原发性高血压与血管紧张素转换酶基因多态性的相关性研究
作者：邓珏琳 高云 黄德嘉 王业钊 张小君 王晋
单位：华西医科大学附属第一医院老年科 成都 610041
关键词：血管紧张素转换酶；基因；多态性；原发性高血压
华西医学000222 摘要：血管紧张素转换酶(ACE)作为肾素—血管紧张素系统的一个关键酶，可能参与高血压的发病。ACE水平由遗传决定，有三种基因型：纯合子Ⅱ、DD型和杂合子ID型。本研究探讨ACE基因多态性与原发性高血压(EH)的关系。研究人群为104例EH患者及113例正常人。ACE基因多态性检测用聚合酶链反应(PCR)，同时用比色法测定其血清ACE水平。结果发现：①ACE基因多态性与EH明显相关，EH者DD基因型明显高于正常人；②ACE基因多态性与血清ACE水平明显相关(DD>ID，DD>Ⅱ)。本研究提示ACE基因DD型与EH有关，并与血清ACE水平一致，其确切的机理有待进一步研究。
, 百拇医药
[中图分类号]R544.1 [文献标识码]A
[文章编号]1002-0179(2000)02-0164-03
The Relationship between the Polymorphism of the ACE Gene and Essential Hypertension
DENG Jue-lin,GAO Yun,HUANG De-jia,et al.
(The First University Hospital,West China University of Medical Sciences,Chengdu,610041)
Abstract：Angiotensin converting enzyme(ACE)which is a key enzyme in the renin-angiotensin system has been suggested to be involved in the development of essential hypertension(EH).The ACE levels is determined genetically.The ACE gene is divided into three genotypes(Ⅱ and DD homozygotes，and ID heterozygotes).In the present study，we examined the relationship between the genotypes of the ACE gene and EH.The study population consisted of 104 hypertensive and 113 normal subjects.The genotypes of the ACE gene was determined by the polymerase chain reaction(PCR).The serum ACE concentration was measured by high-performance liquid chromatography with the use of an artificial substrate.The results were as following：①A significant relationship has been found between the polymorphism of the ACE gene and EH，the DD genotype seems to predispose to LVH.②The ACE gene I/D polymorphism is strongly associated with serum ACE levels(DD>ID，DD>Ⅱ).Findings imply that EH is partially determined by genetic disposition(the polymorphism of ACE gene)，and consistent with the increasing serum ACE levels.Furthermore study about the mechanism is necessary.
, 百拇医药
