细胞凋亡应用于肿瘤诊断治疗的新进展
作者：彭枫 魏于全
单位：华西医科大学附属第一医院肿瘤生物治疗研究中心 成都 610041
关键词：
华西医学000297
[中图分类号]R730.54；R329.2+8 [文献标识码]D
[文章编号]1002-0179(2000)02-0258-02
目前认为，细胞凋亡是在生理或病理条件下，有核细胞接受某种信号的刺激和触发后，启动自身内部程序，主要通过内源性DNA内切酶的激活而发生的细胞自然死亡过程。肿瘤的发生，可认为是细胞群体凋亡和增殖的平衡受到破坏，异常细胞增殖速度超过凋亡速度，从而过度积累形成肿瘤。细胞凋亡在肿瘤诊断、治疗中的应用，是目前研究的热点。
, 百拇医药
1 细胞凋亡与肿瘤恶性程度及预后的关系
近年来，大量研究集中于肿瘤组织中细胞凋亡与肿瘤的组织类型、分期、分级以及预后的关系，以探讨通过检测细胞凋亡协助肿瘤诊断，其结果随不同的研究者及肿瘤类型而有不同。如Bedi等〔1〕用流式细胞仪测定正常人结直肠中凋亡分数为27.1%，家族性遗传性息肉病(FAP)为一种癌前病变，凋亡分数为12.8%，腺瘤为13%，结直肠癌11.4%，认为结直肠癌的形成与细胞凋亡受抑制有关。Tsujitani等〔2〕用Ki-67标记阳性率作为细胞增殖指标(PI)，并用Tunel方法检测凋亡指数(apoptotic index，AI)，通过检测不同病理类型的结肠癌发现,在伴有腺瘤的结肠癌中腺癌成分的AI/PI大大低于腺瘤成分。因此从腺瘤转化为腺癌过程中出现凋亡抑制，增殖加强。进一步说明了结直肠癌发生、发展中细胞凋亡受抑制。有人也发现神经母细胞瘤中凋亡细胞多者预后较好。
但也存在较多相反结论。Lipponen等〔3，4〕检测了膀胱癌、乳腺癌中的凋亡细胞，发现凋亡指数高者有丝分裂高，恶性程度也高。Sasatomi等〔5〕发现随胆囊癌的进展，凋亡的发生增加，并认为凋亡的增加与细胞间的接触抑制有关。在对前列腺癌的研究中，有研究者认为原发性前列腺癌中凋亡水平越高，则Gleason级别越高〔6〕。在中分化前列腺癌中高的AI提示预后较差。但最近Stapleton等〔7〕研究了低到中分化前列腺癌中AI与患者前列腺切除术后预后的关系，则发现AI高，患者术后预后更好。
, 百拇医药
可见细胞凋亡变化与肿瘤的发生、发展及预后并不是一个简单的关系。总之，增殖迅速、恶性程度高的细胞群体中，由于机体对抗肿瘤的主动努力，凋亡可能会增加，但不能与增殖速度抗衡。而某些组织类型中，如结直肠癌等组织，肿瘤的发生、发展不但有细胞的增殖加速，还表现在细胞凋亡不同程度的受抑。因此细胞凋亡的检测能否作为一个独立的指标来判定肿瘤的恶性程度、预后等，还需进一步深入探讨。
2 细胞凋亡与肿瘤治疗
以细胞凋亡为靶点进行肿瘤治疗，是启动肿瘤细胞内部机制使其主动地进行自我摧毁，从而更有效地缩小肿瘤，达到治疗目的。
2.1 化疗药物等抗肿瘤药物
有研究给予胃癌患者5-氟脲嘧啶(5-Fu)化疗7天，手术后检测胃癌组织发现凋亡率明显高于对照组〔8〕，这表明5-Fu在体内通过诱导凋亡发挥抗肿瘤作用。临床上常用的许多化疗药物或抗肿瘤药物都发现具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。包括：①烷化剂：氮芥(HN2)，环磷酰胺(CTX); ②抗代谢药：氨甲喋呤(MTX)，5-氟脲嘧啶(5-Fu)；③抗肿瘤抗生素：阿霉素(ADM)，丝裂霉素(MMC)；④植物类：长春新碱(VCR)，紫杉醇(Taxol)；⑤拓扑酶抑制剂：喜树碱-11(CPT-11)，鬼臼乙叉甙(VP-16)，鬼臼噻吩甙(VM-26)；⑥激素：地塞米松(DXM)，三苯氧胺(TAM)；⑦分化诱导剂：维甲酸(RA)，二甲基亚砜(DMSO)；⑧其它：顺铂(DDP)等。
, 百拇医药
药物诱导肿瘤细胞凋亡有其周期特异性。Gorczyca等〔9〕研究了多种化疗药物诱导HL-60细胞凋亡及与细胞周期的关系。CAM,TN,m-AMSA,MIT,H7,1-β-D-arabinofuranosylcytosine,HXU等药物作用于HL-60时出现S或G2期(至少出现S期)细胞的减少，即S期对于诱导凋亡敏感。m-AMAS、FST、GEN等导致G2期阻滞。而CHX和顺铂等诱导HL-60凋亡无明显细胞周期特异性，AZC及加热治疗出现G1期细胞减少。并提出在治疗上，CAM、TN、或m-AMSA可能对S期比例高的细胞更有效，而FST、AZC、氮芥和加热治疗可用于杀灭那些尚未进入S期的细胞，两类药物配合则效果可更好。
抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡常伴随一系列分子生物学事件。Wei等〔10〕发现槲皮素在诱导多种肿瘤细胞凋亡过程中伴有HSP70的明显减少，因此其机理可能是通过抑制HSP70的产生导致肿瘤细胞凋亡。在VP-16诱导人睾丸肿瘤细胞凋亡过程中需要功能性的p53表达及Bax/Bcl-2的高表达〔11〕。进一步探讨药物诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制，有利于在实践中有针对性地用药。
, 百拇医药
临床耐药性的产生原因之一是抗肿瘤药物不能成功地诱导细胞凋亡。Tu等〔11〕发现在多发性骨髓瘤的标本中，Bcl-X于恶性浆细胞呈高表达，并使其对马法兰,强的松，长春新碱,阿霉素及地塞米松的治疗反应降低，认为多发性骨髓瘤中Bcl-XL的表达可能是化疗抵抗的指标。另外，突变型p53的高表达也是肿瘤耐药的主要机理。进一步研究耐药机制，对克服耐药提供了指导。
2.2 细胞因子 许多细胞因子能诱导肿瘤细胞凋亡，如白细胞介素(interleukin，Ils)，转化生长因子β1(transforming growth factor，TGF-β1)，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)，干扰素(interferon，IFN)，胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)，表皮细胞生长因子(epidermal growth factor，EGF)等等。
, 百拇医药
Ils已应用于抗肿瘤,IL-4可诱导高危状态的急性淋巴细胞白血病细胞凋亡，使细胞于G0/G1期死亡，IL-2、IL-5和IL-10也有诱导细胞凋亡的作用。
TGF-β1能诱导多种正常细胞及肿瘤细胞的凋亡，如子宫内膜细胞，胃癌细胞，正常或转化的肝细胞及急性髓细胞白血病细胞。鼠高分化胶质瘤细胞中内源性TGF-β1表达增加，可抑制肿瘤生长，并促进Fas介导的凋亡。
TNF通过增加细胞内Ca2+浓度诱导细胞凋亡。有研究〔13〕表明，TNF诱导肿瘤细胞凋亡可能与Cytosolic phoslipase A2(CPLA2)的活化有关。而1,25-二羟维生素D3能抑制CPLA2运输并阻断TNF对其mRNA的上调，使人白血病细胞对TNF的诱导凋亡作用产生抵抗。
, 百拇医药
2.3 激素治疗、免疫治疗、放射治疗及加热治疗
多种激素有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。如糖皮质激素诱导人体髓细胞白血病细胞凋亡，雄激素诱导前列腺癌细胞的凋亡。孕酮在绝经后妇女中用来降低卵巢癌发生的危险性，最近Bu等〔14〕在其研究中发现孕酮能诱导卵巢癌细胞凋亡及抑制其增殖，同时显著地上调了p53的表达。
人体免疫系统有攻击肿瘤作用， 体 外 实验发现由T细胞，K细胞和NK细胞所致的靶细胞死亡有些为凋亡。细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)攻击靶细胞时除发生渗透性细胞溶解，还分泌淋巴毒素，通过靶细胞表面受体激活胞内DNA内切酶，引起DNA断裂和凋亡发生。免疫活性细胞，特别是淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated killer,LAK)对肿瘤细胞的破坏，其中一个重要途径也是诱导靶细胞的凋亡。这些结论丰富了免疫治疗理论。
, 百拇医药
