中国人与日本人β3肾上腺素能受体基因Trp64Arg突变的比较
作者：孙黎明 Yoko Iizuka Shun Ishibashi Tananari Gotoda 赵蔚 刘铁群 王晓梅 曲建梅 于小静 刘雅卓 Nobuhiro Yamada
单位：孙黎明 赵蔚 刘铁群 王晓梅 曲建梅 于小静 刘雅卓(116001 大连铁路医院内分泌科)；Yoko Iizuka Shun Ishibashi Tananari Gotoda Nobuhiro Yamada(Institute of Clinical Medicine University of Tsukuba, Tsukuba, Japan)
关键词：受体，肾上腺素能β；肥胖；糖尿病
中华医学杂志000210 【摘要】 目的 研究β 3肾上腺素能受体(β 3AR)基因Trp64Arg突变频率及其对体重、血脂、血压、心率及糖尿病发病的影响以及中日民族间的差异。方法 研究了751例中国人该受体基因突变的临床特征，并与本文第一作者曾在日本做的研究进行了比较。中国人：(1)健康体检者614人；(2)2型糖尿病患者137人。日本人：(1)居民746人；(2)2型糖尿病和/或高脂血症的内分泌代谢病门诊患者371人。均测定了身高、体重、血糖、血脂、肝功能。用PCR法扩增含有β 3AR基因Trp64Arg片段，限制性内切酶消化，判断基因型。结果 (1)中国人β 3AR基因Trp64Arg平均突变率为17.8%，日本人为21.7%，两国近似。(2)中国人的β 3AR基因突变率随BMI增高而升高,女性肥胖组的基因频率与正常偏瘦组相比差异有显著意义(P<0.02)。日本人无明显相关性。中国人该基因突变者的平均BMI与正常基因型相比均显著增高，(P分别<0.001与0.002)。日本人则差异无显著意义。(3)日本人的纯合子及中国人的杂合子及纯合子男性β 3AR基因突变者的血胆固醇降低,差异有显著意义，(日本人P<0.03。中国人P分别<0.001与0.005)。(4)日本人男性β 3AR基因纯合子突变者的收缩压有增高的倾向(P=0.0 026)；中国人纯合子基因突变者的心率较正常基因型相比明显增快(P<0.001)。(5)中国人无论男女Arg64Arg者的HDL-c均明显低于Trp64Trp(P<0.001)，而日本人未见明显差异。结论 中国人及日本人的β 3AR平均基因突变率近似。β 3AR基因突变参与中国人体重增加的调节，特别是中老年女性，而日本人则不明显,并参与两国男性血胆固醇水平降低的调节，还可能与心率增快、收缩压升高以及HDL-c降低有关。
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Investigation and comparison of the β3-adrenergic receptor gene Trp64Arg mutation in the Chinese and Japanese
SUN Liming*, YOKO Iizuka, SHUN Ishibashi, et al.
