一氧化氮与肝硬化高动力循环的研究进展
作者：黄斌
单位：黄斌(316000 浙江舟山，解放军四一三医院)；张忠兵(上海长征医院消化内科)
关键词：一氧化氮；肝硬化；高动力循环
临床内科杂志000206 黄斌 综述 张忠兵 审校
分类号：R575.2 文献标识码：A
文章编号：1001-9057(2000)02-0081-02
Progress in clinical research on nitric oxide and hyperdynamic circulation in liver cirrhosis
HUANG Bin，ZHANG Zhongbin.
, 百拇医药
Key words：Nitric oxide; Cirrhosis; Hemodynamics circulation
自1991年Vallace和Moncada提出肝硬化门脉高压外周高动力循环与一氧化氮(nitric oxide,NO)有关的假说以来，许多动物实验已证实肝硬化时NO大量产生，外周血管对缩血管物质反应下降，血管扩张[1]。但在人体中，NO对肝硬化血液动力学的影响尚不能得到肯定[2]。
肝硬化高动力循环的主要特征是全身血管扩张，表现为低血压、全身血管阻力降低、心率增加、组织血流量增加。发生机理目前尚不明，近来认为与内源性血管扩张因子活性增高有关，其中NO作为内源性血管扩张剂具有关键作用。内源性NO是左旋精氨酸通过NO合酶(NOS)的催化，脱去胍基末端氮原子与氧结合而成。NOS包括两种，即结构酶(constitutive enzyme,cNOS)和诱导酶(inducible enzyme,iNOS)，前者由内皮细胞、神经细胞生成，后者则由内毒素及细胞因子(IL-1，TNF等)作用下生成。近年还发现，肝细胞、Kupffer细胞及贮脂细胞均可生成NO，大量肝窦内皮细胞亦可生成NO，可对肝细胞功能及高动力循环产生重要影响。
, 百拇医药
肝硬化时NO生成增加
肝硬化患者内毒素血症十分常见，可因门体侧支循环导致肠源性内毒素未经肝脏处理直接进入体循环，从而在无明显感染的情况下出现内毒素血症。内毒素增加了iNOS表达，使NO大量合成和释放。张丕利等[3]报道38例肝硬化患者血清NO-2/NO3-水平明显高于正常对照组，与增多的内毒素水平呈正相关，血中NO-2/NO-3水平随肝功能Child-Pugh分级增加而升高。但也有不同结果的报道，Campillo等[4]研究证实肝硬化伴大量腹水患者血清NO-2/NO-3明显增加，血清内毒素水平高于正常对照，但与血清NO-2/NO-3浓度无相关性。Le-Moine等[5]亦报道49例肝硬化患者随肝硬化程度加重，外周血管阻力下降及心输出指数增加，但血浆内毒素和TNF-α水平无明显变化，提示两者在肝硬化血液动力学改变中无明显作用，说明尚有其他因素如加压素、去甲肾上腺素和P物质也可诱导NOS，激活内皮细胞产生NO。
, 百拇医药
Soderman等[6]研究肝硬化患者呼出气中NO含量，发现患者呼出气中NO含量与肝硬化程度(Child-Pugh分级)有明显相关性，同样发现其NO浓度值与患者血清碱性磷酸酶、胆红素、谷丙转氨酶及白蛋白水平密切相关，随着病情的好转其呼出气中NO含量随之降低。提示呼吸系统内源性NO的形成与肝功能损害有关，并可进一步解释肝病状态下肺动脉扩张的病理生理机制。Sogni等同样报道6例肝硬化患者(Child-Pugh class C)呼出气中NO浓度及代谢产物明显增高，且与肺循环阻力呈明显负相关，提示内源性NO增加，导致了肺血管扩张，但研究中发现心输出量和体循环阻力与呼出气中NO浓度无相关性。
内源性NO生成后，迅速弥散入血管平滑肌细胞内，激活鸟苷酸环化酶，使cGTP转化成cGMP，引起血管平滑肌松驰。尿中cGMP排泄量的多少反映血浆cGMP水平。Fernandez-Rodriguez等[7]检测了20例酒精性肝硬化患者尿中cGMP浓度，发现明显高于健康人，而且与外周血管阻力呈负相关，提示cGMP与肝硬化患者高动力循环有关。