Key words：Angiotensin converting enzyme；Gene；Polymorphism；Essential hypertension▲ 肾素-血管紧张素系统活性的增加作为高血压的发病机理已经研究许多年了，但在作用机制方面的肯定结论尚未得出。目前，血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性与心血管疾病的相关性研究，国内外报道较多，其中ACE基因多态性与原发性高血压的相关性研究，结果尚有争论。本研究针对该问题，作一探讨。
1 材料及方法
1.1 研究对象来源 1996年3月至1996年6月，在华西医大附一院就诊的原发性高血压病人104例，与同期113例正常人作对照。高血压的诊断：根据1978年世界卫生组织建议的标准。高血压病程以第一次发现血压升高作为病程起点。
1.2 纳入标准 病例组：年龄≥30岁；符合上述高血压诊断标准(包括临界高血压)；无下列合并症：糖尿病、冠心病、心肌梗塞、充血性心衰、肥厚性心肌病、瓣膜病、先心病、持续房颤、完全性房室传导阻滞、致心律失常性右室发育不良；神经系统异常(包括意识障碍、瘫痪、癫痫)；肾功不全(血尿素氮、肌酐高于正常范围)。正常组：年龄≥30岁；符合上述正常血压标准(两周内3次非同日偶测血压均不高于140/90mmHg)；通过询问病史、查体、常规化验及心电图检查排除器质性疾病。
, 百拇医药
1.3 排除标准 年龄小于30岁；非原发性高血压；合并上述合并症；本人不愿纳入该研究。
1.4 研究方法
1.4.1 血液样本的采集 从受检者肘前静脉抽血5ml置于肝素化试管，用于聚合酶链反应(Polymerase Chain Reaction,PCR)检测ACE基因多态性；2ml置于普通试管中，用于检测血清ACE水平。
1.4.2 ACE基因多态性测定 正义引物是5’-CTGGAGACCACTCCCATCCT-TTCT-3’，反义引物是5’-GATGT-GGCCATCACATTCGTCAGAT-3’。反应终末体积为25μl。其中，两种引物分别为10pmol,MgCl2终浓度为2.5mmol/L,KCl终浓度为50mmol/L,Tris-HCl终浓度为20mmol/L(pH8.4)，小牛血清终浓度为50μl/ml，dNTPs混合物终浓度分别为0.2mmol/L,TaqDNA多聚酶为0.25u。扩增30个循环，94℃、60秒变性，65℃、60秒退火，72℃、90秒延伸。PCR产物用2%琼脂糖电泳、溴乙淀染色、紫外光检测并照像。(引物由北京赛百盛生物工程有限公司合成。实验室：华西医大附一院临床分子生物学实验中心)。
, http://www.100md.com
表5.ACE基因型与血清ACE水平的关系
基因型
合计
Ⅱ
ID
DD
正常人ACE水平(U)
446±178
392±138
427±143
537±226
高血压ACE水平(U)
, 百拇医药
476±207
403±156
448±178
582±213
1.4.3 血清ACE水平测定 用马尿酰甘氨酰甘氨酸法，试剂由北京海军总医院提供。采用721紫外分光光度计测定(比色法)。
1.5 统计学分析 正常人及病例组不同基因型比较用行×列表的x2检验及合并后用四格表x2检验，正常人及病例组血清ACE水平比较用两组均数比较的t检验，三种不同基因型的血清ACE水平用单因素方差分析及两两比较的q检验。
2 结果
2.1 EH组男74例，女30例，正常组男78例，女35例，两组年龄分别为60.34±11.25岁和60.46±10.15岁(P>0.50)、高血压病程为11.17±9.75年。
, http://www.100md.com
图1.PCR扩增所示ACE基因型
(M：标记 E：空白)
表1.高血压正常人ACE基因型的比较及等位基因频率 分类
基因型
等位基因频率
Ⅱ
ID
DD
I
D
高血压
42
, http://www.100md.com
27
35
0.53
0.47
正常人
40
50
23
0.58
0.42
x2＝9.044，v＝2，P<0.05
2.2 PCR检测发现有一个490bp片段(Ⅰ等位基因)和一个190bp片段(D等位基因)，如图1所示。故可出现三种DNA基因型：(1)由两个490bp等位基因构成的基因型Ⅱ；(2)由两个190bp等位基因构成的基因型DD；(3)由一个490bp、一个190bp等位基因组成的杂合子基因型ID。
, http://www.100md.com
2.3 如表1、2、3、4所示，两组三种基因型用行×列表的x2检验，差异有显著性(P>0.10)，合并后用四格表x2检验显示：高血压患者DD型明显高于正常人，正常人ID型明显高于高血压患者，Ⅱ型二者差异不明显。