(*Dalian Railway Hospital, Dalian 116001, China)
【Abstract】 Objective To compare the clinical features associated with the Trp64Arg mutation of the β 3-adrenergic receptor (β 3AR) gene between the Chinese and Japanese, the BMI, blood pressure, heart rate and plasma lipoproteins in the 2 cohorts. were investigated. Methods Two groups of Chinese patients including 614 non-diabetes (ND) (group 1) and 137 NIDDM (group 2), and 2 groups of Japanese patients including 746 health check people in Hachijo Island (group A) and 371 outpatients with diabetes or/and hyperlipidemia (group B) were investigated. PCR for the Trp64Arg mutation in the β 3-adrenergic receptor (β 3AR) gene was performed in all subjects. Results (1) The allelic frequency of the Trp64Arg mutation was 19.7% in NIDDM and 17.4% in ND group, mean 17.8% in the Chinese, and 23% in the group A and 18.3% in the group B, mean 21.7% in the Japanese. (2) The frequency of Trp64Arg mutation in the β 3AR gene was gradually increased with the increase in BMI in the Chinese and the significance was shown in women between BMI<25 and BMI>28 (15.9% vs. 29.1%, P<0.02). The Trp64Arg genotypes of the β 3AR had a significantly higher BMI compared with Trp64Trp genotype in the Chinese (P<0.001 and 0.002, respectively). But no significant differences were found in the Japanese. (3) A significant lower total cholesterol in Arg64Arg than in Trp64Trp was seen in Japanese men (P=0.03), and in both Arg64Arg and Trp64Arg in Chinese men (P<0.001 and P<0.005). (4) Slightly higher systolic blood pressure was observed in Arg64Arg than in Trp64Trp in Japanese men (P=0.0 026), and significantly higher heart rate in Arg64Arg than Trp64Arg and Trp64Trp in Chinese (P<0.001). (5) HDL-C was significantly lower in Arg64Arg than in Trp64Trp in the Chinese, (P<0.001). Conclusion The Trp64Arg mutation in β 3-adrenergic receptor gene contributes to the increased body weight in the Chinese, especially in older women, but not in the Japanese, and to the lower plasma total cholesterol levels in both Chinese and Japanese men, and it potentially contributes to higher systolic blood pressure, faster heart rate and lower HDL-c as well.
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【Key words】 Receptor adrenergic beta; Obesity; Diabetes
肥胖和许多疾病有关，如高血压、糖耐量异常和高脂血症等，并可导致动脉硬化及心脑血管疾病。基因和环境因素均可导致肥胖的发生。β 3肾上腺素能受体(β 3AR)是近几年来发现的第三个肾上腺素能β受体。研究发现此受体主要分布在脂肪细胞，特别是褐色脂肪，调解产热及脂肪分解[1]。因此，认为该基因的突变可能影响体重及与肥胖有关的胰岛素抵抗及脂代谢紊乱。有关该基因突变的临床特征，欧美及日本等国已有报道[2-9]，并发现该基因突变率及其临床表现存在种族和地区差异。为了进一步研究该基因突变对肥胖、血脂水平及糖尿病发病的影响以及在中国人及日本人这两个不同民族间的差异，我们研究比较了中国人及日本人[8]中该基因突变的临床特征。