大量研究表明，诱导肿瘤细胞凋亡也是抗肿瘤放射治疗发挥作用的机理之一，射线主要作用于细胞周期的S期，而相当多的肿瘤对放疗的敏感性依赖于wt-p53的表达。轻微加热也可致肿瘤细胞凋亡。在敏感的组织，加热至43℃ 30分钟可诱导大量凋亡，加热至46℃及更高温度同样时间则产生坏死〔15〕。
2.4 基因治疗
研究者们越来越多地利用基因工程手段来诱导肿瘤细胞凋亡，体外实验和动物实验都取得了可喜的成就。Wei等〔16〕合成了HSP70反义脱氧寡核苷酸，处理多个肿瘤细胞株，阻断其HSP70基因表达，并成功地诱导了DNA降解和细胞凋亡。提示HSP70反义脱氧寡核苷酸能有效诱导凋亡，产生抗肿瘤作用。Citor等〔17〕将c-Myc的反义脱氧寡核苷酸导入肿瘤细胞株，诱导其凋亡且增强了顺铂对黑色素瘤细胞的作用，并伴Bcl-2表达降低。在裸鼠体内，c-Myc的反义脱氧寡核苷酸与顺铂的合用在抑制肿瘤生长、减少肺转移、延长生存期等方面优于一种药物单用。
, 百拇医药
最近，有研究通过腺病毒载体将wt-p53导入宫颈癌、人胶质瘤细胞株，成功地使上述细胞发生凋亡，并显著抑制细胞生长。Ealovega等〔18〕在高表达Bcl-XL的人乳腺癌细胞株中，用腺病毒载体导入Bcl-Xs，细胞高表达Bcl-Xs后，则发生凋亡。裸鼠移植瘤内注入带有Bcl-Xs腺病毒，经4次注射后肿瘤缩小50%，且用Tunel技术在注射部位检测出了肿瘤细胞的凋亡。
3 展望
目前尚待解决的问题及研究热点有：(1) 细胞凋亡在肿瘤发生发展中的作用，对于肿瘤预防和病情、预后判定的意义。(2) 探讨不同抗肿瘤措施诱导肿瘤凋亡的特点，以设计更合理的治疗方案。(3) 以肿瘤细胞凋亡为靶点开发新的抗肿瘤制剂。(4) 进一步揭示凋亡的基因调控及信号传递规律，完善以诱导肿瘤细胞凋亡为目的的基因治疗。
参考文献
, 百拇医药 1，Bedi A,Pasricha PJ,Akhtar AJ,et al.Inhibition of apoptosis during development of colorectal cancer.Cancer Res.,1995; 55:1811.
2，Tsujitani S,Shirai H,Tatebe S,et al.Apoptotic cell death and its relationship to carcinogenesis in colorectal carcinoma.Cancer,1996; 77:1711.
3，Lipponen PK,Aaltomaa S.Apoptosis in bladder cancer as related to standard prognostic factors and prognosis.J Pathol.,1994; 173:333.
, http://www.100md.com
4，Lipponen PK,Aaltomaa S,Kosma VM,et al.Apoptosis in breast cancer as related to histopathological characteristics and prognosis.Eur J Cancer,1994; 30A:2068.
5，Sasatomi E,Tokunaga O,Miyazaki K.Spontaneous apoptosis in gallbladder carcinoma.Cancer,1996; 78:2101.
6，Aihara M,Truong LD,Dunn JK,et al.Frequency of apoptotic bodies positively correlates with Gleason grade in prostate cancer.Hum Pathol.,1994; 25:797.
, 百拇医药
7，Stapleton AMF,Zbell P,Kattan MW,et al.Assessment of the biologic markers p53,Ki-67,and apoptotic index as predictive indicators of prostate carcinoma recurrence after surgery.Cancer,1998; 82:168.
