雌三醇栓的研制及临床疗效验证
作者：李开兰 山岚 秦永平 刘坤蓉 李尚为 韩字研 陈淑清
单位：李开兰 山岚 秦永平 刘坤蓉 李尚为 韩字研(华西医科大学附属第二医院 成都 610041)；陈淑清(华西医科大学药学院药理教研室 成都 610041)
关键词：雌三醇；栓剂；萎缩性阴道炎
华西医学000225 摘要：目的：研制雌三醇栓并验证其疗效。方法：按四类新药(西药)规定进行研制和验证。结果：该栓剂处方合理，工艺可行，质量标准可靠，临床疗效确切。结论：该栓剂可作为缓解泌尿、生殖道萎缩及治疗萎缩性阴道炎的局部替代治疗的新药。
[中图分类号]R977.1+2 [文献标识码]A
[文章编号]1002-0179(2000)02-0171-02
, 百拇医药
Development of Estriol Suppository and Verification of Curative Effects
LI Kai-lan,SHAN Lan,QIN Yong-ping,et al.
(The First University Hospital,West China University of Medical Sciences,Chengdu 610041)
Abstract：Objective:To develop the estriol suppository and verify its effects.Method:The developments and verification are according to the regulations of the Fourth Kind New Drug.Results:Formula of the suppository is reasonable,technology is workable,quality standard is dependable,and curative effects are reliable.Conclusion:The suppository is a new drug for local supplement therapy.It can be used to relieve atrophy of urogenital tract and cure atrophic vaginitis.
, 百拇医药
Key words：Estriol；Suppositories;Atrophic vaginitis
据统计，正常妇女绝经平均年龄为50岁，而平均寿命约为75岁，妇女生命的1/3以上的时间是在绝经后渡过的。绝经后，由于卵巢功能衰退，雌激素分泌减少，机体功能全面下降，其中生殖道萎缩及萎缩性阴道炎尤为突出，是绝经妇女常见疾病，严重影响老年妇女的生活质量，需要给予符合生理的雌激素补充治疗〔1〕。
雌三醇是体内雌二醇的代谢物，为主要存在于尿中的一种天然雌激素。特点是对阴道和子宫颈管具有选择性作用，而对子宫实体及子宫内膜并无影响。对阴道上皮角化作用比雌二醇强，能促进阴道粘膜血管新生和阴道上皮损伤愈合。同时能增强子宫颈细胞功能，使子宫颈肌纤维增生，从而增加子宫颈弹性和柔软性。临床用于子宫颈炎，尤适用于绝经期综合征，老年性阴道炎〔2〕。国外文献报道雌三醇经阴道给药较口服给药发挥更多的生物效应〔3〕。在临床观察研究的基础上，我们以雌三醇为主药，选择适当的稳定剂及水溶性基质，按四类新药(西药)要求〔4〕研制成雌三醇栓剂。现将主要研制工作及结果报道如下：
, 百拇医药
1 处方及制备工艺
经处方筛选试验，选择了较为理想的稳定剂和水溶性基质，该基质能促进雌三醇的分散和溶出，无刺激性，不污染衣物，病人乐于接受。在确立处方的基础上，进行了工艺研究、均匀度试验，拟定了合理的制备工艺及流程，制成了符合新药申报标准的雌三醇栓剂。
2 质量标准研究
2.1 鉴别 采用薄层对照法及含量测定项下的HPLC图谱对照法，方法可靠、简便，适用于对该制剂的鉴定。
2.2 检查 本品融变时限及含量均匀度分别符合中国药典95版附录ID及附录XE项下规定。
2.3 含量测定 栓剂主药雌三醇在281nm处有最大吸收，其基质在该波长处也有吸收，不能采用一般分光光度法进行测定。在含量测定方法研究过程中，先后研究了差示分光光度法、三波长法、吸收度线性组合法、HPLC法。实验结果显示，差示法操作繁琐、重现性差；三波长法重视性也不理想；吸收度线性组合法，操作容易，重现性较好，能测定该栓剂含量；HPLC法测定结果准确，平均回收率为99.1%，重现性较好，且可用于该制剂稳定性的考察，固采用HPLC法测定该栓剂的含量。
, 百拇医药
3 药效学试验
用雌三醇栓剂(特制)直接作用于切除卵巢之雌性小鼠阴道。结果表明该栓剂能使阴道上皮细胞角化，对子宫增重作用较雌二醇弱，说明该栓剂有效、安全。
4 局部用药刺激性及毒性试验
