与心肌梗死的危险性有关的慢性咳嗽：Framingham heart study
作者：邓英姿
单位：第一军医大学附属南方医院心内科
关键词：
心血管病学进展000219[Haider AW,Larson MG,O'Donnell CJ,et al.Am J Med,1999,106(3):279-284(英)]
炎症在诱发动脉粥样硬化的产生及发展中起着重要的作用。炎症反应的若干成份如单核细胞，细胞因子和生长因子等，在粥样病灶中及其周围均有发现。而且这些炎性因子的出现一般而言反映了疾病的严重性。另外，炎症的系统标志物也与不良心血管事件的发生有关，提示慢性炎症可增加冠心病的危险性。在许多研究中细菌和病毒感染被认为是危险因子。许多研究者亦报道了冠心病危险性增加与肺炎衣原体、幽门螺杆菌及巨细胞病毒感染有关。然而，到底是否是慢性炎症和感染引起冠心病，还是炎症仅仅是反映与冠脉疾病有关的病理过程，我们尚不知道。
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慢性气管炎以慢性咳嗽咳痰，气道炎症及肺功能受损为特征。持续反复的呼吸道感染可导致慢性气管炎的恶化和进展。呼吸道的炎症亦常在心肌梗塞前出现。近来有研究显示慢性气管炎和心血管疾病的危险性增高有关。但是，这些研究并未排除其它重要的潜在因素如受损的肺功能的影响。
Framingham heart study研究了慢性咳嗽-肺部感染及慢性炎症的某些标志与冠心病的危险性的关系。吸烟的状况、慢性咳嗽症状、其它危险因子以及一系列呼吸道功能测试在长期临床随访中均被记录下来。另外，血浆凝血酶原水平——一种炎症标志物和心梗的潜在危险因子——在系统研究样本中予以测定。
1 方法
自从1948年开始，作为前瞻性人群心血管疾病的研究的一部分，Framingham心脏研究小组定期随访了的志愿者。在1948年，5 209名28至62岁的男性和女性成为该项研究的志愿者。每2年常规对病史、体查、12导心电图及实验室检查进行随访。与年龄，性别，身高，体重，心血管危险因子及服用抗高血压药物等有关资料均进行登记。现在抽烟或戒烟不满一年者登记为吸烟者，并记录每日吸烟支数。血胆固醇用Abell-Kendal法测量。某一次空腹血糖大于7.77mmol/L或任意二次非空腹血糖大于11.10mmol/L或正应用胰岛素或口服降糖药者被定为糖尿病人。当心电图提示电压升高且存在ST-T复极变化提示左室肥厚。在相继的分析中，1 288名志愿者在1965～1967年的第十轮随访中接受了纤维蛋白原含量的检测。
, 百拇医药
对每位志愿者都进行有关咳嗽的标准化问卷调查，即慢性咳嗽是否持续至少三个月，而慢性咳嗽又进一步被分为干性或湿性咳嗽。潮气量测量，按深吸气后尽力呼气，用13.5L Collins潮气机(Warren Collins,Braintree,Massachusetts)测量三次，取其平均值除以身高(英尺)得到潮气量/身高比值。
第一次发生致命性的或非致命性的急性心肌梗塞作为参与此次研究的终点。每次临床检查时均记录下短暂的住院情况和心脏病的症状。搜集未参加常规临床检查志愿者的临床资料，作为评价心肌梗死的证据。所有可疑事件均由三名了解Framingham Heart Study临床资料及12导心电图，住院记录及病理报告的医生作出评价，至少符合以下二项指标者始诊断为心肌梗死：(1)与心肌梗死相符的症状，(2)急性心肌梗死心电图表现，(3)心肌酶谱增高。为确保心肌梗死发生日期的准确性，未确认的心肌梗死被排除。
2 统计学分析
, 百拇医药
在第10至15轮的Framingham Heart Study中(1965～1979年)以交叉分析法来检测慢性咳嗽与心肌梗死的关系。在每二年一次的检查中，既往未曾发生心肌梗死的参与者均随访两年以观察心肌梗死的发展。通过校正年龄、性别、糖尿病、收缩压值、心电图所示左室肥厚、心绞痛或冠脉供血不足(较长时间的胸痛且伴有心电图的缺血性改变)、血浆总胆固醇水平、吸烟以及潮气量/身高比值以求得多个变量的对数回归值。变量之间的联系通过逐步的对数回归分析得到。并分析咳嗽的状况(无，湿性，干性)与若干变量如性别、以往吸烟、现在吸烟、心绞痛或冠脉供血不足之间的联系。血浆纤维蛋白酶原水平与慢性咳嗽之间的联系通过多变量直线回归分析校正年龄、性别、糖尿病、收缩压值、心电图左室肥厚、心绞痛或冠脉供血不足、血浆总胆固醇水平、吸烟以及潮气量/身高比值等因素而得到。用SAS软件进行统计学分析。计算差异比(Odds Ratio)和95%可信区间(Confidence Interval)。