8，Sugamura K,Makino M,Shirai H,et al.Enhanced induction of apoptosis of human gastric carcinoma cells after preoperative treatment with 5-Fluorouracil.Cancer,1997; 79:12.
9，Gorczyca W,Gong J,Ardelt B,et al.The cell cycle related differences in susceptibility of HL-60 cells to apoptosis induced by various antitumor agents.Cancer Res.,1993; 53:3186.
, 百拇医药
10，Wei YQ,Zhao X,Kariya Y,et al.Induction of apoptosis by quercetin:involement of heat shock protein.Cancer Res.,1994; 54:4952.
11，Chresta CM,Masters JR,Hickman JA.Hypersensitivity of human testicucular tumors to etoposide-induced apoptosis is associated with functional p53 and a high Bax:Bcl-2 ratio.Cancer Res.,1996; 56:1834.
12，Tu Y,Renner S,Xu F,et al.Bcl-x expression in multiple myeloma possible indicator of chemoresistance.Cancer Res.,1998; 58:256.
, 百拇医药
13，Wu YL,Jiang XR,Lillington DM.1,25-Dihydroxyvitamin D3 protects human leukemic cells from tumor necrosis factor-induced apoptosis via inactivation of cytosolic phospholipase A2.Cancer Res.,1998; 58:633.
14，Bu SZ,Yin DL,Ren XH,et al.Progesterone induces apoptosis and up-regulation of p53 expression in human ovarian carcinoma cell lines.Cancer,1997; 79:1944.
15，Kerr JFR,Winterford CM,Harmon BV.Apoptosis:Its significance in cancer and cancer therapy.Cancer,1994; 73:201.
, http://www.100md.com
16，Wei YQ,Zhao X,Kariya Y,et al.Inhibition of proliferation and induction of apoptosis by abrogation of heat-shock protein (HSP) 70 expression in tumor cells.Cancer Immunol Immunother.,1995; 40:73.
17，Citro G,D'Agnano I,Leonetti C,et al.C-myc antisense oligodeoxynucleotides enhances the efficacy of cisplatin in melanoma chemotherapy in vitro and in nude mice.Cancer Res.,1998; 58:283.
18，Ealovega MW,McGinnis PK,Sumantran VN,et al.Bcl-Xs gene therapy induces apoptosis of human mammary tumors in nude mice.Cancer Res.,1996; 56:1965.
(收稿日期：1999-10-20), 百拇医药
单位：华西医科大学附属第一医院肿瘤生物治疗研究中心 成都 610041
关键词：
华西医学000297
[中图分类号]R730.54；R329.2+8 [文献标识码]D
[文章编号]1002-0179(2000)02-0258-02
目前认为，细胞凋亡是在生理或病理条件下，有核细胞接受某种信号的刺激和触发后，启动自身内部程序，主要通过内源性DNA内切酶的激活而发生的细胞自然死亡过程。肿瘤的发生，可认为是细胞群体凋亡和增殖的平衡受到破坏，异常细胞增殖速度超过凋亡速度，从而过度积累形成肿瘤。细胞凋亡在肿瘤诊断、治疗中的应用，是目前研究的热点。
