生长激素诱导的胰岛素抵抗研究进展
作者：顾军
单位：南京军区南京总医院解放军普通外科研究所，江苏南京 210002
关键词：生长激素；胰岛素抵抗
肠外与肠内营养000216摘 要：生长激素日益广泛地应用于外科临床，但在其使用过程中对机体糖代谢有显著的影响。本文就生长激素导致机体糖代谢异常、胰岛素抵抗的机制及可能采用的纠正措施进行了综述。
分类号：R575.11 文献标识码：A
文章编号：1007-810X(2000)02-0101-04
The research progress of growth hormone induced insulin resistance
, http://www.100md.com
GU Jun
(Research Institute of General Surgery,Jinling Hospital,Jiangsu Nanjing 210002,China)
Abstract：Growth hormone has been used widely in surgical patients.But administration of growth hormone has obviously an adverse effect on host glucose metabolism.The article reviews the research progresses in expression and mechanism of growth hormone-induced glucose intolerance or insulin resistance,and therapeutic methods to overcome it.
, 百拇医药
Key words：Growth hormone; Insulin resistance▲
0 引言
生长激素现已被广泛应用，具有明显的促进骨骼、软组织生长和体内氮质潴留、蛋白质合成以及免疫调节等作用；生长激素使用过程中常引起体内糖代谢的明显变化，本文将有关进展综述如下：
1 生长激素对糖代谢的影响
1.1 对正常志愿者糖代谢的影响 生长激素对糖代谢具有胰岛素样和抗胰岛素样两种作用。在去垂体动物或生长激素缺乏者，生长激素可降低血糖，促进肌肉和脂肪细胞对葡萄糖的摄取。然而这种作用是短暂的，并不常见。通常情况下，生长激素表现为抗胰岛素样作用。最初，在应用含生长激素垂体提取物时，发现可促进脂肪分解，并导致高血糖。在肌肉血管灌注实验中，生长激素可抑制肌肉对糖的摄取，前臂肌肉对糖的摄取水平下降50%，使用间接能量测定发现葡萄糖的氧化率同时减少约50%，伴有血糖值的升高。在空腹大鼠和志愿者，使用生长激素后尽管血糖水平无明显变化，但胰岛素浓度迅速上升[1]。Smith发现应用生长激素1 mg/kg 2天后，大鼠血浆胰岛素水平上升65%，静脉注射葡萄糖后刺激胰岛素反应曲线下面积较对照组高17%，胰岛素峰值浓度较对照组高35%[2]。在生长激素转基因和荷载生长激素分泌性肿瘤的大鼠，也表现出高胰岛素血症，其血糖均处于正常范围[3，4]。应用葡萄糖钳夹技术，Venkatesan发现荷生长激素分泌性肿瘤的大鼠，葡萄糖清除率和葡萄糖输注量均明显低于对照正常大鼠。荷瘤大鼠对葡萄糖处理能力降低。Hettiarachchi观察了持续使用生长激素对大鼠糖代谢的影响[5]。发现连续应用生长激素500 μg/(kg.24 h)，经过5 h和3天后大鼠血浆胰岛素均明显增高，同时应用葡萄糖钳夹技术发现大鼠葡萄糖清除率下降25%，骨骼肌胰岛素刺激性糖代谢率显著低于对照组。与5 h组不同的是：3天后大鼠血浆NEFA(非酯性脂肪酸)和肝长链乙酰CoA下降，而在5 h后上述二者均提高。同时3天后肌肉胰岛素介导的糖原合成降低。Fowelin分别应用三组不同剂量的生长激素6、12、24 mU/(kg.min)持续输注1 h，了解健康志愿者糖代谢的变化[6]。结果发现，生长激素抗胰岛素效应于输注后2 h出现，并维持约6～7 h。在葡萄糖钳夹实验中与小剂量相比(6 mU/kg.min-1)，大剂量组(12、24 mU/kg.min-1)更为显著地抑制了大鼠对糖的利用(葡萄糖输注率减少39%)。
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1.2 对生长激素缺乏症病人糖代谢的影响 在9例连续应用生长激素26周的生长激素缺乏症病人，Fowelin发现仅在6周时，血浆空腹血糖和胰岛素含量升高[7]。同时在葡萄糖钳夹实验中葡萄糖输注率低于对照(2.6±0.4 vs 4.1±0.7 mg/kg.min-1)，但在26周后上述指标均接近正常。作者认为，长期使用生长激素后体内组成发生变化是产生差异的原因。Hussain在8例生长激素缺乏症病人应用生长激素2 U/m2，1周后发现血浆胰岛素和血糖水平均明显升高[8]；游离脂肪酸和β-羟丁酸浓度也同时上升，伴有脂肪氧化率提高和蛋白质氧化率下降。葡萄糖钳夹实验中显示生长激素抑制胰岛素刺激的糖摄取(胰岛素敏感指数)和胰岛素敏感葡萄糖氧化与非氧化清除率。他认为生长激素在这些病人明显抑制了胰岛素对周围组织糖代谢的调节作用。在生长激素分泌过多的肢端肥大症病人，高胰岛素血症和糖耐量异常亦较为普遍。治疗后，伴随着生长激素水平的下降，糖代谢异常也有所好转。