3 结果
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交叉分析法分析了来自1 437名男性和2 200名女性，平均年龄65岁(47～89岁)共15 656人次的数据。慢性咳嗽在男性中更常见。并不令人惊奇的是，与无咳嗽症状的人相比，有慢性咳嗽的个体其吸烟量(包/年)较高而潮气量(由身高值校正)较低。慢性咳嗽在吸烟者中较不吸烟者中常见。
在随访中，有291名志愿者首次发生心肌梗死(163名男性，128名女性)。在年龄和性别经过校正的个体，与无咳嗽症状者相比，有慢性干咳(OR1.9，CI1.2～3.0)或慢性湿性咳嗽(OR2.1，CI1.4～3.0)者发生心肌梗死的危险增加。若包括吸烟在内，则在慢性干咳的OR值降为1.8(CI1.1～2.8)，在湿性咳嗽的亦降为1.8(CI1.2～2.6)。若再将潮气量(与身高的比值)计算在内，则OR分别进一步降为1.6(CI1.0～2.6)和1.5(CI1.0～2.2)。若将多个变量校准，则在有慢性干咳的心肌梗死的OR值为1.8(CI1.1～2.8)，在湿性咳嗽的为1.6(CI1.1～2.4)。因为咳嗽可能为心衰的一种表现，我们通过分析排除心衰病史的干扰后；其结果亦相同。
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当有心绞痛或冠脉供血不足症状的参与者被排除在外时，慢性湿性咳嗽和干性咳嗽与心肌梗死的危险性的关系不变。咳嗽的状况与性别、吸烟、及心绞痛或冠脉供血不足之间无明显的相关性。在从不吸烟的人群中，湿性咳嗽与心肌梗死相关的OR值为2.0(CI为0.7～5.7)，而干性咳嗽的OR值为1.5(CI为0.6～3.9)。
血浆纤维蛋白原水平(均数±标准差，mean±SD)在有慢性干性咳嗽的人群较无干咳的高(3.2±0.6g/dl vs.2.9±0.6g/dl,p=0.001)。但是，纤维蛋白原水平在有慢性湿性咳嗽的人群与无咳嗽的相比无显著差异(3.1±0.6g/dl vs.2.9±0.6g/dl,p=0.15)。
4 讨论
在这个大型的前瞻性人群调查中，我们发现在慢性咳嗽与心肌梗死发生的危险性之间存在着联系。当公认的其它心血管危险因子及肺功能或心力衰竭纠正后，这种关联依然存在。患有慢性咳嗽的患者其纤维蛋白原水平较高，这些发现符合慢性咳嗽与持续感染或炎症有关，且增加冠脉疾病发生的危险性的假说。
, 百拇医药
最近的研究表明慢性呼吸道感染或炎症与冠心病危险性增高有关。Jousilahti等报道了慢性支气管炎是冠心病的一个独立危险因子。在一个交叉研究中，Grau等证实排除了吸烟和其它潜在危险因子外，慢性支气管炎与急性脑血管缺血有关。这些调查并未排除受损的肺功能或心绞痛对研究的影响。肺功能的调整是很重要的，因为通气功能的受累是慢性支气管炎的标志，也是心血管事件发生率和死亡率一个强有力的预测因子。
几个机制可解释慢性咳嗽和心肌梗塞之间的联系，即使排除吸烟史，慢性咳嗽和心肌梗死之间的联系，仍因暴露于吸烟环境的不同而不易于分析。然而，在本研究中，咳嗽与冠脉疾病的联系在已测试了肺功能的基础上仍然存在。冠脉疾病和慢性阻塞性气道疾病均源于(或至少部分起源于)慢性炎症过程。这两者在调控慢性炎症所致组织损伤的过程中存在共同缺陷。慢性咳嗽可能仅仅是潜在性感染或炎症的一个标志。感染直接或通过别的危险因子参与了血栓的形成、动脉壁损伤和动脉粥样硬化的过程。在血栓的形成和心肌梗塞的发生中因感染干扰凝血系统可能是一个重要的触发因素。包括感染等不同刺激而产生的细胞因子可导致以前存在的冠脉斑块不稳定。当有机械应力，如心动过速，血压波动，胸腔内压增高或阵发性咳嗽所致的气压伤人，不稳定斑块更易于破裂。