4.1 大鼠阴道的刺激性试验 采用雌性SD大鼠，进行了一次给药组及连续一周给药组与空白对照组的比较。肉眼观察及病理组织学检查，均无明显差别。说明该栓剂无明显刺激性。
4.2 大鼠阴道的急性毒性试验 给药组与对照组进行比较，大鼠全身状况、体重、呼吸、循环、中枢神经系统及四肢活动均无明显差异，且无大鼠死亡，说明该栓剂无毒性。
5 稳定性
对该栓剂进行了高湿、高温、光照、加速试验，室温留样试验，以考察该制剂稳定性。在规定的湿度下，吸湿度增加，其余无明显变化；在2500Lx照度下放置，考察项目无明显变化；但在4500Lx照度下放置，表面变黄，HPLC检查，杂质峰增加，含量下降。在规定的条件下进行加速试验，考察项目无明显变化。室温留样24月，各项
, http://www.100md.com
检测项目符合该药品申报标准规定。稳定性结果提示该栓剂应遮光、密闭，阴凉干燥处保存。
6 临床验证
在临床前研究的基础上，经卫生行政部门的批准，由华西医大附二院牵头负责，在三家医院进行临床验证。用已广泛应用、疗效肯定的倍美力阴道软膏(美国惠氏—艾尔斯特制药公司生产，经中华人民共和国登记注册，由中国苏州立达制药有限公司经销的雌激素药品)与本品进行随机对照验证。临床验证结果表明，雌三醇栓对缓解绝经后妇女泌尿、生殖道萎缩及治疗萎缩性阴道炎的疗效与倍美力阴道软膏相当，可以作为绝经后妇女泌尿、生殖道萎缩及萎缩性阴道炎的阴道局部替代治疗药物。每日1粒(2mg)，经阴道给药，治疗一周，对萎缩性阴道炎疗效极其明显，以后每周1粒，阴道用药，能维持阴道上皮健康，缓解泌尿、生殖道萎缩，对更年期其他症状也可减轻及缓解，且不引起子宫内膜增生，无明显副作用。雌三醇栓安全、有效、经济，使用方便，在医生的指导下，适于中国绝经后妇女较长期使用。
, http://www.100md.com
参考文献
1，程国钧：绝经后妇女雌激素替代治疗。中华妇产科杂志 1995；30(2)∶123～127。
2，陈新谦，金有豫，主编：新编药物学(第十三版)。北京：人民卫生出版社 1992∶375。
3，Lars-AKe Mattsson et al.Vaginal absorption of two estriol preparations.Acta Obstet Gynecol Scand,1983；62∶393～396.
4，新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学、病理学、毒理学)，中华人民共和国卫生部药政局，1993。
(收稿日期：2000-03-15), 百拇医药
单位：李开兰 山岚 秦永平 刘坤蓉 李尚为 韩字研(华西医科大学附属第二医院 成都 610041)；陈淑清(华西医科大学药学院药理教研室 成都 610041)
关键词：雌三醇；栓剂；萎缩性阴道炎
华西医学000225 摘要：目的：研制雌三醇栓并验证其疗效。方法：按四类新药(西药)规定进行研制和验证。结果：该栓剂处方合理，工艺可行，质量标准可靠，临床疗效确切。结论：该栓剂可作为缓解泌尿、生殖道萎缩及治疗萎缩性阴道炎的局部替代治疗的新药。
[中图分类号]R977.1+2 [文献标识码]A
[文章编号]1002-0179(2000)02-0171-02
, 百拇医药
Development of Estriol Suppository and Verification of Curative Effects
LI Kai-lan,SHAN Lan,QIN Yong-ping,et al.
(The First University Hospital,West China University of Medical Sciences,Chengdu 610041)
Abstract：Objective:To develop the estriol suppository and verify its effects.Method:The developments and verification are according to the regulations of the Fourth Kind New Drug.Results:Formula of the suppository is reasonable,technology is workable,quality standard is dependable,and curative effects are reliable.Conclusion:The suppository is a new drug for local supplement therapy.It can be used to relieve atrophy of urogenital tract and cure atrophic vaginitis.
