球蛋白，肌酐(Cr)，尿素氮(BUN)、肝功能、电解质、碱性磷酸酶]、血沉、血清蛋白电泳、免疫球蛋白定量测定及电泳，并评价生活自理状态，标准根据文献〔4〕。
1.4 疗效评定标准
参照文献〔4〕。①缓解包括完全缓解(CR)和部分缓解(PR)；②未缓解(NR)包括进步和无效。
1.5 统计方法
χ2检验和Fisher精确检验。
, 百拇医药
2 结果
2.1 疗效
MVDA方案治疗MM一疗程后，CR 2例、PR 7例，有效率69.2%；VDA方案CR 0例，PR 3例，有效率23.1%。两者比较差异明显(P<0.05)，详见表1。
表1 两组方案治疗MM缓解率比较 指标
名称
MVDA
VDA
例数
%
例数
%
, http://www.100md.com
CR
2
15.4
0
0
PR
7
53.8
3
23.1
合计
9
69.2
3
, http://www.100md.com
23.1
2.2 方案
各种疗效指标变化结果比较见表2。MVAD方案与VAD方案治疗MM主要毒副作用的比较见表3。这些副作用除肢端麻木外，其余均在停药2周内恢复。26例MM病人中，治疗前肾功能不全6例，经MVDA治疗恢复正常2例。VDA方案治疗恢复正常1例，另外3例不变。20例原肾功能正常者，两种方案治疗，肾功能仍保持正常。两组比较，差异无统计学意义。 表2 MVDA方案与VDA方案对MM各种
主要疗效指标影响的比较 疗效
指标
MVDA+
VDA+
MVDA-
, http://www.100md.com
VDA-
MVDA+
VAD-
MVDA-
VAD-
P值
M蛋白下降50%
7
9
10
0
<0.01
骨髓浆细胞下降
, http://www.100md.com
80%或<5%
6
10
10
0
<0.01
骨损再钙化
6
6
12
2
<0.01
生活自理状态
, http://www.100md.com
改善>2级
3
6
13
4
<0.05
+为出现；-为不出现
表3 MVDA方案与VDA方案治疗MM毒副作用比较
指标
名称
MVDA+
VDA+
MVDA-
, 百拇医药
VDA-
MVDA+
VDA-
MVDA-
VDA+
P值
血 象
WBC降低
9
7
10
0
<0.01
, 百拇医药
PLT降低
10
7
9
0
<0.05
Hb降低
1
23
2
0
>0.05
骨髓象
, http://www.100md.com 增生度
7
8
10
1
<0.05
红系C
7
10
6
3
>0.05
粒系C
8
, 百拇医药
5
13
0
<0.01
巨核C
9
7
10
0
<0.01
其 他
肢端麻木
9
7
, 百拇医药
10
0
<0.01
失眠、烦躁
6
8
5
7
>0.05
诱发或加
重溃疡
7
9
5
, 百拇医药
5
>0.05
+为出现；-为不出现
3 讨论
VAD方案是近年来治疗MM疗效较佳的方案〔5〕，但由于方案中地塞米松作为主要药物，剂量大(40 mg/d，口服)，对胃肠道刺激非常明显，常诱发或加重活化性溃疡，致返酸、嗳气、上腹胀痛，甚至导致上消道出血。地塞米松有兴奋中枢神经的作用，用量过大，许多病人出现失眠、多梦、烦躁，甚至出现幻觉、自言自语、躁狂、妄想等精神紊乱症状。我们在1989～1990年期间用VAD方案治疗8例MM病人，4例出现严重溃疡病，2例上消化出血，8例有明显失眠、烦躁，出现幻觉自言自语和躁狂各1例，6例病人因上述副作用中断治疗。1990～1991年我们降低了地塞米松用量(20 mg/d)并改为静脉滴注治疗7例MM病人，上述副作用明显减轻，多数病人均能承受，疗效明显下降，7例病人中仅1例达部分缓解，2例进步。由此可见，经典VAD方案、地塞米松的用量与疗效及毒副作用均密切相关，按原方案地塞米松的用量，多数病人无法忍受其副作用。为了解决这一矛盾，我们选择对MM最有效药物之一，马法兰与VAD联合，同时对VAD方案进行改良，增加长春新碱用药次数，减少地塞米松用量(20 mg/d，静脉滴注)以求达到既提高疗效又减少毒副作用的目的。表1显示，第1疗程MVDA方案使2/13例患者达CR，7例病人达PR，总缓解率69.23%；VDA方案仅3/13达PR。而且，各种MM疗效指标，MVDA方案明显优于VDA方案。文献报告经典VAD有效率46%～70%，VDA方案缓解率23.5%，与经典VAD方案的疗效差异明显，这可能与地塞米松大幅度减量有关。而MVDA方案因加上中剂量的马法兰，总缓解率达60.1%，明显优于VDA方案及文献报道的其他方案。从表3可见，MVDA方案导致粒细胞、血小板减低的发生率、骨髓抑制率均明显高于VAD方案(P<0.05～0.01)，显然与马法兰抑制造血干细胞有关。但26例病人中的骨髓抑制，粒细胞、血小板降低均在化疗结束的2周内恢复，未见治疗相关性死亡，无化疗后诱导或加重血肌酐、尿素氮增高、肾功不全病例，治疗后肾功能不全恢复正常者2/26例(7.6%)，说明MM患者对中剂量的马法兰有较好的耐受性。