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1.3 对应激病人糖代谢的影响 Gore在13例烧伤面积为65%的病人应用了生长激素0.2 mg/(kg.d)[9]。间接能量测定和葡萄糖钳夹实验的结果表明，与对照组相比，生长激素组体内糖的摄取和氧化率均下降。由于体内糖的摄取和氧化率成比例下降，所以组织细胞对摄入细胞内的糖氧化利用能力却并未明显改变。作者认为生长激素导致烧伤后糖代谢改变的原因，是影响了葡萄糖的转运。Balteskard等观察了生长激素对大肠杆菌诱导猪脓毒症模型糖代谢的作用[10]。与对照组相比，预先注射生长激素的动物内生性葡萄糖和乳酸水平明显增高，动物更易表现出代谢性酸中毒倾向。Jeevanandarmz在20例严重创伤病人给予全胃肠外营养的同时，分别给予生长激素0.15 mg/(kg.d)或安慰剂，7天后，生长激素组血糖和胰岛素水平高于对照组，体内葡萄糖清除率低于对照组，但两组在葡萄糖内生、葡萄糖氧化和体内葡萄糖再循环方面均无差异[11]。文章指出，生长激素导致创伤后高糖、高胰岛素血症的原因，主要是抑制体内葡萄糖非氧化途径的清除，机制在于损害了组织细胞对葡萄糖的转运摄取。
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1.4 其他 研究表明，生长激素可损害肾移植病儿的糖代谢能力，而在Ullrich-Turner综合征病儿可引起高胰岛素血症[12]。此外，在胰岛素作用受损的糖尿病病人血浆生长激素水平往往也有不同程度的升高。
2 生长激素影响糖代谢的部位
2.1 对肝糖代谢的影响 Okuda的动物实验中，给予生长激素后在实验犬进行了口服糖耐量试验[13]。与应用激素前相比，进食后100 min后肝动脉、120 min后门静脉和肝静脉血糖明显增高，经肝的糖吸收率无明显变化，但血中胰岛素含量上升。因此，他认为肝是生长激素所致胰岛素抵抗的部位之一。在大鼠和猪的实验中均显示，生长激素可降低胰岛素对肝葡萄糖输出的抑制作用。利用生长激素转基因和生长激素分泌荷瘤大鼠实验，均表明肝内胰岛素受体数量减少和受体损害，是生长激素导致胰岛素抵抗的原因之一[3,4]。
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2.2 对肌肉糖代谢的影响 骨骼肌是胰岛素调节糖代谢的重要器官。Ng在大鼠的研究证实，生长激素在影响胰岛素对肝糖代谢的同时，降低了胰岛素对膈肌和后肢肌肉葡萄糖吸收的促进作用[14]。应用生长激素后，胰岛素对肌肉的作用下降约50%，而在脂肪组织下降仅为约20%。他认为对肝和肌肉的作用是生长激素抗胰岛素反应的主要因素。Thirone的研究表明，尽管生长激素对肝和肌肉细胞胰岛素信号的转导均有影响，但二者机制不尽相同[15]。
3 生长激素诱导胰岛素抵抗的机制
3.1 胰岛素作用机制 胰岛素的生理作用是通过与细胞膜上的胰岛素受体(insulin receptor,IR)结合来实现的。IR是一种跨膜糖蛋白，胰岛素与受体α-亚单位结合后，促使β-亚单位上酪氨酸激酶激活。后者进一步磷酸化胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1 ,IRS-1)。IRS-1广泛存在于脂肪、肌肉、肝等多种大量表达IR的组织细胞内，介导胰岛素的作用。磷酸化IRS-1作用于src homology-2(SH2)结构蛋白，然后通过SH2结构蛋白与多种酶的结合，如：phosphatidylinositol-3-kinase(PI-3-kinase),GRB-2等最终发挥效应。研究表明，PI-3-kinase活化后促使GLUT-4(一种葡萄糖转运载体)自胞质内移行至细胞膜，从而提高了细胞对糖的摄取能力[16]。胰岛素受体数目和结合力下降，可通过提高胰岛素浓度以达到接近正常的效应，受体后胞内信息转导受损则不能为大剂量胰岛素所纠正。
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3.2 生长激素诱导的胰岛素抵抗机制 生长激素导致的高胰岛素血症与脂肪分解加剧、血中游离脂肪酸浓度升高有关。脂肪酸直接刺激胰岛素分泌，并抑制了糖原合成酶的活性，脂肪酸与葡萄糖在线粒体内氧化过程中，可发生竞争抑制而影响糖的利用。生长激素还可对胰岛素结合后信号转导等细胞内事件的发生产生影响。
3.2.1 对胰岛素受体的影响 细胞膜上胰岛素受体的数目和功能改变，均可导致胰岛素作用的减弱，使体内处于胰岛素抵抗状态。Balbis发现生长激素转基因大鼠胰岛素抵抗与肝细胞表面胰岛素受体数量下降有关[3]。与对照组相比生长激素大鼠受体减少约25%～40%。在种植生长激素分泌肿瘤大鼠，发现肝细胞表面胰岛素受体也减少62%，但胰岛素与受体的结合正常[4]。以上两个实验中胰岛素受体激酶活性都有所增强，作者认为肝细胞胰岛素拮抗可能在受体之后。在肌肉上实验却发现使用生长激素后胰岛素结合受体磷酸化过程减弱，与对照组相比受体β-亚单位磷酸化降低了46%，与肝细胞不同。应用生长激素后，肌肉和肝中IRS-1和PI-3-kinase蛋白含量均下降。IRS-1酪氨酸磷酸化的减弱抑制了PI-3-kinase与其底物的作用，从而表现为胰岛素抵抗现象[15]。