表2.高血压与正常人ACE基因型的比较(合并Ⅱ、ID两项) 分类
DD
Ⅱ/ID
高血压
35
69
正常人
23
, 百拇医药 90
x2＝4.891，v＝1，P<0.05
表3.高血压与正常人ACE基因型的比较(合并Ⅱ、DD两项) 分类
ID
Ⅱ/DD
高血压
27
77
正常人
50
63
x2＝7.910，v＝1，P<0.005
, http://www.100md.com
表4.高血压与正常人ACE基因型的比较(合并DD、ID两项) 分类
Ⅱ
DD/ID
高血压
42
62
正常人
40
73
x2＝0.573，v＝1，P<0.25
单因素方差分析显示：在a＝0.05水准上，三种基因型的血清ACE水平不同。(F正常＝5.96和F高血压＝9.32)。正常人及病例组三种基因型ACE水平两两比较显示：DD型ACE水平均分别高于ID及Ⅱ型(P<0.05)，但ID与Ⅱ型间ACE水平无显著差异(P>0.05)。正常人与高血压组血清ACE水平间也无显著差异(P>0.05)。
, http://www.100md.com
2.4 ACE基因多态性与ACE水平的关系很明显，如表5，经单因素方差分析及两两比较的q检验三种基因型ACE水平的关系是：DD>ID及DD>Ⅱ，但ID与Ⅱ间无显著差异。正常人与病例组血清ACE水平经两组均数比较的t检验，差异无显著性(P>0.05)。
3 讨论
近年，遗传连锁研究证实鼠10号染色体上有一个位点(该位点包含了ACE编码基因)与F2杂交鼠(由中风倾向自发高血压鼠和正常血压Wister-Kyoto鼠杂交而产生)经钠负荷后的高血压相关，因而认为ACE基因与自发高血压鼠的遗传高血压有关〔1〕。
ACE基因位于人染色体17q23,由于在16内含子(基因由内含子和外显子组成)处存在或丢失一个287bp的DNA片段而有插入(Insertion,I)、缺失(Deletion,D)多态性的存在，形成三种基因型：纯合子Ⅱ、DD，和杂合子ID。虽不影响ACE结构，却可能和功能性的平衡失调有关〔2〕。这种多态性能显著地影响血清和细胞的ACE水平〔3，4〕。
, 百拇医药
Zee等〔5〕，断面调查了50岁以上的80例高血压和93例正常血压ACE基因型的频率分布，发现Ⅰ等位基因频率在高血压组为0.56，正常血压组为0.41，差异有显著性。Rigat等〔6〕在199名不相关个体中所发现的频率分布与此一致。Ueda等〔7〕，对10例DD基因型和10例Ⅱ基因型正常血压个体静脉输注AngⅠ和AngⅡ，观察两组分别对血压及心率的反应，结果输注AngⅡ后，两组反应没有多大差别，而输注AngⅠ后，DD基因组压力反应增加，推测是由于DD基因组ACE活性增高使AngⅡ产生增多的结果。这一结果提示ACE基因多态性与AngⅡ的产生有关。
也有一些研究，持不同意见，如Harrap等〔8〕作了发现不同基因型虽然与不同血清ACE浓度相关，但与血清AngⅡ和醛固酮浓度不相关，因而对血压无影响。不过该研究认为此结果并不能排除在某些高血压亚人群中ACE基因型确实可能影响血压的可能性。Lachurie等〔9〕的研究也认为，尽管ACE基因多态性与血清ACE活性相关，但不影响血清AngⅡ和醛固酮的产生，且不存在外源AngⅠ限制AngⅡ产生的反馈作用。此后，Iwai等〔10〕和Higashimori等〔11〕也相继在各自的研究报道中认为ACE基因多态性尽管与ACE血清水平强相关，但与血压无相关性。
, http://www.100md.com
本研究对104例高血压及113例正常人进行了ACE基因多态性和血清
ACE水平检测，结果发现ACE基因多态性与EH明显相关，在EH患者中ACE基因DD型明显高于正常人，血清ACE水平在DD基因型明显高于其他型(DD>ID，DD>Ⅱ)。提示ACE基因DD型与原发性高血压有关，并与血清ACE水平一致。此结果支持Ueda等的研究，而与其他研究不尽一致。可能DD型与原发性高血压的相关性是通过血清ACE水平升高而起作用的。更深入的机理有待进一步研究。■
参考文献
1，Jacob HJ,Lindpaintner K,Lincoln SE,et al.Genetic mapping of a gene causing hypertention in the stroke-prone spontaneously hypertonsive rat.Cell,1991；67∶213～224.