, 百拇医药
结论：改良的VAD联合中剂量马法兰组成的MVDA方案，具有疗效高，毒副作用较轻、持续时间短的优点，是目前治疗MM较理想的方案之一。■
参考文献：
[1]Kylye R A.Newer approaches to the therapy of multiple myeloma.Blood,1990,76:1678～1678
[2]Tricot G,Jaginnath S,Vesole D H,et al.Hemalopoietic stem cell transplants for multiple myeloma.Leukemia and Lymphoma,1996,22:25～36
[3]梁扩寰，主编.内科医师进修必读.第2版.北京：人民军医出版社，1998.524～526
[4]张之南，主编.血液病诊断及疗效标准.第2版.北京：科学出版社，1998.373～379
[5]Alexamian R.Management of multiple myeloma.Semin Hematol,1995,32(1):20～25
(收稿日期：1999-11-18), 百拇医药
单位：潘敬新(福建医科大学附属第二医院血液内科 泉州，362000)；吴传宗(福建医科大学附属第二医院血液内科 泉州，362000)；吴顺荣(福建医科大学附属第二医院血液内科 泉州，362000)；郭熙哲(福建医科大学附属第二医院血液内科 泉州，362000)；张少安(福建医科大学附属第二医院血液内科 泉州，362000)
关键词：MVDA方案；VDA方案；治疗；骨髓瘤，多发性
临床血液学杂志000206 摘 要：目的：探讨治疗多发性骨髓瘤(MM)更有效的方案。方法：随机把40例病人分成A、B两组，A组病人采用VDA方案治疗，B组病人采用MVDA方案，观察两种疗效和毒副作用。结果：A、B两组均有13例MM患者完成MVDA和VDA两种方案治疗。MVDA方案治疗1个疗程后，完全缓解(CR)2例(15.4%)，部分缓解(PR)7例(47.8%)，有效率为69.2%；VDA方案13例治疗1个疗程后，CR0例，PR 3例，有效率23.1%。两种方案差异显著(P<0.05)。MVDA方案导致粒细胞下降率、血小板下降率均比VAD方案高(P<0.05～0.01)，但副作用均在停药后2周内恢复，未见永久性造血干细胞损害和治疗相关性死亡。结论：MVDA方案治疗MM疗效高，副作用较少，持续时间短，病人可以承受，是一种易于推广应用较理想的方案。
, http://www.100md.com
The Clinical Study on the Freatment of Multiple Myeloma lombined by the VDA Regimen and Malphalan
PAN Jing-xin WU Chuan-zong WU Shun-rong GUO Xi-zhe ZHANG Shao-an
(Second Affiliated Hospital of Fujian Medical College,362000)
Abstract：Objective:To explore more effective treatment regimen for multiple myeloma (MM).Methods:Randomized clinical trial was conducted to determine whether the outcome of MM patients treated with the MVDA regimen was better than that with VDA regimen.Results:The remission rate of cases treated with MVDA regimen (60.8%) was significantly higher than that of cases treated with VDA regimen (23.5%) (P<0.025);The granulocyte decreasing (GD) rate and platelet decreasing (PD) rate of cases treated with MVDA regimen were higher than that of cases treated with VDA regimen,but the time of the GD and the time of the PD were shorter than 2 weeks.Conclusion:The treatment outcome of MM was better with MVDA regimen than that with VDA regimen,The MVDA is a effective treatment regimen for MM.