, 百拇医药
另外，Laffi等[8]检测了12例肝硬化患者外周游离多形核细胞和单核细胞的NOS活性，方法是通过[3H]标记精氨酸，测量形成的[3H]瓜氨酸含量，结果显示其NOS活性明显高于健康对照组，同时血浆内毒素水平和心脏输出指数亦明显高于对照组，提示肝硬化腹水、高动力循环及内毒血症使多形核细胞和单核细胞的iNOS激活。
NO生成增加是高动力循环形成和维持的关键
肝硬化时门-体侧支循环的形成及脾动-静脉分流使门静脉循环始终存在内毒素，造成内脏循环持续存在NO，又因血液流速和切应力的增加，导致NO释放增多，使内脏血管床舒张，外周阻力降低，血压下降，形成高血流动力改变。Campillo等对10例失代偿酒精性肝硬化患者(DALD)与10例代偿期酒精性肝硬化患者(CALD)比较研究发现，前者心输出指数和前臂血流量增高，血压和血管阻力降低，经局部注射去甲肾上腺素(NA)和NOS抑制剂(NG-单甲基左旋精氨酸，L-NMMA)，DALD组患者对NA反应差，而对L-NMMA反应强，提示血管NO合成增加是失代偿期肝硬化患者高动力循环形成的重要因素。陈图兴等[9]研究也发现失代偿肝硬化患者血浆NO-2/NO-3水平与心率呈显著正相关，与平均血压呈负相关，与门静脉血流量呈显著正相关，同样提示NO过量产生是肝硬化患者血流动力学紊乱的重要原因。
, 百拇医药
NO与肝硬化高动力循环及门脉高压的治疗
一、NO拮抗剂：许多研究证明内毒素诱导NO生成的作用可被蛋白合成抑制剂放线菌酮、内毒素拮抗剂多粘菌素B所阻断，NOS抑制剂如L-NMMA和糖皮质激素、鸟苷酸环化酶抑制剂亦可阻断NO所致高动力循环状态的发生。有报道1例酒精性肝硬化患者发展至肝衰竭时出现严重低血压，对升压药呈耐受状态，经美蓝(Methylene blue)静注，使血管系统恢复对升压药的敏感性，导致血压明显回升，认为美蓝抑制鸟苷酸环化酶而阻断了NO作用。Forrest等[10]给肝硬化患者注射L-NMMA30分钟(3 mg/kg)后，发现心率明显下降，平均动脉压明显上升，但肝静脉压梯度及奇静脉血流无变化，提示L-NMMA对肝硬化患者系统作用明显，对门脉系统或门体侧支循环无作用。Sogni等发现L-NMMA降低门静脉压的同时显著增加门脉周围血管阻力。由于肝硬化时高动力循环和门静脉高压常同时存在，治疗中前者需拮抗NO的血管扩张作用，后者则需利用此作用。因此，研制更新、更特异的NO合成阻断剂使其达到既增高全身血压又降低门静脉压，有望成为较理想的药物。
, http://www.100md.com
二、NO协同剂：有机硝酸盐可通过释放NO，激活平滑肌中的鸟苷酸环化酶，从而引起血管扩张，降低门脉压，但同时动脉平滑肌内NO生成增多也使全身血压降低，且长期应用易诱导产生耐受性，因而在门静脉高压的持续治疗中受到限制。吗多明是一种长效血管扩张剂，可通过降低门静脉侧支循环的阻力降低门静脉压，不影响肝血流量。它的代谢产物为SIN-1，通过释放NO，刺激血管平滑肌的cGMP生成，导致血管扩张，而且对全身血压没有或少有影响，不诱导耐受性产生。在伴门脉高压的肝硬化患者，吗多明一次量即可引起明显持续性门静脉压降低，同时也引起肝血流及全身动脉压中度降低，但对肝脏清除功能无影响，可望作为治疗门脉高压的有效和安全的长程治疗药物。
参考文献：
[1] Chabill PA,Foster C,Redmond EM, et al. Enhanced nitric oxide synthase activity in portal hypertensive rabbits. Hepatology， 1995，22∶598-606.