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3.2.2 对葡萄糖转运功能的影响 葡萄糖在通常情况下不能进入细胞，经与细胞膜上葡萄糖载体(glucose transporter, GLUT)结合后，脂溶性改变，才能吸收入细胞内。目前，共发现五种不同的GLUT，分别承担体内不同部位的糖吸收功能。一般认为生长激素较少影响葡萄糖的细胞内氧化过程，主要抑制了体内对糖的非氧化清除、组织对葡萄糖的摄取。Dimitriadis在大鼠应用生长激素证实，它抑制胰岛素在肌肉对糖吸收和糖原合成的促进作用[17]。Napoli在正常大鼠应用生长激素3.5 mg/(kg*d) 4周后，发现肌肉GLUT-4蛋白和其mRNA含量变化轻微，而GLUT-1蛋白含量和其mRNA表达水平均明显下降[18]。他认为对GLUT-1蛋白合成和在细胞膜分布的抑制是生长激素影响糖转运的主要作用。但是，Imamura[19]和Cartee[20]的实验中生长激素对肌肉中GLUT-4 及GLUT-1的蛋白、mRNA表达均未产生明显的影响。Jeevanandam[11]推测创伤后生长激素对肌肉糖摄取影响的机制是：抑制GLUT-4的合成，并通过减弱PI-3-kinase活性使GLUT-4自细胞内向细胞膜的移行发生障碍。在脂肪细胞中，Smith[2]的实验结果显示：生长激素减少GLUT-1在细胞膜和在胞质内的浓度，二者分别达到42%和50%；同时胞质中GLUT-4浓度减少约24%，而在细胞膜上无明显变化。Tai[21]在脂肪细胞的研究则表明，生长激素仅降低了GLUT-1在细胞膜上的数量并抑制GLUT-1 mRNA表达，对GLUT-4影响甚微。创伤感染等应激后，GLUT-4的合成与活性均下降，生长激素对葡萄糖载体的影响，有可能进一步抑制体内对糖的利用。
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3.2.3 对葡萄糖氧化的影响 肝内葡萄糖/6-磷酸葡萄糖循环加强是肢端肥大症病人肝和周围组织胰岛素抵抗的机制之一。但在正常志愿者的研究中葡萄糖/6-磷酸葡萄糖循环活性并未增高[22]。
4 生长激素诱导胰岛素抵抗的纠正
4.1 生长抑素类似物的使用 在I型糖尿病病人使用生长抑素类似物——Octreotide 1 mg/(kg.d)发现，4天后血浆NEFA、生长激素含量下降，与对照组相比，尽管血糖水平近似，但病人胰岛素需要量和血浆胰岛素浓度均减少。葡萄糖钳夹实验中，Octreotide提高了体内糖的清除率和氧化率，并部分抑制了肝糖输出[23]。作者认为小剂量Octreotide可提高胰岛素敏感性。在肢端肥大症病人，Octreotide的应用也表明有助于改善生长激素在受体水平对胰岛素的拮抗作用[24]。
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4.2 Troglitazone类药物的使用 Sugimoto在大鼠给予生长激素20 U/(kg.d)的同时给予Troglitazone 100 mg/(kg.d)[25]。结果发现Troglitazone可促进生长激素大鼠体内对糖的利用。与生长激素组相比，Troglitazone可抑制肝葡萄糖输出，提高葡萄糖清除率和钳夹试验时糖的输入量，改善生长激素所致肝和周围组织的胰岛素阻抗。Towns在小鼠注射生长激素的同时给予另一种Troglitazone类药物——Pioglitazone(钒酸钠)，发现在减轻血糖和胰岛素升高的同时，Pioglitazone并不影响生长激素的促合成作用[26]。Troglitazone对糖代谢作用广泛，对IR 激酶、IRS-1、 PI-3-kinase和 GLUT的合成移位均有影响，作者认为联合应用Troglitazone和生长激素是一种有希望的治疗方法。
4.3 胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的应用 IGF-1是一种具有广泛增殖活性和代谢调控作用的肽类物质，在体内主要由生长激素刺激在肝内合成。IGF-1和胰岛素的受体在结构和功能上极为相似，二者对糖代谢的作用较为接近。IGF-1受体主要分布于骨骼肌 ，而在脂肪、肝内分布较少。高浓度时，IGF-1可通过与IR结合发挥作用。在志愿者应用IGF-1后，体内糖耐量测试与对照组相似，但血中胰岛素和C-肽明显低于对照组。IGF-1提高了体内糖代谢对胰岛素的敏感性。在脓毒症猪的实验中与生长激素相比，IGF-1减少了体内糖异生水平[10]。在与生长激素的联合应用中，IGF-1与生长激素一样可减轻蛋白质氧化，促进脂肪供能[8]。与生长激素组相比，联合应用后体内胰岛素和C-肽浓度下降。葡萄糖钳夹试验中，IGF-1部分纠正了生长激素对胰岛素的拮抗作用，提高了机体糖的氧化和非氧化清除率，以及胰岛素敏感指数。Valentin[27]证实IGF-1可促进创伤应激后骨骼肌对葡萄糖的吸收。有人推测IGF-1可能在与受体结合后，经与胰岛素类似的信号转导过程，促进了葡萄糖的摄取和利用。由于IGF-1在单独使用过程中可直接抑制生长激素和β-细胞胰岛素的分泌，促进机体IGF-1抑制因子IGFBP-1的合成，大多数推荐IGF-1和生长激素联合应用，以发挥在糖代谢和蛋白质代谢上的协同作用。
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生长激素具有明显的蛋白质合成促进作用，正越来越广泛地应用于激素替代和创伤、感染及营养不良疾病分解代谢的逆转中。生长激素的使用过程中常出现高血糖、高胰岛素血症等胰岛素拮抗现象，严重者生长激素的使用将难以持续下去。深入了解生长激素诱导胰岛素抵抗的机制，并采取合适的治疗措施，将有利于生长激素这一新型代谢调节药物的应用与推广。
作者简介：顾军(1972-),男,江苏南京人,主治医师,医学博士,从事普通外科专业
参考文献：
[1]Moller N, Jorgensen JOL, Abildgard N et al.Effects of growth hormone on glucose metabolism[J].Horm Res,1991,36(uppl 1):32～35.