, 百拇医药
Key words：MVDA regimen VDA regimen Treatment Myeloma,multiple▲
多发性骨髓瘤(MM)的主要治疗手段是化疗，但疗效不佳〔1〕。主要原因缺少理想的化疗方案，新近主张大剂量应用马法兰(Melphalan)，可显著提高疗效，但容易造成永久性造血干细胞损害，副作用大，需有干细胞移植支持〔2〕，且后者目前国内尚难于普及应用。VAD方案具有见效快，对造血干细胞抑制轻，时间短，无肾损害副作用，但地塞米松剂量大，易诱发或加重感染、胃十二指肠溃疡、出血等副作用〔3〕。我们设想采用改良的VAD(即VDA)方案加上中剂量的马法兰联合组成MVDA方案治疗MM，以求扬长避短，探索一种较理想治疗MM方案。现将近8年来研究的情况报告如下：
1 材料与方法
1.1 病例
, http://www.100md.com
自1992年1月起，对经临床和血象、髓象检查符合于MM诊断标准〔4〕的病例按入院顺序进行编号(1～40)，然后按完全随机分组法，把病例分成A、B两组，A组病例治疗方案用VDA组治疗方案用MVDA至1999年3月，26例MM患者完成两种方案治疗(A组13例，B组13例)，可供近期疗效评价，余14例未能完成该两种方案各1个疗程治疗，未纳入统计。A组：男11例，女2例，年龄56(39～71)岁，>50岁10例，Ⅱ期8例，Ⅲ期5例。B组：男8例，女5例，年龄56(42～76)岁，>50岁11例，Ⅱ期10例，Ⅲ期3例。
1.2 治疗
A组病例采用改良VAD方案(长春新碱0.5 mg/d，1～4 d；阿霉素10 mg/(m2.d) ，1～4 d，地塞米松20 mg/d，1～4，9～12，17～20 d。均为静脉滴注。该方案与VAD方案有两点不同：①地塞米松从40 mg/d口服改为20 mg/d，静脉滴注，维持3 h；②长春新碱、阿霉素静脉滴注时间从24 h改为3 h，间歇2周，开始第2疗程治疗。为了与VAD方案区别，我们把改良VAD称为VDA方案。B组采用MVDA方案，即在VDA方案基础上，加中剂量的马法兰，16 mg/d，1～4 d，口服；长春新碱改为0.5 mg/d，1～4，9～12，17～20 d。
, 百拇医药
1.3 观察项目
每3天查血象1次，观察白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)；化疗前及每疗程结束后的第7天均做下列检查：①骨髓象：观察骨髓增生度、有核红细胞、粒系细胞、巨核细胞，浆细胞的数量；②摄骨损最严重部位的X线照片，比疗程前后骨损的变化；③检测生化全套指标[包括血清白/球蛋白，肌酐(Cr)，尿素氮(BUN)、肝功能、电解质、碱性磷酸酶]、血沉、血清蛋白电泳、免疫球蛋白定量测定及电泳，并评价生活自理状态，标准根据文献〔4〕。
1.4 疗效评定标准
参照文献〔4〕。①缓解包括完全缓解(CR)和部分缓解(PR)；②未缓解(NR)包括进步和无效。
1.5 统计方法
χ2检验和Fisher精确检验。
, 百拇医药
2 结果
2.1 疗效
MVDA方案治疗MM一疗程后，CR 2例、PR 7例，有效率69.2%；VDA方案CR 0例，PR 3例，有效率23.1%。两者比较差异明显(P<0.05)，详见表1。
表1 两组方案治疗MM缓解率比较 指标
名称
MVDA
VDA
例数
%
例数
%
, http://www.100md.com
CR
2
15.4
0
0
PR
7
53.8
3
23.1
合计
9
69.2
3
, http://www.100md.com
23.1
2.2 方案
各种疗效指标变化结果比较见表2。MVAD方案与VAD方案治疗MM主要毒副作用的比较见表3。这些副作用除肢端麻木外，其余均在停药2周内恢复。26例MM病人中，治疗前肾功能不全6例，经MVDA治疗恢复正常2例。VDA方案治疗恢复正常1例，另外3例不变。20例原肾功能正常者，两种方案治疗，肾功能仍保持正常。两组比较，差异无统计学意义。 表2 MVDA方案与VDA方案对MM各种
主要疗效指标影响的比较 疗效
指标
MVDA+
VDA+
MVDA-
, http://www.100md.com
VDA-
MVDA+
VAD-
MVDA-
VAD-
P值
M蛋白下降50%
7
9
10
0
<0.01
骨髓浆细胞下降
, http://www.100md.com