, 百拇医药
[2] Martin PY,Gines P,Schrier RW. Nitric oxide as a mediator of hemodynamic abnormalities and sodium and water retention in cirrhosis. N Engl J Med， 1998，339(8)∶533-541.
[3] 张丕利，梁扩寰，尹朝礼，等.肝硬化患者血中一氧化氮水平及其产生机制研究. 中华内科杂志，1997，36(1)∶25-27.
[4] Campillo B,Bories PN,Benvenuti C,et al. Serum and urinary nitrate levels in liver cirrhosis:endotoxemia,renal function and hyperdynamic circulation. J-Hepatol， 1996，25(5)∶707-714.
, 百拇医药
[5] Le-Moine O,Soupison T,Sogni P,et al. Plasma endotoxin and tumor necrosis factor-alpha in the hyperkinetic state of cirrhosis. J-Hepatol， 1995，23(4)∶391-395.
[6] Soderman C,Leone A,Furst V, et al. Endogenous nitric oxide in exhaled air from patients with liver cirrhosis. Scand J Gastroenterol， 1997，32(6)∶591-597.
[7] Fernandez-Rodriguez CM,Prieto J, Quiroga J, et al. Enhanced urinary excretion of cGMP in liver cirrhosis. Relationship to hemodynamic changes,neurohormonal activation,and urinary sodium excretion Dig Dis Sci 1997，42(7)∶1416-1420.
, http://www.100md.com
[8] Laffi G,Foschi M,Masini E,et al. Increased production of nitric oxide by neutrophils and monocytes from cirrhotic patients with ascites and hyperdynamic circulation. Hepatology， 1995，22∶1666-1673.
[9] 陈图兴，杨树平，孙宏训. 一氧化氮与肝硬化高动力循环. 江苏医药，1997，23(8)∶536-538.
[10] Forrest EH,Jones AL,Dillon JF, et al. The effect of nitric oxide synthase inhibition on portal pressure and azygos blood flow in patients with cirrhosis J Hepatol，1995，23(3)∶254-258.
收稿日期：1999-03-01, 百拇医药
单位：黄斌(316000 浙江舟山，解放军四一三医院)；张忠兵(上海长征医院消化内科)
关键词：一氧化氮；肝硬化；高动力循环
临床内科杂志000206 黄斌 综述 张忠兵 审校
分类号：R575.2 文献标识码：A
文章编号：1001-9057(2000)02-0081-02
Progress in clinical research on nitric oxide and hyperdynamic circulation in liver cirrhosis
HUANG Bin，ZHANG Zhongbin.
, 百拇医药
Key words：Nitric oxide; Cirrhosis; Hemodynamics circulation
自1991年Vallace和Moncada提出肝硬化门脉高压外周高动力循环与一氧化氮(nitric oxide,NO)有关的假说以来，许多动物实验已证实肝硬化时NO大量产生，外周血管对缩血管物质反应下降，血管扩张[1]。但在人体中，NO对肝硬化血液动力学的影响尚不能得到肯定[2]。
肝硬化高动力循环的主要特征是全身血管扩张，表现为低血压、全身血管阻力降低、心率增加、组织血流量增加。发生机理目前尚不明，近来认为与内源性血管扩张因子活性增高有关，其中NO作为内源性血管扩张剂具有关键作用。内源性NO是左旋精氨酸通过NO合酶(NOS)的催化，脱去胍基末端氮原子与氧结合而成。NOS包括两种，即结构酶(constitutive enzyme,cNOS)和诱导酶(inducible enzyme,iNOS)，前者由内皮细胞、神经细胞生成，后者则由内毒素及细胞因子(IL-1，TNF等)作用下生成。近年还发现，肝细胞、Kupffer细胞及贮脂细胞均可生成NO，大量肝窦内皮细胞亦可生成NO，可对肝细胞功能及高动力循环产生重要影响。