, 百拇医药
2，Berge KE,Berg K.No effect of insertion/deletion polymorphism at the ACE locus on normal blood pressure level or variability.Clin Genet,1994；45∶169～174.
3，Nakai K,ltoh C,Miura Y,et al.Deletion polymorphism of the angiotensin T-converting enzyme gene is associated with serum ACE concentration and increased risk for CAD in the Japanese.Circulation,1994；90∶2199～2202.
4，Cambien F.The angiotensin-converting enzyme(ACE)genetic polymorphism:its relationship with plasma ACE level and myocardial infarction.Clin Genet,，1994；46∶94～101.
, 百拇医药
5，Zee.RYL,Lou YK,Griffiths LR,et al.Association of a polymofphism of the angiotensin I-converting enzyme gene with essential hypertension.Biochem Biophys Res Commun，1992；184∶9～15.
6，Rigat B,Rubert C,Alhenc-Gelas F,et al.An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels.J Clin Invest,1990;86∶1343～1346.
7，Ueda S,Elliott HL,Morton JJ,et al.Enhanced pressor response to angiotensin I in normotensive men with the deletion genotype(DD)for angiotensin-converting enzyme.Hypertension,1995;25∶1266～1269.
, 百拇医药
8，Harrap SB,Davidson HR,Connor JM,et al.The angiotensin I-converting enzyme gene and predisposition to high blood pressure.Hypertension,1993;21∶455～460.
9，Lachurie M-L,Azizi M,Guyene T-T,et al.Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism has no influence on the circulating renin-angiotensin-aldosterone system or blood pressure in normotensive subjects.Circulation,1995:91∶2933～2942.
10，Iwai N,Ohmichi N,Nakamnra Y,et al.DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy.Circulation,1994;90∶2622～2628.
11，Higashimori K,Zhao Y,Higaki J,et al.Association analysis of a polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene with essential hypertension in the Japanese population.Biochem Biophys Res Commun,1993;191∶399～404.
(收稿日期：2000-03-15), http://www.100md.com
单位：华西医科大学附属第一医院老年科 成都 610041
关键词：血管紧张素转换酶；基因；多态性；原发性高血压
华西医学000222 摘要：血管紧张素转换酶(ACE)作为肾素—血管紧张素系统的一个关键酶，可能参与高血压的发病。ACE水平由遗传决定，有三种基因型：纯合子Ⅱ、DD型和杂合子ID型。本研究探讨ACE基因多态性与原发性高血压(EH)的关系。研究人群为104例EH患者及113例正常人。ACE基因多态性检测用聚合酶链反应(PCR)，同时用比色法测定其血清ACE水平。结果发现：①ACE基因多态性与EH明显相关，EH者DD基因型明显高于正常人；②ACE基因多态性与血清ACE水平明显相关(DD>ID，DD>Ⅱ)。本研究提示ACE基因DD型与EH有关，并与血清ACE水平一致，其确切的机理有待进一步研究。
, 百拇医药
[中图分类号]R544.1 [文献标识码]A
[文章编号]1002-0179(2000)02-0164-03
The Relationship between the Polymorphism of the ACE Gene and Essential Hypertension
DENG Jue-lin,GAO Yun,HUANG De-jia,et al.
(The First University Hospital,West China University of Medical Sciences,Chengdu,610041)
Abstract：Angiotensin converting enzyme(ACE)which is a key enzyme in the renin-angiotensin system has been suggested to be involved in the development of essential hypertension(EH).The ACE levels is determined genetically.The ACE gene is divided into three genotypes(Ⅱ and DD homozygotes，and ID heterozygotes).In the present study，we examined the relationship between the genotypes of the ACE gene and EH.The study population consisted of 104 hypertensive and 113 normal subjects.The genotypes of the ACE gene was determined by the polymerase chain reaction(PCR).The serum ACE concentration was measured by high-performance liquid chromatography with the use of an artificial substrate.The results were as following：①A significant relationship has been found between the polymorphism of the ACE gene and EH，the DD genotype seems to predispose to LVH.②The ACE gene I/D polymorphism is strongly associated with serum ACE levels(DD>ID，DD>Ⅱ).Findings imply that EH is partially determined by genetic disposition(the polymorphism of ACE gene)，and consistent with the increasing serum ACE levels.Furthermore study about the mechanism is necessary.