, 百拇医药
1 细胞凋亡与肿瘤恶性程度及预后的关系
近年来，大量研究集中于肿瘤组织中细胞凋亡与肿瘤的组织类型、分期、分级以及预后的关系，以探讨通过检测细胞凋亡协助肿瘤诊断，其结果随不同的研究者及肿瘤类型而有不同。如Bedi等〔1〕用流式细胞仪测定正常人结直肠中凋亡分数为27.1%，家族性遗传性息肉病(FAP)为一种癌前病变，凋亡分数为12.8%，腺瘤为13%，结直肠癌11.4%，认为结直肠癌的形成与细胞凋亡受抑制有关。Tsujitani等〔2〕用Ki-67标记阳性率作为细胞增殖指标(PI)，并用Tunel方法检测凋亡指数(apoptotic index，AI)，通过检测不同病理类型的结肠癌发现,在伴有腺瘤的结肠癌中腺癌成分的AI/PI大大低于腺瘤成分。因此从腺瘤转化为腺癌过程中出现凋亡抑制，增殖加强。进一步说明了结直肠癌发生、发展中细胞凋亡受抑制。有人也发现神经母细胞瘤中凋亡细胞多者预后较好。
但也存在较多相反结论。Lipponen等〔3，4〕检测了膀胱癌、乳腺癌中的凋亡细胞，发现凋亡指数高者有丝分裂高，恶性程度也高。Sasatomi等〔5〕发现随胆囊癌的进展，凋亡的发生增加，并认为凋亡的增加与细胞间的接触抑制有关。在对前列腺癌的研究中，有研究者认为原发性前列腺癌中凋亡水平越高，则Gleason级别越高〔6〕。在中分化前列腺癌中高的AI提示预后较差。但最近Stapleton等〔7〕研究了低到中分化前列腺癌中AI与患者前列腺切除术后预后的关系，则发现AI高，患者术后预后更好。
, 百拇医药
可见细胞凋亡变化与肿瘤的发生、发展及预后并不是一个简单的关系。总之，增殖迅速、恶性程度高的细胞群体中，由于机体对抗肿瘤的主动努力，凋亡可能会增加，但不能与增殖速度抗衡。而某些组织类型中，如结直肠癌等组织，肿瘤的发生、发展不但有细胞的增殖加速，还表现在细胞凋亡不同程度的受抑。因此细胞凋亡的检测能否作为一个独立的指标来判定肿瘤的恶性程度、预后等，还需进一步深入探讨。
2 细胞凋亡与肿瘤治疗
以细胞凋亡为靶点进行肿瘤治疗，是启动肿瘤细胞内部机制使其主动地进行自我摧毁，从而更有效地缩小肿瘤，达到治疗目的。
2.1 化疗药物等抗肿瘤药物
有研究给予胃癌患者5-氟脲嘧啶(5-Fu)化疗7天，手术后检测胃癌组织发现凋亡率明显高于对照组〔8〕，这表明5-Fu在体内通过诱导凋亡发挥抗肿瘤作用。临床上常用的许多化疗药物或抗肿瘤药物都发现具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。包括：①烷化剂：氮芥(HN2)，环磷酰胺(CTX); ②抗代谢药：氨甲喋呤(MTX)，5-氟脲嘧啶(5-Fu)；③抗肿瘤抗生素：阿霉素(ADM)，丝裂霉素(MMC)；④植物类：长春新碱(VCR)，紫杉醇(Taxol)；⑤拓扑酶抑制剂：喜树碱-11(CPT-11)，鬼臼乙叉甙(VP-16)，鬼臼噻吩甙(VM-26)；⑥激素：地塞米松(DXM)，三苯氧胺(TAM)；⑦分化诱导剂：维甲酸(RA)，二甲基亚砜(DMSO)；⑧其它：顺铂(DDP)等。
, 百拇医药
药物诱导肿瘤细胞凋亡有其周期特异性。Gorczyca等〔9〕研究了多种化疗药物诱导HL-60细胞凋亡及与细胞周期的关系。CAM,TN,m-AMSA,MIT,H7,1-β-D-arabinofuranosylcytosine,HXU等药物作用于HL-60时出现S或G2期(至少出现S期)细胞的减少，即S期对于诱导凋亡敏感。m-AMAS、FST、GEN等导致G2期阻滞。而CHX和顺铂等诱导HL-60凋亡无明显细胞周期特异性，AZC及加热治疗出现G1期细胞减少。并提出在治疗上，CAM、TN、或m-AMSA可能对S期比例高的细胞更有效，而FST、AZC、氮芥和加热治疗可用于杀灭那些尚未进入S期的细胞，两类药物配合则效果可更好。
抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡常伴随一系列分子生物学事件。Wei等〔10〕发现槲皮素在诱导多种肿瘤细胞凋亡过程中伴有HSP70的明显减少，因此其机理可能是通过抑制HSP70的产生导致肿瘤细胞凋亡。在VP-16诱导人睾丸肿瘤细胞凋亡过程中需要功能性的p53表达及Bax/Bcl-2的高表达〔11〕。进一步探讨药物诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制，有利于在实践中有针对性地用药。
, 百拇医药
临床耐药性的产生原因之一是抗肿瘤药物不能成功地诱导细胞凋亡。Tu等〔11〕发现在多发性骨髓瘤的标本中，Bcl-X于恶性浆细胞呈高表达，并使其对马法兰,强的松，长春新碱,阿霉素及地塞米松的治疗反应降低，认为多发性骨髓瘤中Bcl-XL的表达可能是化疗抵抗的指标。另外，突变型p53的高表达也是肿瘤耐药的主要机理。进一步研究耐药机制，对克服耐药提供了指导。