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肝硬化时NO生成增加
肝硬化患者内毒素血症十分常见，可因门体侧支循环导致肠源性内毒素未经肝脏处理直接进入体循环，从而在无明显感染的情况下出现内毒素血症。内毒素增加了iNOS表达，使NO大量合成和释放。张丕利等[3]报道38例肝硬化患者血清NO-2/NO3-水平明显高于正常对照组，与增多的内毒素水平呈正相关，血中NO-2/NO-3水平随肝功能Child-Pugh分级增加而升高。但也有不同结果的报道，Campillo等[4]研究证实肝硬化伴大量腹水患者血清NO-2/NO-3明显增加，血清内毒素水平高于正常对照，但与血清NO-2/NO-3浓度无相关性。Le-Moine等[5]亦报道49例肝硬化患者随肝硬化程度加重，外周血管阻力下降及心输出指数增加，但血浆内毒素和TNF-α水平无明显变化，提示两者在肝硬化血液动力学改变中无明显作用，说明尚有其他因素如加压素、去甲肾上腺素和P物质也可诱导NOS，激活内皮细胞产生NO。
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Soderman等[6]研究肝硬化患者呼出气中NO含量，发现患者呼出气中NO含量与肝硬化程度(Child-Pugh分级)有明显相关性，同样发现其NO浓度值与患者血清碱性磷酸酶、胆红素、谷丙转氨酶及白蛋白水平密切相关，随着病情的好转其呼出气中NO含量随之降低。提示呼吸系统内源性NO的形成与肝功能损害有关，并可进一步解释肝病状态下肺动脉扩张的病理生理机制。Sogni等同样报道6例肝硬化患者(Child-Pugh class C)呼出气中NO浓度及代谢产物明显增高，且与肺循环阻力呈明显负相关，提示内源性NO增加，导致了肺血管扩张，但研究中发现心输出量和体循环阻力与呼出气中NO浓度无相关性。
内源性NO生成后，迅速弥散入血管平滑肌细胞内，激活鸟苷酸环化酶，使cGTP转化成cGMP，引起血管平滑肌松驰。尿中cGMP排泄量的多少反映血浆cGMP水平。Fernandez-Rodriguez等[7]检测了20例酒精性肝硬化患者尿中cGMP浓度，发现明显高于健康人，而且与外周血管阻力呈负相关，提示cGMP与肝硬化患者高动力循环有关。
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另外，Laffi等[8]检测了12例肝硬化患者外周游离多形核细胞和单核细胞的NOS活性，方法是通过[3H]标记精氨酸，测量形成的[3H]瓜氨酸含量，结果显示其NOS活性明显高于健康对照组，同时血浆内毒素水平和心脏输出指数亦明显高于对照组，提示肝硬化腹水、高动力循环及内毒血症使多形核细胞和单核细胞的iNOS激活。
NO生成增加是高动力循环形成和维持的关键
肝硬化时门-体侧支循环的形成及脾动-静脉分流使门静脉循环始终存在内毒素，造成内脏循环持续存在NO，又因血液流速和切应力的增加，导致NO释放增多，使内脏血管床舒张，外周阻力降低，血压下降，形成高血流动力改变。Campillo等对10例失代偿酒精性肝硬化患者(DALD)与10例代偿期酒精性肝硬化患者(CALD)比较研究发现，前者心输出指数和前臂血流量增高，血压和血管阻力降低，经局部注射去甲肾上腺素(NA)和NOS抑制剂(NG-单甲基左旋精氨酸，L-NMMA)，DALD组患者对NA反应差，而对L-NMMA反应强，提示血管NO合成增加是失代偿期肝硬化患者高动力循环形成的重要因素。陈图兴等[9]研究也发现失代偿肝硬化患者血浆NO-2/NO-3水平与心率呈显著正相关，与平均血压呈负相关，与门静脉血流量呈显著正相关，同样提示NO过量产生是肝硬化患者血流动力学紊乱的重要原因。
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NO与肝硬化高动力循环及门脉高压的治疗
一、NO拮抗剂：许多研究证明内毒素诱导NO生成的作用可被蛋白合成抑制剂放线菌酮、内毒素拮抗剂多粘菌素B所阻断，NOS抑制剂如L-NMMA和糖皮质激素、鸟苷酸环化酶抑制剂亦可阻断NO所致高动力循环状态的发生。有报道1例酒精性肝硬化患者发展至肝衰竭时出现严重低血压，对升压药呈耐受状态，经美蓝(Methylene blue)静注，使血管系统恢复对升压药的敏感性，导致血压明显回升，认为美蓝抑制鸟苷酸环化酶而阻断了NO作用。Forrest等[10]给肝硬化患者注射L-NMMA30分钟(3 mg/kg)后，发现心率明显下降，平均动脉压明显上升，但肝静脉压梯度及奇静脉血流无变化，提示L-NMMA对肝硬化患者系统作用明显，对门脉系统或门体侧支循环无作用。Sogni等发现L-NMMA降低门静脉压的同时显著增加门脉周围血管阻力。由于肝硬化时高动力循环和门静脉高压常同时存在，治疗中前者需拮抗NO的血管扩张作用，后者则需利用此作用。因此，研制更新、更特异的NO合成阻断剂使其达到既增高全身血压又降低门静脉压，有望成为较理想的药物。