[2]Smith TR, Elmendorf JS, David TS et al. Growth hormone -induced insulin resistance :role of the insulin receptor, IRS-1, GLUT-1,and GLUT-4[J].Am J Physiol ,1997,272:E1071～E1079.
, 百拇医药
[3]Balbis A, Bartke A, Turyn D. Overexpression of bovine growth hormone in transgenic mice is associated with changes in hepatic insulin receptors and in their kinase activity[J].Life Sci,1996,59(16):1363～1371.
[4]Natarajan Venkatesan ,Davidson MB.Insulin resistance in rats harboring growth hormone -secreting tumors:decreased receptor number but increased kinase activity in liver[J].Metabolism,1995,44(1):75～84.
[5]Hettiarachchi Manthinda, Watkinson A,Jenkins AB et al .Growth hormone induced insulin resistance and its relationship to lipid availability in the rat[J].Diabetes,1996,45:415～421.
, 百拇医药
[6]Fowelin J,Attvall S, von Schenck H et al. Characterization of the insulin antagonistic effect of growth hormone in man[J].Diabetologia,1991,34(7):500～506.
[7]Fowelin J, Attvall S,Lager I et al.Effects of treatment with recombinant human growth hormone on insulin sensitivity and glucose metabolism in adults with growth hormone deficiency[J].Metabolism,1993,42(11):1443～1447.
[8]Hussain MA, Schmitz Ole, Mengel A et al. Comparison of the effects of growth hormone and insulin growth factor I on substrate oxidation and on insulin sensitivity in growth hormone deficient humans[J]. J Clin Invest,1994.94:1126～1133.
, http://www.100md.com
[9]Gore DC,Honeycutt D,Jahoor F et al. Effect of exogenous growth hormone on glucose utilization in burn patients[J].J Surg Res,1991,51(6):518～523.
[10]Balteskard L,Unneberg K,Mjaaaland M et al. Treatment with growth hormone and insulin like growth factor-1 in septicemia:effects on carbohydrate metabolism[J].Eur Surg Res,1998,30(2):79～94.
[11]Malayappa Jeevanandam, Holaday NJ, Petersen SR.Adjuvant recombinant human growth hormone does not augment endogenous glucose production in total parenteral nutrition fed multiple truma patients[J].Metabolism,1996,45(4):450～456.
, 百拇医药
[12]Filler G,Amendt P,Kohnert KD et al. Glucose tolerance and insulin secretion in children before and during recombinanet growth hormone treatment[J].Horm Res,1998,50(1):32～37.
[13]Okuda Y,Pena J,Chou J et al.Effect of growth hormone on hepatic glucose and insulin metabolism after oral glucose in conscious dogs[J].Am J Physiol,1994,267(3pt1):E454～460.
[14]Ng-SF,Storlien LH,Kraegen EW et al. Effect of biosynthetic human growth hormone on insulin action in individual tissues of the rat in vivo[J].Metabolism,1990,39(3):264～268.
, 百拇医药
[15]Thirone AC,Carvalho CR,Brenelli SL et al. Effect of chronic growth hormone treatment on insulin signal transduction in rat tissues[J]. Mol Cell Endocrinol,1997,130(1～2):33～42.
[16]Roth RA,Lin F,Chin JE et al. Biochemical mechanism of insulin resistance[J]. Horm Res,1994,41(suppl2):51～55.
[17]Dimitriadis G, Parry BM,Leighton B et al..Studies on the effects of growth hormone administration in vivo on the rates of glucose transport and utilization in rat skeletal muscle[J]. Eur J Clin Invest,1994,24(3):161～165.
, 百拇医药
[18]Napoli R, Cittadini A, Chow JC et al.Chronic growth hormone treatment in normal rats reduces postprandial skeletal muscle plasma membrane GLUT1 content ,but not glucose transport or GLUT4 expression and localization[J].Biochem J,1996,315(pt3):959～963.
[19]Cartee GD,Bohn EE.Growth hormone reduces glucose transport but not GLUT-1 or GLUT-4 in adult and old rats[J]. Am J Physiol,1995,268:E902-E909.
[20]Imamura H,Morimoto I,Etoh S et al. Skeletal muscle glucose transporter gene expression is not affected by injecting growth hormone secreting cells in young rats[J].Diabetologia,1993,36:475～480.
, 百拇医药
[21]Tai PK,Liao JF,Chen EH et al. Differential regulation of two glucose transporters by chronic growth hormone treatment of cultured 3T3-F442A adipose cells[J].J Biol Chem,1990,265:21828～21834.
[22]Neely RD,Rooney DP,Bell PM et al. Influence of growth hormone on glucose /glucose-6-phosphate cycle and insulin action in normal humans[J].Am J Physiol,1992,263(5pt1):E980～987.
[23]Orskov L, Moller N, Bak JF et al. Effects of the somatostatin analog,octreotide,on glucose metabolism and insulin sensitivity in insulin-dependent diabetes mellitus[J].Metabolism,1996,45(2):211～217.
, http://www.100md.com
[24]Sato K, Takamatsu K, Hashimoto K.Short term effects of octreotide on glucose tolerance in patients with acromegaly[J].Endocr J,1995,42(6):739～745.
[25]Miyuki Sugimoto, Noriyuki Takeda, Kazuya Nakashima et al. Effects of Troglitazone on hepatic and peripheral insulin resistance induced by growth hormone excess in rats[J]. Metabolism,1998,47(7):783～787.
[26]Towns R,Kostyo JL, Colca JR.Pioglitazone inhibits the diabetogenic action of growth hormone ,but not its ability to promote growth [J].Endocrinology,1994,134(2):608～613.
[27]Valentini L,Holzenbein J,Winkler S et al.Acute effects of insulin like growth factor-1on interorgan glucose and lactate flux in protein catabolic dogs[J].J Surg Res,1995,59(5):606～613.