2.2 细胞因子 许多细胞因子能诱导肿瘤细胞凋亡，如白细胞介素(interleukin，Ils)，转化生长因子β1(transforming growth factor，TGF-β1)，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)，干扰素(interferon，IFN)，胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)，表皮细胞生长因子(epidermal growth factor，EGF)等等。
, 百拇医药
Ils已应用于抗肿瘤,IL-4可诱导高危状态的急性淋巴细胞白血病细胞凋亡，使细胞于G0/G1期死亡，IL-2、IL-5和IL-10也有诱导细胞凋亡的作用。
TGF-β1能诱导多种正常细胞及肿瘤细胞的凋亡，如子宫内膜细胞，胃癌细胞，正常或转化的肝细胞及急性髓细胞白血病细胞。鼠高分化胶质瘤细胞中内源性TGF-β1表达增加，可抑制肿瘤生长，并促进Fas介导的凋亡。
TNF通过增加细胞内Ca2+浓度诱导细胞凋亡。有研究〔13〕表明，TNF诱导肿瘤细胞凋亡可能与Cytosolic phoslipase A2(CPLA2)的活化有关。而1,25-二羟维生素D3能抑制CPLA2运输并阻断TNF对其mRNA的上调，使人白血病细胞对TNF的诱导凋亡作用产生抵抗。
, 百拇医药
2.3 激素治疗、免疫治疗、放射治疗及加热治疗
多种激素有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。如糖皮质激素诱导人体髓细胞白血病细胞凋亡，雄激素诱导前列腺癌细胞的凋亡。孕酮在绝经后妇女中用来降低卵巢癌发生的危险性，最近Bu等〔14〕在其研究中发现孕酮能诱导卵巢癌细胞凋亡及抑制其增殖，同时显著地上调了p53的表达。
人体免疫系统有攻击肿瘤作用， 体 外 实验发现由T细胞，K细胞和NK细胞所致的靶细胞死亡有些为凋亡。细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)攻击靶细胞时除发生渗透性细胞溶解，还分泌淋巴毒素，通过靶细胞表面受体激活胞内DNA内切酶，引起DNA断裂和凋亡发生。免疫活性细胞，特别是淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated killer,LAK)对肿瘤细胞的破坏，其中一个重要途径也是诱导靶细胞的凋亡。这些结论丰富了免疫治疗理论。
, 百拇医药
大量研究表明，诱导肿瘤细胞凋亡也是抗肿瘤放射治疗发挥作用的机理之一，射线主要作用于细胞周期的S期，而相当多的肿瘤对放疗的敏感性依赖于wt-p53的表达。轻微加热也可致肿瘤细胞凋亡。在敏感的组织，加热至43℃ 30分钟可诱导大量凋亡，加热至46℃及更高温度同样时间则产生坏死〔15〕。
2.4 基因治疗
研究者们越来越多地利用基因工程手段来诱导肿瘤细胞凋亡，体外实验和动物实验都取得了可喜的成就。Wei等〔16〕合成了HSP70反义脱氧寡核苷酸，处理多个肿瘤细胞株，阻断其HSP70基因表达，并成功地诱导了DNA降解和细胞凋亡。提示HSP70反义脱氧寡核苷酸能有效诱导凋亡，产生抗肿瘤作用。Citor等〔17〕将c-Myc的反义脱氧寡核苷酸导入肿瘤细胞株，诱导其凋亡且增强了顺铂对黑色素瘤细胞的作用，并伴Bcl-2表达降低。在裸鼠体内，c-Myc的反义脱氧寡核苷酸与顺铂的合用在抑制肿瘤生长、减少肺转移、延长生存期等方面优于一种药物单用。
, 百拇医药
最近，有研究通过腺病毒载体将wt-p53导入宫颈癌、人胶质瘤细胞株，成功地使上述细胞发生凋亡，并显著抑制细胞生长。Ealovega等〔18〕在高表达Bcl-XL的人乳腺癌细胞株中，用腺病毒载体导入Bcl-Xs，细胞高表达Bcl-Xs后，则发生凋亡。裸鼠移植瘤内注入带有Bcl-Xs腺病毒，经4次注射后肿瘤缩小50%，且用Tunel技术在注射部位检测出了肿瘤细胞的凋亡。
3 展望
目前尚待解决的问题及研究热点有：(1) 细胞凋亡在肿瘤发生发展中的作用，对于肿瘤预防和病情、预后判定的意义。(2) 探讨不同抗肿瘤措施诱导肿瘤凋亡的特点，以设计更合理的治疗方案。(3) 以肿瘤细胞凋亡为靶点开发新的抗肿瘤制剂。(4) 进一步揭示凋亡的基因调控及信号传递规律，完善以诱导肿瘤细胞凋亡为目的的基因治疗。
参考文献
, 百拇医药 1，Bedi A,Pasricha PJ,Akhtar AJ,et al.Inhibition of apoptosis during development of colorectal cancer.Cancer Res.,1995; 55:1811.