对象和方法
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一、对象
1.中国人：(1)健康体检者为中国大连市及济南市机关工作人员及离退休人员，共614人，年龄34～89岁，平均65岁±10岁。男484人,女130人。(2)按WHO1985年标准诊断的2型糖尿病/糖耐量异常者137人，年龄35～55岁，平均62岁±11岁。男82人，女55人。全部受试者按BMI分为3组：BMI<25为正常体重及偏瘦组,BMI 25～28为超重组,BMI>28为肥胖组。
2.日本人[8]：(1)参加每年一次健康体检，居住在日本八丈岛的居民：746人，男224人，女522人。年龄30～89岁，平均年龄66岁±11岁。(2)2型糖尿病和/或高脂血症的内分泌代谢病患者371人，男180人，女191人，年龄21～88岁，平均年龄59岁±11岁。所有受检者均测定身高、体重、BMI，血压和心率(HR)，均为休息15 min后2次测定的平均值。
二、方法
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1.实验室检查：所有的患者均测定了血清总胆固醇(TC)，甘油三脂(TG)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)。
2.DNA扩增：从全血中提取DNA，用PCR法扩增含有β 3肾上腺素能受体基因Trp64Arg片段，然后用限制性内切酶MVaI消化该产物，质量分数为3%的琼脂糖凝胶电泳分离，紫外线灯下观察，判断结果。
3.统计学分析：计量资料用F检验、t检验，计数资料用χ2检验、U检验。
结果
一、基因频率(表1)
表1 中国人与日本人各组中β 3AR基因Trp64Arg的基因频率 组别
例数
, 百拇医药
基因类型
突变频率
(%)
Arg64Arg
Trp64Arg
Trp64Trp
中国人
2型糖尿病
137
7
40
90
19.7
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非糖尿病人
614
17
180
417
17.4
合计
751
24
220
507
17.8
男性
, http://www.100md.com
BMI<25
303
10
74
219
15.5
BMI 25～28
171
6
48
117
17.3
BMI>28
, 百拇医药
92
2
33
57
20.0
女性
BMI<25
94
1
28
65
15.9
BMI 25～28
, 百拇医药
55
3
20
32
23.6
BMI>28
36
2
17
17
29.1*
日本人
2型糖尿病
, 百拇医药
216
8
62
146
18.1
非糖尿病人
155
8
42
105
18.4
八丈岛居民
746
, http://www.100md.com
51
246
449
23.4
男性
BMI<25
288
20
93
175
23.1
BMI 25～28
85
, http://www.100md.com
10
23
52
25.3
BMI>28
31
0
11
20
17.7
女性
BMI<25
494
, 百拇医药
46
153
318
20.1
BMI 25～28
157
10
45
102
20.7
BMI>28
63
4
, 百拇医药
24
35
25.4
*BMI>28与BMI<25的比较，*P<0.02
1.中国人：平均基因频率为17.8%。
2.日本人[8]：平均基因频率为21.7%。
二、BMI
1.中国人：将全部受检者按BMI分为3个亚组时，可见Arg64等位基因频率随BMI增高而升高，但差异无显著意义。仅女性Arg64等位基因频率在BMI<25组与BMI>28组间差异有显著意义(P<0.05，表1)。平均BMI突变者与无突变者相比差异均有非常显著意义(P<0.01)。男女分组结果详见表2。
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表2 中国人与日本人β 3肾上腺素能受体不同基因型的临床检查结果 基因类型
BMI
SBP
(mm Hg)
DBP
(mm Hg)
TC
(mmol/L)
TG
(mmol/L)
HDL-C
(mmol/L)
, 百拇医药
LDL-C
(mmol/L)
HR
(次/min)
中国人
Arg64Arg
男
25.0±2.5*
137±23
79±12
4.9±0.8*
1.5±0.7
, 百拇医药
1.07±0.20*
2.4±0.9
79± 9*
女
27.5±3.7*
137±23
74±11
6.1±0.7*
1.9±0.5
1.17±0.25*
3.9±0.8
, 百拇医药
78±10*
Trp64Arg
男
25.0±3.8*
137±23
81±12
5.0±0.9*
1.4±0.7
1.16±0.28
2.4±0.8
75±10
, http://www.100md.com 女
26.0±4.2△
134±23
81±13
5.6±1.2
1.7±1.0
1.29±0.28
2.9±1.0
74±12
Trp64Trp
男
24.6±3.4
, http://www.100md.com
138±22
80±12
5.2±0.9
1.4±1.0
1.19±0.27
2.4±3.7
75±11
女
24.6±3.6
133±23
80±13
5.8±1.1
, 百拇医药
1.7±1.2
1.30±0.32
3.1±1.0
75± 9
日本人
Arg64Arg
男
23.5±2.7
144±18*
83±10
4.7±1.0△
1.2±0.6
, 百拇医药
1.33±0.32