, 百拇医药
Key words：Estriol；Suppositories;Atrophic vaginitis
据统计，正常妇女绝经平均年龄为50岁，而平均寿命约为75岁，妇女生命的1/3以上的时间是在绝经后渡过的。绝经后，由于卵巢功能衰退，雌激素分泌减少，机体功能全面下降，其中生殖道萎缩及萎缩性阴道炎尤为突出，是绝经妇女常见疾病，严重影响老年妇女的生活质量，需要给予符合生理的雌激素补充治疗〔1〕。
雌三醇是体内雌二醇的代谢物，为主要存在于尿中的一种天然雌激素。特点是对阴道和子宫颈管具有选择性作用，而对子宫实体及子宫内膜并无影响。对阴道上皮角化作用比雌二醇强，能促进阴道粘膜血管新生和阴道上皮损伤愈合。同时能增强子宫颈细胞功能，使子宫颈肌纤维增生，从而增加子宫颈弹性和柔软性。临床用于子宫颈炎，尤适用于绝经期综合征，老年性阴道炎〔2〕。国外文献报道雌三醇经阴道给药较口服给药发挥更多的生物效应〔3〕。在临床观察研究的基础上，我们以雌三醇为主药，选择适当的稳定剂及水溶性基质，按四类新药(西药)要求〔4〕研制成雌三醇栓剂。现将主要研制工作及结果报道如下：
, 百拇医药
1 处方及制备工艺
经处方筛选试验，选择了较为理想的稳定剂和水溶性基质，该基质能促进雌三醇的分散和溶出，无刺激性，不污染衣物，病人乐于接受。在确立处方的基础上，进行了工艺研究、均匀度试验，拟定了合理的制备工艺及流程，制成了符合新药申报标准的雌三醇栓剂。
2 质量标准研究
2.1 鉴别 采用薄层对照法及含量测定项下的HPLC图谱对照法，方法可靠、简便，适用于对该制剂的鉴定。
2.2 检查 本品融变时限及含量均匀度分别符合中国药典95版附录ID及附录XE项下规定。
2.3 含量测定 栓剂主药雌三醇在281nm处有最大吸收，其基质在该波长处也有吸收，不能采用一般分光光度法进行测定。在含量测定方法研究过程中，先后研究了差示分光光度法、三波长法、吸收度线性组合法、HPLC法。实验结果显示，差示法操作繁琐、重现性差；三波长法重视性也不理想；吸收度线性组合法，操作容易，重现性较好，能测定该栓剂含量；HPLC法测定结果准确，平均回收率为99.1%，重现性较好，且可用于该制剂稳定性的考察，固采用HPLC法测定该栓剂的含量。
, 百拇医药
3 药效学试验
用雌三醇栓剂(特制)直接作用于切除卵巢之雌性小鼠阴道。结果表明该栓剂能使阴道上皮细胞角化，对子宫增重作用较雌二醇弱，说明该栓剂有效、安全。
4 局部用药刺激性及毒性试验
4.1 大鼠阴道的刺激性试验 采用雌性SD大鼠，进行了一次给药组及连续一周给药组与空白对照组的比较。肉眼观察及病理组织学检查，均无明显差别。说明该栓剂无明显刺激性。
4.2 大鼠阴道的急性毒性试验 给药组与对照组进行比较，大鼠全身状况、体重、呼吸、循环、中枢神经系统及四肢活动均无明显差异，且无大鼠死亡，说明该栓剂无毒性。
5 稳定性
对该栓剂进行了高湿、高温、光照、加速试验，室温留样试验，以考察该制剂稳定性。在规定的湿度下，吸湿度增加，其余无明显变化；在2500Lx照度下放置，考察项目无明显变化；但在4500Lx照度下放置，表面变黄，HPLC检查，杂质峰增加，含量下降。在规定的条件下进行加速试验，考察项目无明显变化。室温留样24月，各项
, http://www.100md.com
检测项目符合该药品申报标准规定。稳定性结果提示该栓剂应遮光、密闭，阴凉干燥处保存。
6 临床验证
在临床前研究的基础上，经卫生行政部门的批准，由华西医大附二院牵头负责，在三家医院进行临床验证。用已广泛应用、疗效肯定的倍美力阴道软膏(美国惠氏—艾尔斯特制药公司生产，经中华人民共和国登记注册，由中国苏州立达制药有限公司经销的雌激素药品)与本品进行随机对照验证。临床验证结果表明，雌三醇栓对缓解绝经后妇女泌尿、生殖道萎缩及治疗萎缩性阴道炎的疗效与倍美力阴道软膏相当，可以作为绝经后妇女泌尿、生殖道萎缩及萎缩性阴道炎的阴道局部替代治疗药物。每日1粒(2mg)，经阴道给药，治疗一周，对萎缩性阴道炎疗效极其明显，以后每周1粒，阴道用药，能维持阴道上皮健康，缓解泌尿、生殖道萎缩，对更年期其他症状也可减轻及缓解，且不引起子宫内膜增生，无明显副作用。雌三醇栓安全、有效、经济，使用方便，在医生的指导下，适于中国绝经后妇女较长期使用。
, http://www.100md.com
参考文献
1，程国钧：绝经后妇女雌激素替代治疗。中华妇产科杂志 1995；30(2)∶123～127。
2，陈新谦，金有豫，主编：新编药物学(第十三版)。北京：人民卫生出版社 1992∶375。
3，Lars-AKe Mattsson et al.Vaginal absorption of two estriol preparations.Acta Obstet Gynecol Scand,1983；62∶393～396.
4，新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学、病理学、毒理学)，中华人民共和国卫生部药政局，1993。
(收稿日期：2000-03-15), 百拇医药