, 百拇医药
Key words：Angiotensin converting enzyme；Gene；Polymorphism；Essential hypertension▲ 肾素-血管紧张素系统活性的增加作为高血压的发病机理已经研究许多年了，但在作用机制方面的肯定结论尚未得出。目前，血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性与心血管疾病的相关性研究，国内外报道较多，其中ACE基因多态性与原发性高血压的相关性研究，结果尚有争论。本研究针对该问题，作一探讨。
1 材料及方法
1.1 研究对象来源 1996年3月至1996年6月，在华西医大附一院就诊的原发性高血压病人104例，与同期113例正常人作对照。高血压的诊断：根据1978年世界卫生组织建议的标准。高血压病程以第一次发现血压升高作为病程起点。
1.2 纳入标准 病例组：年龄≥30岁；符合上述高血压诊断标准(包括临界高血压)；无下列合并症：糖尿病、冠心病、心肌梗塞、充血性心衰、肥厚性心肌病、瓣膜病、先心病、持续房颤、完全性房室传导阻滞、致心律失常性右室发育不良；神经系统异常(包括意识障碍、瘫痪、癫痫)；肾功不全(血尿素氮、肌酐高于正常范围)。正常组：年龄≥30岁；符合上述正常血压标准(两周内3次非同日偶测血压均不高于140/90mmHg)；通过询问病史、查体、常规化验及心电图检查排除器质性疾病。
, 百拇医药
1.3 排除标准 年龄小于30岁；非原发性高血压；合并上述合并症；本人不愿纳入该研究。
1.4 研究方法
1.4.1 血液样本的采集 从受检者肘前静脉抽血5ml置于肝素化试管，用于聚合酶链反应(Polymerase Chain Reaction,PCR)检测ACE基因多态性；2ml置于普通试管中，用于检测血清ACE水平。
1.4.2 ACE基因多态性测定 正义引物是5’-CTGGAGACCACTCCCATCCT-TTCT-3’，反义引物是5’-GATGT-GGCCATCACATTCGTCAGAT-3’。反应终末体积为25μl。其中，两种引物分别为10pmol,MgCl2终浓度为2.5mmol/L,KCl终浓度为50mmol/L,Tris-HCl终浓度为20mmol/L(pH8.4)，小牛血清终浓度为50μl/ml，dNTPs混合物终浓度分别为0.2mmol/L,TaqDNA多聚酶为0.25u。扩增30个循环，94℃、60秒变性，65℃、60秒退火，72℃、90秒延伸。PCR产物用2%琼脂糖电泳、溴乙淀染色、紫外光检测并照像。(引物由北京赛百盛生物工程有限公司合成。实验室：华西医大附一院临床分子生物学实验中心)。
, http://www.100md.com
表5.ACE基因型与血清ACE水平的关系
基因型
合计
Ⅱ
ID
DD
正常人ACE水平(U)
446±178
392±138
427±143
537±226
高血压ACE水平(U)
, 百拇医药
476±207
403±156
448±178
582±213
1.4.3 血清ACE水平测定 用马尿酰甘氨酰甘氨酸法，试剂由北京海军总医院提供。采用721紫外分光光度计测定(比色法)。
1.5 统计学分析 正常人及病例组不同基因型比较用行×列表的x2检验及合并后用四格表x2检验，正常人及病例组血清ACE水平比较用两组均数比较的t检验，三种不同基因型的血清ACE水平用单因素方差分析及两两比较的q检验。
2 结果
2.1 EH组男74例，女30例，正常组男78例，女35例，两组年龄分别为60.34±11.25岁和60.46±10.15岁(P>0.50)、高血压病程为11.17±9.75年。
, http://www.100md.com
图1.PCR扩增所示ACE基因型
(M：标记 E：空白)
表1.高血压正常人ACE基因型的比较及等位基因频率 分类
基因型
等位基因频率
Ⅱ
ID
DD
I
D
高血压
42
, http://www.100md.com
27
35
0.53
0.47
正常人
40
50
23
0.58
0.42
x2＝9.044，v＝2，P<0.05
2.2 PCR检测发现有一个490bp片段(Ⅰ等位基因)和一个190bp片段(D等位基因)，如图1所示。故可出现三种DNA基因型：(1)由两个490bp等位基因构成的基因型Ⅱ；(2)由两个190bp等位基因构成的基因型DD；(3)由一个490bp、一个190bp等位基因组成的杂合子基因型ID。
, http://www.100md.com