收稿日期：1999-05-30
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单位：南京军区南京总医院解放军普通外科研究所，江苏南京 210002
关键词：生长激素；胰岛素抵抗
肠外与肠内营养000216摘 要：生长激素日益广泛地应用于外科临床，但在其使用过程中对机体糖代谢有显著的影响。本文就生长激素导致机体糖代谢异常、胰岛素抵抗的机制及可能采用的纠正措施进行了综述。
分类号：R575.11 文献标识码：A
文章编号：1007-810X(2000)02-0101-04
The research progress of growth hormone induced insulin resistance
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GU Jun
(Research Institute of General Surgery,Jinling Hospital,Jiangsu Nanjing 210002,China)
Abstract：Growth hormone has been used widely in surgical patients.But administration of growth hormone has obviously an adverse effect on host glucose metabolism.The article reviews the research progresses in expression and mechanism of growth hormone-induced glucose intolerance or insulin resistance,and therapeutic methods to overcome it.
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Key words：Growth hormone; Insulin resistance▲
0 引言
生长激素现已被广泛应用，具有明显的促进骨骼、软组织生长和体内氮质潴留、蛋白质合成以及免疫调节等作用；生长激素使用过程中常引起体内糖代谢的明显变化，本文将有关进展综述如下：
1 生长激素对糖代谢的影响
1.1 对正常志愿者糖代谢的影响 生长激素对糖代谢具有胰岛素样和抗胰岛素样两种作用。在去垂体动物或生长激素缺乏者，生长激素可降低血糖，促进肌肉和脂肪细胞对葡萄糖的摄取。然而这种作用是短暂的，并不常见。通常情况下，生长激素表现为抗胰岛素样作用。最初，在应用含生长激素垂体提取物时，发现可促进脂肪分解，并导致高血糖。在肌肉血管灌注实验中，生长激素可抑制肌肉对糖的摄取，前臂肌肉对糖的摄取水平下降50%，使用间接能量测定发现葡萄糖的氧化率同时减少约50%，伴有血糖值的升高。在空腹大鼠和志愿者，使用生长激素后尽管血糖水平无明显变化，但胰岛素浓度迅速上升[1]。Smith发现应用生长激素1 mg/kg 2天后，大鼠血浆胰岛素水平上升65%，静脉注射葡萄糖后刺激胰岛素反应曲线下面积较对照组高17%，胰岛素峰值浓度较对照组高35%[2]。在生长激素转基因和荷载生长激素分泌性肿瘤的大鼠，也表现出高胰岛素血症，其血糖均处于正常范围[3，4]。应用葡萄糖钳夹技术，Venkatesan发现荷生长激素分泌性肿瘤的大鼠，葡萄糖清除率和葡萄糖输注量均明显低于对照正常大鼠。荷瘤大鼠对葡萄糖处理能力降低。Hettiarachchi观察了持续使用生长激素对大鼠糖代谢的影响[5]。发现连续应用生长激素500 μg/(kg.24 h)，经过5 h和3天后大鼠血浆胰岛素均明显增高，同时应用葡萄糖钳夹技术发现大鼠葡萄糖清除率下降25%，骨骼肌胰岛素刺激性糖代谢率显著低于对照组。与5 h组不同的是：3天后大鼠血浆NEFA(非酯性脂肪酸)和肝长链乙酰CoA下降，而在5 h后上述二者均提高。同时3天后肌肉胰岛素介导的糖原合成降低。Fowelin分别应用三组不同剂量的生长激素6、12、24 mU/(kg.min)持续输注1 h，了解健康志愿者糖代谢的变化[6]。结果发现，生长激素抗胰岛素效应于输注后2 h出现，并维持约6～7 h。在葡萄糖钳夹实验中与小剂量相比(6 mU/kg.min-1)，大剂量组(12、24 mU/kg.min-1)更为显著地抑制了大鼠对糖的利用(葡萄糖输注率减少39%)。
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1.2 对生长激素缺乏症病人糖代谢的影响 在9例连续应用生长激素26周的生长激素缺乏症病人，Fowelin发现仅在6周时，血浆空腹血糖和胰岛素含量升高[7]。同时在葡萄糖钳夹实验中葡萄糖输注率低于对照(2.6±0.4 vs 4.1±0.7 mg/kg.min-1)，但在26周后上述指标均接近正常。作者认为，长期使用生长激素后体内组成发生变化是产生差异的原因。Hussain在8例生长激素缺乏症病人应用生长激素2 U/m2，1周后发现血浆胰岛素和血糖水平均明显升高[8]；游离脂肪酸和β-羟丁酸浓度也同时上升，伴有脂肪氧化率提高和蛋白质氧化率下降。葡萄糖钳夹实验中显示生长激素抑制胰岛素刺激的糖摄取(胰岛素敏感指数)和胰岛素敏感葡萄糖氧化与非氧化清除率。他认为生长激素在这些病人明显抑制了胰岛素对周围组织糖代谢的调节作用。在生长激素分泌过多的肢端肥大症病人，高胰岛素血症和糖耐量异常亦较为普遍。治疗后，伴随着生长激素水平的下降，糖代谢异常也有所好转。