2.8±0.8△
女
23.9±3.4
135±18
77± 8
5.3±1.0
1.4±0.6
1.29±0.33
3.4±0.9
Trp64Arg
男
, http://www.100md.com
23.8±3.4
135±21
80±12
5.1±0.8
1.4±0.4
1.40±0.37
3.0±0.8
女
23.6±3.4
136±20
79±11
5.3±0.8
, 百拇医药
1.2±0.6
1.39±0.31
3.3±0.8
Trp64Trp
男
23.8±3.1
132±19
79±10
5.2±1.0
1.6±1.3
1.30±0.37
3.2±0.7
, 百拇医药
女
23.3±3.5
134±20
79±10
5.3±0.8
1.2±0.7
1.40±0.31
3.3±0.7
注：与Trp64Trp比较：*P<0.01，△P<0.05
中国人的平均BMI较日本人高1.0～2.0，女性约高1.0～3.5，男性约高0.7～1.5。突变者较无突变者增高更加明显(表2)。
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2.日本人：Arg64等位基因频率在BMI各亚组间差异不明显(表1)。3种基因型的平均BMI无论男女均未见明显差异(表2)。
三、血脂
1.中国人：男性突变者的血清TC与正常基因型相比，均有明显降低(P<0.005)。女性血脂水平与体重相关(表2)。
2.日本人：第1组男性纯合子突变者的血清TC和LDL-c水平与正常基因型相比，明显降低，女性则无此改变(表2)。第2组病人的血脂水平与BMI和β 3AR之间无明显相关性。可能因为该组病人的血脂水平受病情及治疗的影响所致。
四、血压与心率
1.中国人：两组人群的平均收缩压(SBP)与舒张压(DBP)在不同性别的各基因型之间无明显差异(表2)。无论男女，Arg64Arg纯合子基因突变者的心率与杂合子及正常基因者相比明显增快(P<0.01,表2)。
, 百拇医药
2.日本人：两组人群平均SBP在男性基因突变人群中有增高倾向(表2)。但差异无显著意义。当两组人群联合分析时，男性纯合子基因突变人群的SBP明显高于正常基因型人群(P<0.01，表2)。女性则无此差异。当用β 3AR、年龄、BMI和组别等因素对男性SBP作多元回归分析时，年龄、BMI和组别与SBP明显相关，而β 3AR与收缩压无明显相关(P>0.05)。两组人群的平均舒张压在不同性别的各基因型之间差异无显著意义。
讨论
在对动物的β 3AR基因的研究中发现，该基因破坏的动物均发生肥胖，易产生糖尿病或胰岛素抵抗。一些国家也报道了β 3AR基因突变的人容易增加体重并影响糖尿病的发病[2-5]。这些结果均提示β 3AR基因突变与肥胖和糖尿病发病有关。但亦有与此结果不同的报道[5-10]。提示该基因变异的临床特征在不同地区和民族有所差异。我们研究比较了一组中国北方人和日本人的β 3AR基因突变及临床表现。
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中国人β 3AR基因突变率为17.8%，日本人为21.7%，两国近似。此突变率略高于欧美等白色人种，低于Pima印地安人。中国人糖尿病患者的基因突变频率为19.7%，略高于非糖尿病人的17.4%。日本人八丈岛居民β 3AR基因突变频率为23.4%，糖尿病患者的为18.1%，非糖尿病人为18.4%，两组无明显差异。
中国人的β 3AR基因突变率随BMI增高而升高，无论男女，纯合子以及杂合子基因突变者的平均BMI与正常基因型相比均显著增加。女性肥胖者的基因频率29.1%，与正常及偏瘦者15.9%相比明显增高，差异有显著意义。日本人则无此差异。提示该基因突变参与中国人体重的调节，特别是中老年妇女。中国人的平均BMI较日本人约高1～2，男性约高0.7～1.5，女性约高1.0～3.5，突变者较无突变者增高更加明显。提示中国人肥胖者较日本人普遍，而且突变者较无突变者更容易增重。有关β 3AR基因突变与肥胖的关系，在动物实验已得到很好的证实，但对人的研究中在不同的民族与地区则有不同的结果。其原因可能为β 3AR基因是调节肥胖的因素之一，不是决定的因素，其调节作用易受环境因素,如生活方式即运动和饮食因素的影响而增强或减弱，可能是产生这种矛盾结果的原因之一。我国是发展中的国家,许多人随着生活水平的提高营养过剩，运动逐渐减少，这种生活方式对该基因突变的表达可能有增强作用。
, 百拇医药
日本男性β 3AR基因突变者血胆固醇降低,纯合子突变者差异有显著性[8，9]。中国人的结果亦提示，纯合子及杂合子基因突变者的血胆固醇与正常基因型相比均明显减低。女性则未见此种差异。其原因尚不清楚,推测男性低的血脂水平可能是由于β 3AR基因突变使内脏脂肪水解降低，从而使肝脏LDL-c减少，胆固醇减少所致。由于男性腹部内脏脂肪多于女性，故此作用在男性表现明显。对中国人的研究中还发现该基因纯合子突变的HDL-C与正常基因型相比明显降低，由于纯合子基因突变者人数较少，此结果有待进一步观察。
另外，我们首次在中国人中发现该基因纯合子突变者心率增快。有研究报道β 3AR的协同剂可抑制心肌收缩力[10]，故考虑该基因突变可能对心肌的抑制作用解除有关。由于纯合子基因突变者人数较少，此点尚需进一步探讨。
基金项目：日本日中医学会科研基金资助项目(日中医发第110号)
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参考文献
[1]Muzzin P, Revelli J-P, Fraser CM. An Adipose tissue-specific β 3-adrenergic receptor:miolecular cloning and downregulation in obesity. J Biol Chem, 1991;266: 24053-24058.