2.3 如表1、2、3、4所示，两组三种基因型用行×列表的x2检验，差异有显著性(P>0.10)，合并后用四格表x2检验显示：高血压患者DD型明显高于正常人，正常人ID型明显高于高血压患者，Ⅱ型二者差异不明显。
表2.高血压与正常人ACE基因型的比较(合并Ⅱ、ID两项) 分类
DD
Ⅱ/ID
高血压
35
69
正常人
23
, 百拇医药 90
x2＝4.891，v＝1，P<0.05
表3.高血压与正常人ACE基因型的比较(合并Ⅱ、DD两项) 分类
ID
Ⅱ/DD
高血压
27
77
正常人
50
63
x2＝7.910，v＝1，P<0.005
, http://www.100md.com
表4.高血压与正常人ACE基因型的比较(合并DD、ID两项) 分类
Ⅱ
DD/ID
高血压
42
62
正常人
40
73
x2＝0.573，v＝1，P<0.25
单因素方差分析显示：在a＝0.05水准上，三种基因型的血清ACE水平不同。(F正常＝5.96和F高血压＝9.32)。正常人及病例组三种基因型ACE水平两两比较显示：DD型ACE水平均分别高于ID及Ⅱ型(P<0.05)，但ID与Ⅱ型间ACE水平无显著差异(P>0.05)。正常人与高血压组血清ACE水平间也无显著差异(P>0.05)。
, http://www.100md.com
2.4 ACE基因多态性与ACE水平的关系很明显，如表5，经单因素方差分析及两两比较的q检验三种基因型ACE水平的关系是：DD>ID及DD>Ⅱ，但ID与Ⅱ间无显著差异。正常人与病例组血清ACE水平经两组均数比较的t检验，差异无显著性(P>0.05)。
3 讨论
近年，遗传连锁研究证实鼠10号染色体上有一个位点(该位点包含了ACE编码基因)与F2杂交鼠(由中风倾向自发高血压鼠和正常血压Wister-Kyoto鼠杂交而产生)经钠负荷后的高血压相关，因而认为ACE基因与自发高血压鼠的遗传高血压有关〔1〕。
ACE基因位于人染色体17q23,由于在16内含子(基因由内含子和外显子组成)处存在或丢失一个287bp的DNA片段而有插入(Insertion,I)、缺失(Deletion,D)多态性的存在，形成三种基因型：纯合子Ⅱ、DD，和杂合子ID。虽不影响ACE结构，却可能和功能性的平衡失调有关〔2〕。这种多态性能显著地影响血清和细胞的ACE水平〔3，4〕。
, 百拇医药
Zee等〔5〕，断面调查了50岁以上的80例高血压和93例正常血压ACE基因型的频率分布，发现Ⅰ等位基因频率在高血压组为0.56，正常血压组为0.41，差异有显著性。Rigat等〔6〕在199名不相关个体中所发现的频率分布与此一致。Ueda等〔7〕，对10例DD基因型和10例Ⅱ基因型正常血压个体静脉输注AngⅠ和AngⅡ，观察两组分别对血压及心率的反应，结果输注AngⅡ后，两组反应没有多大差别，而输注AngⅠ后，DD基因组压力反应增加，推测是由于DD基因组ACE活性增高使AngⅡ产生增多的结果。这一结果提示ACE基因多态性与AngⅡ的产生有关。
也有一些研究，持不同意见，如Harrap等〔8〕作了发现不同基因型虽然与不同血清ACE浓度相关，但与血清AngⅡ和醛固酮浓度不相关，因而对血压无影响。不过该研究认为此结果并不能排除在某些高血压亚人群中ACE基因型确实可能影响血压的可能性。Lachurie等〔9〕的研究也认为，尽管ACE基因多态性与血清ACE活性相关，但不影响血清AngⅡ和醛固酮的产生，且不存在外源AngⅠ限制AngⅡ产生的反馈作用。此后，Iwai等〔10〕和Higashimori等〔11〕也相继在各自的研究报道中认为ACE基因多态性尽管与ACE血清水平强相关，但与血压无相关性。
, http://www.100md.com
本研究对104例高血压及113例正常人进行了ACE基因多态性和血清
ACE水平检测，结果发现ACE基因多态性与EH明显相关，在EH患者中ACE基因DD型明显高于正常人，血清ACE水平在DD基因型明显高于其他型(DD>ID，DD>Ⅱ)。提示ACE基因DD型与原发性高血压有关，并与血清ACE水平一致。此结果支持Ueda等的研究，而与其他研究不尽一致。可能DD型与原发性高血压的相关性是通过血清ACE水平升高而起作用的。更深入的机理有待进一步研究。■
参考文献
1，Jacob HJ,Lindpaintner K,Lincoln SE,et al.Genetic mapping of a gene causing hypertention in the stroke-prone spontaneously hypertonsive rat.Cell,1991；67∶213～224.