, http://www.100md.com
二、NO协同剂：有机硝酸盐可通过释放NO，激活平滑肌中的鸟苷酸环化酶，从而引起血管扩张，降低门脉压，但同时动脉平滑肌内NO生成增多也使全身血压降低，且长期应用易诱导产生耐受性，因而在门静脉高压的持续治疗中受到限制。吗多明是一种长效血管扩张剂，可通过降低门静脉侧支循环的阻力降低门静脉压，不影响肝血流量。它的代谢产物为SIN-1，通过释放NO，刺激血管平滑肌的cGMP生成，导致血管扩张，而且对全身血压没有或少有影响，不诱导耐受性产生。在伴门脉高压的肝硬化患者，吗多明一次量即可引起明显持续性门静脉压降低，同时也引起肝血流及全身动脉压中度降低，但对肝脏清除功能无影响，可望作为治疗门脉高压的有效和安全的长程治疗药物。
参考文献：
[1] Chabill PA,Foster C,Redmond EM, et al. Enhanced nitric oxide synthase activity in portal hypertensive rabbits. Hepatology， 1995，22∶598-606.
, 百拇医药
[2] Martin PY,Gines P,Schrier RW. Nitric oxide as a mediator of hemodynamic abnormalities and sodium and water retention in cirrhosis. N Engl J Med， 1998，339(8)∶533-541.
[3] 张丕利，梁扩寰，尹朝礼，等.肝硬化患者血中一氧化氮水平及其产生机制研究. 中华内科杂志，1997，36(1)∶25-27.
[4] Campillo B,Bories PN,Benvenuti C,et al. Serum and urinary nitrate levels in liver cirrhosis:endotoxemia,renal function and hyperdynamic circulation. J-Hepatol， 1996，25(5)∶707-714.
, 百拇医药
[5] Le-Moine O,Soupison T,Sogni P,et al. Plasma endotoxin and tumor necrosis factor-alpha in the hyperkinetic state of cirrhosis. J-Hepatol， 1995，23(4)∶391-395.
[6] Soderman C,Leone A,Furst V, et al. Endogenous nitric oxide in exhaled air from patients with liver cirrhosis. Scand J Gastroenterol， 1997，32(6)∶591-597.
[7] Fernandez-Rodriguez CM,Prieto J, Quiroga J, et al. Enhanced urinary excretion of cGMP in liver cirrhosis. Relationship to hemodynamic changes,neurohormonal activation,and urinary sodium excretion Dig Dis Sci 1997，42(7)∶1416-1420.
, http://www.100md.com
[8] Laffi G,Foschi M,Masini E,et al. Increased production of nitric oxide by neutrophils and monocytes from cirrhotic patients with ascites and hyperdynamic circulation. Hepatology， 1995，22∶1666-1673.
[9] 陈图兴，杨树平，孙宏训. 一氧化氮与肝硬化高动力循环. 江苏医药，1997，23(8)∶536-538.
[10] Forrest EH,Jones AL,Dillon JF, et al. The effect of nitric oxide synthase inhibition on portal pressure and azygos blood flow in patients with cirrhosis J Hepatol，1995，23(3)∶254-258.
收稿日期：1999-03-01, 百拇医药