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[4]Urhammer SA, Clausen JO, Hansen T, et al: Insulin sensitivity and body weight changes in young white carriers of the codon 64 amino acid polymorphism of the β-adrenergic receptor gene. Diabetes, 1996,45:1115-1120.
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[10]Chantal G, Genevieve T, Flavien C, et al. Functional β 3-Adrenoceptor in the Human Heart. J Clin Invest, 1996,98:556-562.
收稿日期：1999-05-27, http://www.100md.com
单位：孙黎明 赵蔚 刘铁群 王晓梅 曲建梅 于小静 刘雅卓(116001 大连铁路医院内分泌科)；Yoko Iizuka Shun Ishibashi Tananari Gotoda Nobuhiro Yamada(Institute of Clinical Medicine University of Tsukuba, Tsukuba, Japan)
关键词：受体，肾上腺素能β；肥胖；糖尿病
中华医学杂志000210 【摘要】 目的 研究β 3肾上腺素能受体(β 3AR)基因Trp64Arg突变频率及其对体重、血脂、血压、心率及糖尿病发病的影响以及中日民族间的差异。方法 研究了751例中国人该受体基因突变的临床特征，并与本文第一作者曾在日本做的研究进行了比较。中国人：(1)健康体检者614人；(2)2型糖尿病患者137人。日本人：(1)居民746人；(2)2型糖尿病和/或高脂血症的内分泌代谢病门诊患者371人。均测定了身高、体重、血糖、血脂、肝功能。用PCR法扩增含有β 3AR基因Trp64Arg片段，限制性内切酶消化，判断基因型。结果 (1)中国人β 3AR基因Trp64Arg平均突变率为17.8%，日本人为21.7%，两国近似。(2)中国人的β 3AR基因突变率随BMI增高而升高,女性肥胖组的基因频率与正常偏瘦组相比差异有显著意义(P<0.02)。日本人无明显相关性。中国人该基因突变者的平均BMI与正常基因型相比均显著增高，(P分别<0.001与0.002)。日本人则差异无显著意义。(3)日本人的纯合子及中国人的杂合子及纯合子男性β 3AR基因突变者的血胆固醇降低,差异有显著意义，(日本人P<0.03。中国人P分别<0.001与0.005)。(4)日本人男性β 3AR基因纯合子突变者的收缩压有增高的倾向(P=0.0 026)；中国人纯合子基因突变者的心率较正常基因型相比明显增快(P<0.001)。(5)中国人无论男女Arg64Arg者的HDL-c均明显低于Trp64Trp(P<0.001)，而日本人未见明显差异。结论 中国人及日本人的β 3AR平均基因突变率近似。β 3AR基因突变参与中国人体重增加的调节，特别是中老年女性，而日本人则不明显,并参与两国男性血胆固醇水平降低的调节，还可能与心率增快、收缩压升高以及HDL-c降低有关。
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Investigation and comparison of the β3-adrenergic receptor gene Trp64Arg mutation in the Chinese and Japanese
SUN Liming*, YOKO Iizuka, SHUN Ishibashi, et al.