2，Tsujitani S,Shirai H,Tatebe S,et al.Apoptotic cell death and its relationship to carcinogenesis in colorectal carcinoma.Cancer,1996; 77:1711.
3，Lipponen PK,Aaltomaa S.Apoptosis in bladder cancer as related to standard prognostic factors and prognosis.J Pathol.,1994; 173:333.
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4，Lipponen PK,Aaltomaa S,Kosma VM,et al.Apoptosis in breast cancer as related to histopathological characteristics and prognosis.Eur J Cancer,1994; 30A:2068.
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6，Aihara M,Truong LD,Dunn JK,et al.Frequency of apoptotic bodies positively correlates with Gleason grade in prostate cancer.Hum Pathol.,1994; 25:797.
, 百拇医药
7，Stapleton AMF,Zbell P,Kattan MW,et al.Assessment of the biologic markers p53,Ki-67,and apoptotic index as predictive indicators of prostate carcinoma recurrence after surgery.Cancer,1998; 82:168.
8，Sugamura K,Makino M,Shirai H,et al.Enhanced induction of apoptosis of human gastric carcinoma cells after preoperative treatment with 5-Fluorouracil.Cancer,1997; 79:12.
9，Gorczyca W,Gong J,Ardelt B,et al.The cell cycle related differences in susceptibility of HL-60 cells to apoptosis induced by various antitumor agents.Cancer Res.,1993; 53:3186.
, 百拇医药
10，Wei YQ,Zhao X,Kariya Y,et al.Induction of apoptosis by quercetin:involement of heat shock protein.Cancer Res.,1994; 54:4952.
11，Chresta CM,Masters JR,Hickman JA.Hypersensitivity of human testicucular tumors to etoposide-induced apoptosis is associated with functional p53 and a high Bax:Bcl-2 ratio.Cancer Res.,1996; 56:1834.
12，Tu Y,Renner S,Xu F,et al.Bcl-x expression in multiple myeloma possible indicator of chemoresistance.Cancer Res.,1998; 58:256.
, 百拇医药
13，Wu YL,Jiang XR,Lillington DM.1,25-Dihydroxyvitamin D3 protects human leukemic cells from tumor necrosis factor-induced apoptosis via inactivation of cytosolic phospholipase A2.Cancer Res.,1998; 58:633.
14，Bu SZ,Yin DL,Ren XH,et al.Progesterone induces apoptosis and up-regulation of p53 expression in human ovarian carcinoma cell lines.Cancer,1997; 79:1944.
15，Kerr JFR,Winterford CM,Harmon BV.Apoptosis:Its significance in cancer and cancer therapy.Cancer,1994; 73:201.
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17，Citro G,D'Agnano I,Leonetti C,et al.C-myc antisense oligodeoxynucleotides enhances the efficacy of cisplatin in melanoma chemotherapy in vitro and in nude mice.Cancer Res.,1998; 58:283.
18，Ealovega MW,McGinnis PK,Sumantran VN,et al.Bcl-Xs gene therapy induces apoptosis of human mammary tumors in nude mice.Cancer Res.,1996; 56:1965.
(收稿日期：1999-10-20), 百拇医药