, 百拇医药
2，Berge KE,Berg K.No effect of insertion/deletion polymorphism at the ACE locus on normal blood pressure level or variability.Clin Genet,1994；45∶169～174.
3，Nakai K,ltoh C,Miura Y,et al.Deletion polymorphism of the angiotensin T-converting enzyme gene is associated with serum ACE concentration and increased risk for CAD in the Japanese.Circulation,1994；90∶2199～2202.
4，Cambien F.The angiotensin-converting enzyme(ACE)genetic polymorphism:its relationship with plasma ACE level and myocardial infarction.Clin Genet,，1994；46∶94～101.
, 百拇医药
5，Zee.RYL,Lou YK,Griffiths LR,et al.Association of a polymofphism of the angiotensin I-converting enzyme gene with essential hypertension.Biochem Biophys Res Commun，1992；184∶9～15.
6，Rigat B,Rubert C,Alhenc-Gelas F,et al.An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels.J Clin Invest,1990;86∶1343～1346.
7，Ueda S,Elliott HL,Morton JJ,et al.Enhanced pressor response to angiotensin I in normotensive men with the deletion genotype(DD)for angiotensin-converting enzyme.Hypertension,1995;25∶1266～1269.
, 百拇医药
8，Harrap SB,Davidson HR,Connor JM,et al.The angiotensin I-converting enzyme gene and predisposition to high blood pressure.Hypertension,1993;21∶455～460.
9，Lachurie M-L,Azizi M,Guyene T-T,et al.Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism has no influence on the circulating renin-angiotensin-aldosterone system or blood pressure in normotensive subjects.Circulation,1995:91∶2933～2942.
10，Iwai N,Ohmichi N,Nakamnra Y,et al.DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy.Circulation,1994;90∶2622～2628.
11，Higashimori K,Zhao Y,Higaki J,et al.Association analysis of a polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene with essential hypertension in the Japanese population.Biochem Biophys Res Commun,1993;191∶399～404.
(收稿日期：2000-03-15), http://www.100md.com