(*Dalian Railway Hospital, Dalian 116001, China)
【Abstract】 Objective To compare the clinical features associated with the Trp64Arg mutation of the β 3-adrenergic receptor (β 3AR) gene between the Chinese and Japanese, the BMI, blood pressure, heart rate and plasma lipoproteins in the 2 cohorts. were investigated. Methods Two groups of Chinese patients including 614 non-diabetes (ND) (group 1) and 137 NIDDM (group 2), and 2 groups of Japanese patients including 746 health check people in Hachijo Island (group A) and 371 outpatients with diabetes or/and hyperlipidemia (group B) were investigated. PCR for the Trp64Arg mutation in the β 3-adrenergic receptor (β 3AR) gene was performed in all subjects. Results (1) The allelic frequency of the Trp64Arg mutation was 19.7% in NIDDM and 17.4% in ND group, mean 17.8% in the Chinese, and 23% in the group A and 18.3% in the group B, mean 21.7% in the Japanese. (2) The frequency of Trp64Arg mutation in the β 3AR gene was gradually increased with the increase in BMI in the Chinese and the significance was shown in women between BMI<25 and BMI>28 (15.9% vs. 29.1%, P<0.02). The Trp64Arg genotypes of the β 3AR had a significantly higher BMI compared with Trp64Trp genotype in the Chinese (P<0.001 and 0.002, respectively). But no significant differences were found in the Japanese. (3) A significant lower total cholesterol in Arg64Arg than in Trp64Trp was seen in Japanese men (P=0.03), and in both Arg64Arg and Trp64Arg in Chinese men (P<0.001 and P<0.005). (4) Slightly higher systolic blood pressure was observed in Arg64Arg than in Trp64Trp in Japanese men (P=0.0 026), and significantly higher heart rate in Arg64Arg than Trp64Arg and Trp64Trp in Chinese (P<0.001). (5) HDL-C was significantly lower in Arg64Arg than in Trp64Trp in the Chinese, (P<0.001). Conclusion The Trp64Arg mutation in β 3-adrenergic receptor gene contributes to the increased body weight in the Chinese, especially in older women, but not in the Japanese, and to the lower plasma total cholesterol levels in both Chinese and Japanese men, and it potentially contributes to higher systolic blood pressure, faster heart rate and lower HDL-c as well.
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【Key words】 Receptor adrenergic beta; Obesity; Diabetes
肥胖和许多疾病有关，如高血压、糖耐量异常和高脂血症等，并可导致动脉硬化及心脑血管疾病。基因和环境因素均可导致肥胖的发生。β 3肾上腺素能受体(β 3AR)是近几年来发现的第三个肾上腺素能β受体。研究发现此受体主要分布在脂肪细胞，特别是褐色脂肪，调解产热及脂肪分解[1]。因此，认为该基因的突变可能影响体重及与肥胖有关的胰岛素抵抗及脂代谢紊乱。有关该基因突变的临床特征，欧美及日本等国已有报道[2-9]，并发现该基因突变率及其临床表现存在种族和地区差异。为了进一步研究该基因突变对肥胖、血脂水平及糖尿病发病的影响以及在中国人及日本人这两个不同民族间的差异，我们研究比较了中国人及日本人[8]中该基因突变的临床特征。