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肺炎衣原体所致的感染长期以来已被证实与冠脉疾病的发展有关。近来有研究表明慢性肺炎衣原体肺炎中反复的感染可加速心肌梗死。反复的肺部感染也是慢性支气管炎患者的一种主诉。低水平的抗氧化因子据信可升高对感染的易感性且是冠脉疾病的危险因子。与心肌梗死病理生理机制有关的抗氧化因子、感染、炎症和止血系统中许多促凝血因子可能是急性期蛋白。另外，白细胞计数直接与冠脉血栓的危险性有关。
慢性咳嗽和升高的纤维蛋白原水平之间的联系十分有趣。纤维蛋白原水平是初发及反复发作的心血管事件的预测因子。升高的纤维蛋白原水平可反应一持续的轻度的炎性过程，后者是粥样硬化的产生不可缺少的因素。以往的研究已报道过吸烟与血浆纤维蛋白原水平有关。这种关联可能反映升高的纤维蛋白原水平是由于吸烟导致的感染或炎症所产生的。在本研究中，即使吸烟和肺功能等主要危险因子排除后，在慢性咳嗽患者中纤维蛋白原水平也较高。在血栓形成中其它的有关机制可能是纤维蛋白原对血浆粘稠度、血小板聚集能力和纤维蛋白产生量的影响。
, http://www.100md.com 本研究存在以下几个局限。慢性支气管炎的诊断基于症状和对呼吸功能的测定。而无与感染有关的放射影象学、血清学、细菌学和实验室的资料。另外，尽管湿性和干性咳嗽均与心肌梗死的发生增多有关，但对慢性咳嗽可能存在错误分类。未完全排除某些潜在混淆因素如服用维生素或酒精饮用量及抗微生物或抗感染治疗等的影响。最后，尽管感染和炎症可能在心肌梗死的发展中起一定作用，但尚缺直接证据。
作者证实了心肌梗死与干湿性咳嗽之间存在联系，后者是发生肺部感染和炎症的症状，且排除了传统冠脉危险因子与肺功能等影响因素。作者的发现与慢性炎症或感染导致心肌梗死这一假说相符合，且纤维蛋白原是这一过程中的介导因子。这种联系是否是因果关系尚需进一步研究证实。
邓英姿节译 张远慧校■
收稿日期：1999-08-14, 百拇医药
单位：第一军医大学附属南方医院心内科
关键词：
心血管病学进展000219[Haider AW,Larson MG,O'Donnell CJ,et al.Am J Med,1999,106(3):279-284(英)]
炎症在诱发动脉粥样硬化的产生及发展中起着重要的作用。炎症反应的若干成份如单核细胞，细胞因子和生长因子等，在粥样病灶中及其周围均有发现。而且这些炎性因子的出现一般而言反映了疾病的严重性。另外，炎症的系统标志物也与不良心血管事件的发生有关，提示慢性炎症可增加冠心病的危险性。在许多研究中细菌和病毒感染被认为是危险因子。许多研究者亦报道了冠心病危险性增加与肺炎衣原体、幽门螺杆菌及巨细胞病毒感染有关。然而，到底是否是慢性炎症和感染引起冠心病，还是炎症仅仅是反映与冠脉疾病有关的病理过程，我们尚不知道。
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慢性气管炎以慢性咳嗽咳痰，气道炎症及肺功能受损为特征。持续反复的呼吸道感染可导致慢性气管炎的恶化和进展。呼吸道的炎症亦常在心肌梗塞前出现。近来有研究显示慢性气管炎和心血管疾病的危险性增高有关。但是，这些研究并未排除其它重要的潜在因素如受损的肺功能的影响。
Framingham heart study研究了慢性咳嗽-肺部感染及慢性炎症的某些标志与冠心病的危险性的关系。吸烟的状况、慢性咳嗽症状、其它危险因子以及一系列呼吸道功能测试在长期临床随访中均被记录下来。另外，血浆凝血酶原水平——一种炎症标志物和心梗的潜在危险因子——在系统研究样本中予以测定。
1 方法
自从1948年开始，作为前瞻性人群心血管疾病的研究的一部分，Framingham心脏研究小组定期随访了的志愿者。在1948年，5 209名28至62岁的男性和女性成为该项研究的志愿者。每2年常规对病史、体查、12导心电图及实验室检查进行随访。与年龄，性别，身高，体重，心血管危险因子及服用抗高血压药物等有关资料均进行登记。现在抽烟或戒烟不满一年者登记为吸烟者，并记录每日吸烟支数。血胆固醇用Abell-Kendal法测量。某一次空腹血糖大于7.77mmol/L或任意二次非空腹血糖大于11.10mmol/L或正应用胰岛素或口服降糖药者被定为糖尿病人。当心电图提示电压升高且存在ST-T复极变化提示左室肥厚。在相继的分析中，1 288名志愿者在1965～1967年的第十轮随访中接受了纤维蛋白原含量的检测。