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1.3 对应激病人糖代谢的影响 Gore在13例烧伤面积为65%的病人应用了生长激素0.2 mg/(kg.d)[9]。间接能量测定和葡萄糖钳夹实验的结果表明，与对照组相比，生长激素组体内糖的摄取和氧化率均下降。由于体内糖的摄取和氧化率成比例下降，所以组织细胞对摄入细胞内的糖氧化利用能力却并未明显改变。作者认为生长激素导致烧伤后糖代谢改变的原因，是影响了葡萄糖的转运。Balteskard等观察了生长激素对大肠杆菌诱导猪脓毒症模型糖代谢的作用[10]。与对照组相比，预先注射生长激素的动物内生性葡萄糖和乳酸水平明显增高，动物更易表现出代谢性酸中毒倾向。Jeevanandarmz在20例严重创伤病人给予全胃肠外营养的同时，分别给予生长激素0.15 mg/(kg.d)或安慰剂，7天后，生长激素组血糖和胰岛素水平高于对照组，体内葡萄糖清除率低于对照组，但两组在葡萄糖内生、葡萄糖氧化和体内葡萄糖再循环方面均无差异[11]。文章指出，生长激素导致创伤后高糖、高胰岛素血症的原因，主要是抑制体内葡萄糖非氧化途径的清除，机制在于损害了组织细胞对葡萄糖的转运摄取。
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1.4 其他 研究表明，生长激素可损害肾移植病儿的糖代谢能力，而在Ullrich-Turner综合征病儿可引起高胰岛素血症[12]。此外，在胰岛素作用受损的糖尿病病人血浆生长激素水平往往也有不同程度的升高。
2 生长激素影响糖代谢的部位
2.1 对肝糖代谢的影响 Okuda的动物实验中，给予生长激素后在实验犬进行了口服糖耐量试验[13]。与应用激素前相比，进食后100 min后肝动脉、120 min后门静脉和肝静脉血糖明显增高，经肝的糖吸收率无明显变化，但血中胰岛素含量上升。因此，他认为肝是生长激素所致胰岛素抵抗的部位之一。在大鼠和猪的实验中均显示，生长激素可降低胰岛素对肝葡萄糖输出的抑制作用。利用生长激素转基因和生长激素分泌荷瘤大鼠实验，均表明肝内胰岛素受体数量减少和受体损害，是生长激素导致胰岛素抵抗的原因之一[3,4]。
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2.2 对肌肉糖代谢的影响 骨骼肌是胰岛素调节糖代谢的重要器官。Ng在大鼠的研究证实，生长激素在影响胰岛素对肝糖代谢的同时，降低了胰岛素对膈肌和后肢肌肉葡萄糖吸收的促进作用[14]。应用生长激素后，胰岛素对肌肉的作用下降约50%，而在脂肪组织下降仅为约20%。他认为对肝和肌肉的作用是生长激素抗胰岛素反应的主要因素。Thirone的研究表明，尽管生长激素对肝和肌肉细胞胰岛素信号的转导均有影响，但二者机制不尽相同[15]。
3 生长激素诱导胰岛素抵抗的机制
3.1 胰岛素作用机制 胰岛素的生理作用是通过与细胞膜上的胰岛素受体(insulin receptor,IR)结合来实现的。IR是一种跨膜糖蛋白，胰岛素与受体α-亚单位结合后，促使β-亚单位上酪氨酸激酶激活。后者进一步磷酸化胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1 ,IRS-1)。IRS-1广泛存在于脂肪、肌肉、肝等多种大量表达IR的组织细胞内，介导胰岛素的作用。磷酸化IRS-1作用于src homology-2(SH2)结构蛋白，然后通过SH2结构蛋白与多种酶的结合，如：phosphatidylinositol-3-kinase(PI-3-kinase),GRB-2等最终发挥效应。研究表明，PI-3-kinase活化后促使GLUT-4(一种葡萄糖转运载体)自胞质内移行至细胞膜，从而提高了细胞对糖的摄取能力[16]。胰岛素受体数目和结合力下降，可通过提高胰岛素浓度以达到接近正常的效应，受体后胞内信息转导受损则不能为大剂量胰岛素所纠正。
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3.2 生长激素诱导的胰岛素抵抗机制 生长激素导致的高胰岛素血症与脂肪分解加剧、血中游离脂肪酸浓度升高有关。脂肪酸直接刺激胰岛素分泌，并抑制了糖原合成酶的活性，脂肪酸与葡萄糖在线粒体内氧化过程中，可发生竞争抑制而影响糖的利用。生长激素还可对胰岛素结合后信号转导等细胞内事件的发生产生影响。
3.2.1 对胰岛素受体的影响 细胞膜上胰岛素受体的数目和功能改变，均可导致胰岛素作用的减弱，使体内处于胰岛素抵抗状态。Balbis发现生长激素转基因大鼠胰岛素抵抗与肝细胞表面胰岛素受体数量下降有关[3]。与对照组相比生长激素大鼠受体减少约25%～40%。在种植生长激素分泌肿瘤大鼠，发现肝细胞表面胰岛素受体也减少62%，但胰岛素与受体的结合正常[4]。以上两个实验中胰岛素受体激酶活性都有所增强，作者认为肝细胞胰岛素拮抗可能在受体之后。在肌肉上实验却发现使用生长激素后胰岛素结合受体磷酸化过程减弱，与对照组相比受体β-亚单位磷酸化降低了46%，与肝细胞不同。应用生长激素后，肌肉和肝中IRS-1和PI-3-kinase蛋白含量均下降。IRS-1酪氨酸磷酸化的减弱抑制了PI-3-kinase与其底物的作用，从而表现为胰岛素抵抗现象[15]。