80%或<5%
6
10
10
0
<0.01
骨损再钙化
6
6
12
2
<0.01
生活自理状态
, http://www.100md.com
改善>2级
3
6
13
4
<0.05
+为出现；-为不出现
表3 MVDA方案与VDA方案治疗MM毒副作用比较
指标
名称
MVDA+
VDA+
MVDA-
, 百拇医药
VDA-
MVDA+
VDA-
MVDA-
VDA+
P值
血 象
WBC降低
9
7
10
0
<0.01
, 百拇医药
PLT降低
10
7
9
0
<0.05
Hb降低
1
23
2
0
>0.05
骨髓象
, http://www.100md.com 增生度
7
8
10
1
<0.05
红系C
7
10
6
3
>0.05
粒系C
8
, 百拇医药
5
13
0
<0.01
巨核C
9
7
10
0
<0.01
其 他
肢端麻木
9
7
, 百拇医药
10
0
<0.01
失眠、烦躁
6
8
5
7
>0.05
诱发或加
重溃疡
7
9
5
, 百拇医药
5
>0.05
+为出现；-为不出现
3 讨论
VAD方案是近年来治疗MM疗效较佳的方案〔5〕，但由于方案中地塞米松作为主要药物，剂量大(40 mg/d，口服)，对胃肠道刺激非常明显，常诱发或加重活化性溃疡，致返酸、嗳气、上腹胀痛，甚至导致上消道出血。地塞米松有兴奋中枢神经的作用，用量过大，许多病人出现失眠、多梦、烦躁，甚至出现幻觉、自言自语、躁狂、妄想等精神紊乱症状。我们在1989～1990年期间用VAD方案治疗8例MM病人，4例出现严重溃疡病，2例上消化出血，8例有明显失眠、烦躁，出现幻觉自言自语和躁狂各1例，6例病人因上述副作用中断治疗。1990～1991年我们降低了地塞米松用量(20 mg/d)并改为静脉滴注治疗7例MM病人，上述副作用明显减轻，多数病人均能承受，疗效明显下降，7例病人中仅1例达部分缓解，2例进步。由此可见，经典VAD方案、地塞米松的用量与疗效及毒副作用均密切相关，按原方案地塞米松的用量，多数病人无法忍受其副作用。为了解决这一矛盾，我们选择对MM最有效药物之一，马法兰与VAD联合，同时对VAD方案进行改良，增加长春新碱用药次数，减少地塞米松用量(20 mg/d，静脉滴注)以求达到既提高疗效又减少毒副作用的目的。表1显示，第1疗程MVDA方案使2/13例患者达CR，7例病人达PR，总缓解率69.23%；VDA方案仅3/13达PR。而且，各种MM疗效指标，MVDA方案明显优于VDA方案。文献报告经典VAD有效率46%～70%，VDA方案缓解率23.5%，与经典VAD方案的疗效差异明显，这可能与地塞米松大幅度减量有关。而MVDA方案因加上中剂量的马法兰，总缓解率达60.1%，明显优于VDA方案及文献报道的其他方案。从表3可见，MVDA方案导致粒细胞、血小板减低的发生率、骨髓抑制率均明显高于VAD方案(P<0.05～0.01)，显然与马法兰抑制造血干细胞有关。但26例病人中的骨髓抑制，粒细胞、血小板降低均在化疗结束的2周内恢复，未见治疗相关性死亡，无化疗后诱导或加重血肌酐、尿素氮增高、肾功不全病例，治疗后肾功能不全恢复正常者2/26例(7.6%)，说明MM患者对中剂量的马法兰有较好的耐受性。
, 百拇医药
结论：改良的VAD联合中剂量马法兰组成的MVDA方案，具有疗效高，毒副作用较轻、持续时间短的优点，是目前治疗MM较理想的方案之一。■
参考文献：
[1]Kylye R A.Newer approaches to the therapy of multiple myeloma.Blood,1990,76:1678～1678
[2]Tricot G,Jaginnath S,Vesole D H,et al.Hemalopoietic stem cell transplants for multiple myeloma.Leukemia and Lymphoma,1996,22:25～36
[3]梁扩寰，主编.内科医师进修必读.第2版.北京：人民军医出版社，1998.524～526
[4]张之南，主编.血液病诊断及疗效标准.第2版.北京：科学出版社，1998.373～379
[5]Alexamian R.Management of multiple myeloma.Semin Hematol,1995,32(1):20～25
(收稿日期：1999-11-18), 百拇医药