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对每位志愿者都进行有关咳嗽的标准化问卷调查，即慢性咳嗽是否持续至少三个月，而慢性咳嗽又进一步被分为干性或湿性咳嗽。潮气量测量，按深吸气后尽力呼气，用13.5L Collins潮气机(Warren Collins,Braintree,Massachusetts)测量三次，取其平均值除以身高(英尺)得到潮气量/身高比值。
第一次发生致命性的或非致命性的急性心肌梗塞作为参与此次研究的终点。每次临床检查时均记录下短暂的住院情况和心脏病的症状。搜集未参加常规临床检查志愿者的临床资料，作为评价心肌梗死的证据。所有可疑事件均由三名了解Framingham Heart Study临床资料及12导心电图，住院记录及病理报告的医生作出评价，至少符合以下二项指标者始诊断为心肌梗死：(1)与心肌梗死相符的症状，(2)急性心肌梗死心电图表现，(3)心肌酶谱增高。为确保心肌梗死发生日期的准确性，未确认的心肌梗死被排除。
2 统计学分析
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在第10至15轮的Framingham Heart Study中(1965～1979年)以交叉分析法来检测慢性咳嗽与心肌梗死的关系。在每二年一次的检查中，既往未曾发生心肌梗死的参与者均随访两年以观察心肌梗死的发展。通过校正年龄、性别、糖尿病、收缩压值、心电图所示左室肥厚、心绞痛或冠脉供血不足(较长时间的胸痛且伴有心电图的缺血性改变)、血浆总胆固醇水平、吸烟以及潮气量/身高比值以求得多个变量的对数回归值。变量之间的联系通过逐步的对数回归分析得到。并分析咳嗽的状况(无，湿性，干性)与若干变量如性别、以往吸烟、现在吸烟、心绞痛或冠脉供血不足之间的联系。血浆纤维蛋白酶原水平与慢性咳嗽之间的联系通过多变量直线回归分析校正年龄、性别、糖尿病、收缩压值、心电图左室肥厚、心绞痛或冠脉供血不足、血浆总胆固醇水平、吸烟以及潮气量/身高比值等因素而得到。用SAS软件进行统计学分析。计算差异比(Odds Ratio)和95%可信区间(Confidence Interval)。
3 结果
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交叉分析法分析了来自1 437名男性和2 200名女性，平均年龄65岁(47～89岁)共15 656人次的数据。慢性咳嗽在男性中更常见。并不令人惊奇的是，与无咳嗽症状的人相比，有慢性咳嗽的个体其吸烟量(包/年)较高而潮气量(由身高值校正)较低。慢性咳嗽在吸烟者中较不吸烟者中常见。
在随访中，有291名志愿者首次发生心肌梗死(163名男性，128名女性)。在年龄和性别经过校正的个体，与无咳嗽症状者相比，有慢性干咳(OR1.9，CI1.2～3.0)或慢性湿性咳嗽(OR2.1，CI1.4～3.0)者发生心肌梗死的危险增加。若包括吸烟在内，则在慢性干咳的OR值降为1.8(CI1.1～2.8)，在湿性咳嗽的亦降为1.8(CI1.2～2.6)。若再将潮气量(与身高的比值)计算在内，则OR分别进一步降为1.6(CI1.0～2.6)和1.5(CI1.0～2.2)。若将多个变量校准，则在有慢性干咳的心肌梗死的OR值为1.8(CI1.1～2.8)，在湿性咳嗽的为1.6(CI1.1～2.4)。因为咳嗽可能为心衰的一种表现，我们通过分析排除心衰病史的干扰后；其结果亦相同。
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当有心绞痛或冠脉供血不足症状的参与者被排除在外时，慢性湿性咳嗽和干性咳嗽与心肌梗死的危险性的关系不变。咳嗽的状况与性别、吸烟、及心绞痛或冠脉供血不足之间无明显的相关性。在从不吸烟的人群中，湿性咳嗽与心肌梗死相关的OR值为2.0(CI为0.7～5.7)，而干性咳嗽的OR值为1.5(CI为0.6～3.9)。