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3.2.2 对葡萄糖转运功能的影响 葡萄糖在通常情况下不能进入细胞，经与细胞膜上葡萄糖载体(glucose transporter, GLUT)结合后，脂溶性改变，才能吸收入细胞内。目前，共发现五种不同的GLUT，分别承担体内不同部位的糖吸收功能。一般认为生长激素较少影响葡萄糖的细胞内氧化过程，主要抑制了体内对糖的非氧化清除、组织对葡萄糖的摄取。Dimitriadis在大鼠应用生长激素证实，它抑制胰岛素在肌肉对糖吸收和糖原合成的促进作用[17]。Napoli在正常大鼠应用生长激素3.5 mg/(kg*d) 4周后，发现肌肉GLUT-4蛋白和其mRNA含量变化轻微，而GLUT-1蛋白含量和其mRNA表达水平均明显下降[18]。他认为对GLUT-1蛋白合成和在细胞膜分布的抑制是生长激素影响糖转运的主要作用。但是，Imamura[19]和Cartee[20]的实验中生长激素对肌肉中GLUT-4 及GLUT-1的蛋白、mRNA表达均未产生明显的影响。Jeevanandam[11]推测创伤后生长激素对肌肉糖摄取影响的机制是：抑制GLUT-4的合成，并通过减弱PI-3-kinase活性使GLUT-4自细胞内向细胞膜的移行发生障碍。在脂肪细胞中，Smith[2]的实验结果显示：生长激素减少GLUT-1在细胞膜和在胞质内的浓度，二者分别达到42%和50%；同时胞质中GLUT-4浓度减少约24%，而在细胞膜上无明显变化。Tai[21]在脂肪细胞的研究则表明，生长激素仅降低了GLUT-1在细胞膜上的数量并抑制GLUT-1 mRNA表达，对GLUT-4影响甚微。创伤感染等应激后，GLUT-4的合成与活性均下降，生长激素对葡萄糖载体的影响，有可能进一步抑制体内对糖的利用。
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3.2.3 对葡萄糖氧化的影响 肝内葡萄糖/6-磷酸葡萄糖循环加强是肢端肥大症病人肝和周围组织胰岛素抵抗的机制之一。但在正常志愿者的研究中葡萄糖/6-磷酸葡萄糖循环活性并未增高[22]。
4 生长激素诱导胰岛素抵抗的纠正
4.1 生长抑素类似物的使用 在I型糖尿病病人使用生长抑素类似物——Octreotide 1 mg/(kg.d)发现，4天后血浆NEFA、生长激素含量下降，与对照组相比，尽管血糖水平近似，但病人胰岛素需要量和血浆胰岛素浓度均减少。葡萄糖钳夹实验中，Octreotide提高了体内糖的清除率和氧化率，并部分抑制了肝糖输出[23]。作者认为小剂量Octreotide可提高胰岛素敏感性。在肢端肥大症病人，Octreotide的应用也表明有助于改善生长激素在受体水平对胰岛素的拮抗作用[24]。
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4.2 Troglitazone类药物的使用 Sugimoto在大鼠给予生长激素20 U/(kg.d)的同时给予Troglitazone 100 mg/(kg.d)[25]。结果发现Troglitazone可促进生长激素大鼠体内对糖的利用。与生长激素组相比，Troglitazone可抑制肝葡萄糖输出，提高葡萄糖清除率和钳夹试验时糖的输入量，改善生长激素所致肝和周围组织的胰岛素阻抗。Towns在小鼠注射生长激素的同时给予另一种Troglitazone类药物——Pioglitazone(钒酸钠)，发现在减轻血糖和胰岛素升高的同时，Pioglitazone并不影响生长激素的促合成作用[26]。Troglitazone对糖代谢作用广泛，对IR 激酶、IRS-1、 PI-3-kinase和 GLUT的合成移位均有影响，作者认为联合应用Troglitazone和生长激素是一种有希望的治疗方法。
4.3 胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的应用 IGF-1是一种具有广泛增殖活性和代谢调控作用的肽类物质，在体内主要由生长激素刺激在肝内合成。IGF-1和胰岛素的受体在结构和功能上极为相似，二者对糖代谢的作用较为接近。IGF-1受体主要分布于骨骼肌 ，而在脂肪、肝内分布较少。高浓度时，IGF-1可通过与IR结合发挥作用。在志愿者应用IGF-1后，体内糖耐量测试与对照组相似，但血中胰岛素和C-肽明显低于对照组。IGF-1提高了体内糖代谢对胰岛素的敏感性。在脓毒症猪的实验中与生长激素相比，IGF-1减少了体内糖异生水平[10]。在与生长激素的联合应用中，IGF-1与生长激素一样可减轻蛋白质氧化，促进脂肪供能[8]。与生长激素组相比，联合应用后体内胰岛素和C-肽浓度下降。葡萄糖钳夹试验中，IGF-1部分纠正了生长激素对胰岛素的拮抗作用，提高了机体糖的氧化和非氧化清除率，以及胰岛素敏感指数。Valentin[27]证实IGF-1可促进创伤应激后骨骼肌对葡萄糖的吸收。有人推测IGF-1可能在与受体结合后，经与胰岛素类似的信号转导过程，促进了葡萄糖的摄取和利用。由于IGF-1在单独使用过程中可直接抑制生长激素和β-细胞胰岛素的分泌，促进机体IGF-1抑制因子IGFBP-1的合成，大多数推荐IGF-1和生长激素联合应用，以发挥在糖代谢和蛋白质代谢上的协同作用。
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生长激素具有明显的蛋白质合成促进作用，正越来越广泛地应用于激素替代和创伤、感染及营养不良疾病分解代谢的逆转中。生长激素的使用过程中常出现高血糖、高胰岛素血症等胰岛素拮抗现象，严重者生长激素的使用将难以持续下去。深入了解生长激素诱导胰岛素抵抗的机制，并采取合适的治疗措施，将有利于生长激素这一新型代谢调节药物的应用与推广。
作者简介：顾军(1972-),男,江苏南京人,主治医师,医学博士,从事普通外科专业
参考文献：
[1]Moller N, Jorgensen JOL, Abildgard N et al.Effects of growth hormone on glucose metabolism[J].Horm Res,1991,36(uppl 1):32～35.
[2]Smith TR, Elmendorf JS, David TS et al. Growth hormone -induced insulin resistance :role of the insulin receptor, IRS-1, GLUT-1,and GLUT-4[J].Am J Physiol ,1997,272:E1071～E1079.