血浆纤维蛋白原水平(均数±标准差，mean±SD)在有慢性干性咳嗽的人群较无干咳的高(3.2±0.6g/dl vs.2.9±0.6g/dl,p=0.001)。但是，纤维蛋白原水平在有慢性湿性咳嗽的人群与无咳嗽的相比无显著差异(3.1±0.6g/dl vs.2.9±0.6g/dl,p=0.15)。
4 讨论
在这个大型的前瞻性人群调查中，我们发现在慢性咳嗽与心肌梗死发生的危险性之间存在着联系。当公认的其它心血管危险因子及肺功能或心力衰竭纠正后，这种关联依然存在。患有慢性咳嗽的患者其纤维蛋白原水平较高，这些发现符合慢性咳嗽与持续感染或炎症有关，且增加冠脉疾病发生的危险性的假说。
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最近的研究表明慢性呼吸道感染或炎症与冠心病危险性增高有关。Jousilahti等报道了慢性支气管炎是冠心病的一个独立危险因子。在一个交叉研究中，Grau等证实排除了吸烟和其它潜在危险因子外，慢性支气管炎与急性脑血管缺血有关。这些调查并未排除受损的肺功能或心绞痛对研究的影响。肺功能的调整是很重要的，因为通气功能的受累是慢性支气管炎的标志，也是心血管事件发生率和死亡率一个强有力的预测因子。
几个机制可解释慢性咳嗽和心肌梗塞之间的联系，即使排除吸烟史，慢性咳嗽和心肌梗死之间的联系，仍因暴露于吸烟环境的不同而不易于分析。然而，在本研究中，咳嗽与冠脉疾病的联系在已测试了肺功能的基础上仍然存在。冠脉疾病和慢性阻塞性气道疾病均源于(或至少部分起源于)慢性炎症过程。这两者在调控慢性炎症所致组织损伤的过程中存在共同缺陷。慢性咳嗽可能仅仅是潜在性感染或炎症的一个标志。感染直接或通过别的危险因子参与了血栓的形成、动脉壁损伤和动脉粥样硬化的过程。在血栓的形成和心肌梗塞的发生中因感染干扰凝血系统可能是一个重要的触发因素。包括感染等不同刺激而产生的细胞因子可导致以前存在的冠脉斑块不稳定。当有机械应力，如心动过速，血压波动，胸腔内压增高或阵发性咳嗽所致的气压伤人，不稳定斑块更易于破裂。
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肺炎衣原体所致的感染长期以来已被证实与冠脉疾病的发展有关。近来有研究表明慢性肺炎衣原体肺炎中反复的感染可加速心肌梗死。反复的肺部感染也是慢性支气管炎患者的一种主诉。低水平的抗氧化因子据信可升高对感染的易感性且是冠脉疾病的危险因子。与心肌梗死病理生理机制有关的抗氧化因子、感染、炎症和止血系统中许多促凝血因子可能是急性期蛋白。另外，白细胞计数直接与冠脉血栓的危险性有关。
慢性咳嗽和升高的纤维蛋白原水平之间的联系十分有趣。纤维蛋白原水平是初发及反复发作的心血管事件的预测因子。升高的纤维蛋白原水平可反应一持续的轻度的炎性过程，后者是粥样硬化的产生不可缺少的因素。以往的研究已报道过吸烟与血浆纤维蛋白原水平有关。这种关联可能反映升高的纤维蛋白原水平是由于吸烟导致的感染或炎症所产生的。在本研究中，即使吸烟和肺功能等主要危险因子排除后，在慢性咳嗽患者中纤维蛋白原水平也较高。在血栓形成中其它的有关机制可能是纤维蛋白原对血浆粘稠度、血小板聚集能力和纤维蛋白产生量的影响。
, http://www.100md.com 本研究存在以下几个局限。慢性支气管炎的诊断基于症状和对呼吸功能的测定。而无与感染有关的放射影象学、血清学、细菌学和实验室的资料。另外，尽管湿性和干性咳嗽均与心肌梗死的发生增多有关，但对慢性咳嗽可能存在错误分类。未完全排除某些潜在混淆因素如服用维生素或酒精饮用量及抗微生物或抗感染治疗等的影响。最后，尽管感染和炎症可能在心肌梗死的发展中起一定作用，但尚缺直接证据。
作者证实了心肌梗死与干湿性咳嗽之间存在联系，后者是发生肺部感染和炎症的症状，且排除了传统冠脉危险因子与肺功能等影响因素。作者的发现与慢性炎症或感染导致心肌梗死这一假说相符合，且纤维蛋白原是这一过程中的介导因子。这种联系是否是因果关系尚需进一步研究证实。
邓英姿节译 张远慧校■
收稿日期：1999-08-14, 百拇医药