, 百拇医药
[3]Balbis A, Bartke A, Turyn D. Overexpression of bovine growth hormone in transgenic mice is associated with changes in hepatic insulin receptors and in their kinase activity[J].Life Sci,1996,59(16):1363～1371.
[4]Natarajan Venkatesan ,Davidson MB.Insulin resistance in rats harboring growth hormone -secreting tumors:decreased receptor number but increased kinase activity in liver[J].Metabolism,1995,44(1):75～84.
[5]Hettiarachchi Manthinda, Watkinson A,Jenkins AB et al .Growth hormone induced insulin resistance and its relationship to lipid availability in the rat[J].Diabetes,1996,45:415～421.
, 百拇医药
[6]Fowelin J,Attvall S, von Schenck H et al. Characterization of the insulin antagonistic effect of growth hormone in man[J].Diabetologia,1991,34(7):500～506.
[7]Fowelin J, Attvall S,Lager I et al.Effects of treatment with recombinant human growth hormone on insulin sensitivity and glucose metabolism in adults with growth hormone deficiency[J].Metabolism,1993,42(11):1443～1447.
[8]Hussain MA, Schmitz Ole, Mengel A et al. Comparison of the effects of growth hormone and insulin growth factor I on substrate oxidation and on insulin sensitivity in growth hormone deficient humans[J]. J Clin Invest,1994.94:1126～1133.
, http://www.100md.com
[9]Gore DC,Honeycutt D,Jahoor F et al. Effect of exogenous growth hormone on glucose utilization in burn patients[J].J Surg Res,1991,51(6):518～523.
[10]Balteskard L,Unneberg K,Mjaaaland M et al. Treatment with growth hormone and insulin like growth factor-1 in septicemia:effects on carbohydrate metabolism[J].Eur Surg Res,1998,30(2):79～94.
[11]Malayappa Jeevanandam, Holaday NJ, Petersen SR.Adjuvant recombinant human growth hormone does not augment endogenous glucose production in total parenteral nutrition fed multiple truma patients[J].Metabolism,1996,45(4):450～456.
, 百拇医药
[12]Filler G,Amendt P,Kohnert KD et al. Glucose tolerance and insulin secretion in children before and during recombinanet growth hormone treatment[J].Horm Res,1998,50(1):32～37.
[13]Okuda Y,Pena J,Chou J et al.Effect of growth hormone on hepatic glucose and insulin metabolism after oral glucose in conscious dogs[J].Am J Physiol,1994,267(3pt1):E454～460.
[14]Ng-SF,Storlien LH,Kraegen EW et al. Effect of biosynthetic human growth hormone on insulin action in individual tissues of the rat in vivo[J].Metabolism,1990,39(3):264～268.
, 百拇医药
[15]Thirone AC,Carvalho CR,Brenelli SL et al. Effect of chronic growth hormone treatment on insulin signal transduction in rat tissues[J]. Mol Cell Endocrinol,1997,130(1～2):33～42.
[16]Roth RA,Lin F,Chin JE et al. Biochemical mechanism of insulin resistance[J]. Horm Res,1994,41(suppl2):51～55.
[17]Dimitriadis G, Parry BM,Leighton B et al..Studies on the effects of growth hormone administration in vivo on the rates of glucose transport and utilization in rat skeletal muscle[J]. Eur J Clin Invest,1994,24(3):161～165.
, 百拇医药
[18]Napoli R, Cittadini A, Chow JC et al.Chronic growth hormone treatment in normal rats reduces postprandial skeletal muscle plasma membrane GLUT1 content ,but not glucose transport or GLUT4 expression and localization[J].Biochem J,1996,315(pt3):959～963.
[19]Cartee GD,Bohn EE.Growth hormone reduces glucose transport but not GLUT-1 or GLUT-4 in adult and old rats[J]. Am J Physiol,1995,268:E902-E909.
[20]Imamura H,Morimoto I,Etoh S et al. Skeletal muscle glucose transporter gene expression is not affected by injecting growth hormone secreting cells in young rats[J].Diabetologia,1993,36:475～480.
, 百拇医药
[21]Tai PK,Liao JF,Chen EH et al. Differential regulation of two glucose transporters by chronic growth hormone treatment of cultured 3T3-F442A adipose cells[J].J Biol Chem,1990,265:21828～21834.
[22]Neely RD,Rooney DP,Bell PM et al. Influence of growth hormone on glucose /glucose-6-phosphate cycle and insulin action in normal humans[J].Am J Physiol,1992,263(5pt1):E980～987.
[23]Orskov L, Moller N, Bak JF et al. Effects of the somatostatin analog,octreotide,on glucose metabolism and insulin sensitivity in insulin-dependent diabetes mellitus[J].Metabolism,1996,45(2):211～217.
, http://www.100md.com
[24]Sato K, Takamatsu K, Hashimoto K.Short term effects of octreotide on glucose tolerance in patients with acromegaly[J].Endocr J,1995,42(6):739～745.
[25]Miyuki Sugimoto, Noriyuki Takeda, Kazuya Nakashima et al. Effects of Troglitazone on hepatic and peripheral insulin resistance induced by growth hormone excess in rats[J]. Metabolism,1998,47(7):783～787.
[26]Towns R,Kostyo JL, Colca JR.Pioglitazone inhibits the diabetogenic action of growth hormone ,but not its ability to promote growth [J].Endocrinology,1994,134(2):608～613.
[27]Valentini L,Holzenbein J,Winkler S et al.Acute effects of insulin like growth factor-1on interorgan glucose and lactate flux in protein catabolic dogs[J].J Surg Res,1995,59(5):606～613.
收稿日期：1999-05-30
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