对象和方法
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一、对象
1.中国人：(1)健康体检者为中国大连市及济南市机关工作人员及离退休人员，共614人，年龄34～89岁，平均65岁±10岁。男484人,女130人。(2)按WHO1985年标准诊断的2型糖尿病/糖耐量异常者137人，年龄35～55岁，平均62岁±11岁。男82人，女55人。全部受试者按BMI分为3组：BMI<25为正常体重及偏瘦组,BMI 25～28为超重组,BMI>28为肥胖组。
2.日本人[8]：(1)参加每年一次健康体检，居住在日本八丈岛的居民：746人，男224人，女522人。年龄30～89岁，平均年龄66岁±11岁。(2)2型糖尿病和/或高脂血症的内分泌代谢病患者371人，男180人，女191人，年龄21～88岁，平均年龄59岁±11岁。所有受检者均测定身高、体重、BMI，血压和心率(HR)，均为休息15 min后2次测定的平均值。
二、方法
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1.实验室检查：所有的患者均测定了血清总胆固醇(TC)，甘油三脂(TG)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)。
2.DNA扩增：从全血中提取DNA，用PCR法扩增含有β 3肾上腺素能受体基因Trp64Arg片段，然后用限制性内切酶MVaI消化该产物，质量分数为3%的琼脂糖凝胶电泳分离，紫外线灯下观察，判断结果。
3.统计学分析：计量资料用F检验、t检验，计数资料用χ2检验、U检验。
结果
一、基因频率(表1)
表1 中国人与日本人各组中β 3AR基因Trp64Arg的基因频率 组别
例数
, 百拇医药
基因类型
突变频率
(%)
Arg64Arg
Trp64Arg
Trp64Trp
中国人
2型糖尿病
137
7
40
90
19.7
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非糖尿病人
614
17
180
417
17.4
合计
751
24
220
507
17.8
男性
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BMI<25
303
10
74
219
15.5
BMI 25～28
171
6
48
117
17.3
BMI>28
, 百拇医药
92
2
33
57
20.0
女性
BMI<25
94
1
28
65
15.9
BMI 25～28
, 百拇医药
55
3
20
32
23.6
BMI>28
36
2
17
17
29.1*
日本人
2型糖尿病
, 百拇医药
216
8
62
146
18.1
非糖尿病人
155
8
42
105
18.4
八丈岛居民
746
, http://www.100md.com
51
246
449
23.4
男性
BMI<25
288
20
93
175
23.1
BMI 25～28
85
, http://www.100md.com
10
23
52
25.3
BMI>28
31
0
11
20
17.7
女性
BMI<25
494
, 百拇医药
46
153
318
20.1
BMI 25～28
157
10
45
102
20.7
BMI>28
63
4
, 百拇医药
24
35
25.4
*BMI>28与BMI<25的比较，*P<0.02
1.中国人：平均基因频率为17.8%。
2.日本人[8]：平均基因频率为21.7%。
二、BMI
1.中国人：将全部受检者按BMI分为3个亚组时，可见Arg64等位基因频率随BMI增高而升高，但差异无显著意义。仅女性Arg64等位基因频率在BMI<25组与BMI>28组间差异有显著意义(P<0.05，表1)。平均BMI突变者与无突变者相比差异均有非常显著意义(P<0.01)。男女分组结果详见表2。
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表2 中国人与日本人β 3肾上腺素能受体不同基因型的临床检查结果 基因类型
BMI
SBP
(mm Hg)
DBP
(mm Hg)
TC
(mmol/L)
TG
(mmol/L)
HDL-C
(mmol/L)
, 百拇医药
LDL-C
(mmol/L)
HR
(次/min)
中国人
Arg64Arg
男
25.0±2.5*
137±23
79±12
4.9±0.8*
1.5±0.7
, 百拇医药
1.07±0.20*
2.4±0.9
79± 9*
女
27.5±3.7*
137±23
74±11
6.1±0.7*
1.9±0.5
1.17±0.25*
3.9±0.8
, 百拇医药
78±10*
Trp64Arg
男
25.0±3.8*
137±23
81±12
5.0±0.9*
1.4±0.7
1.16±0.28
2.4±0.8
75±10
, http://www.100md.com 女
26.0±4.2△
134±23
81±13
5.6±1.2
1.7±1.0
1.29±0.28
2.9±1.0
74±12
Trp64Trp
男
24.6±3.4
, http://www.100md.com
138±22
80±12
5.2±0.9
1.4±1.0
1.19±0.27
2.4±3.7
75±11
女
24.6±3.6
133±23
80±13
5.8±1.1
, 百拇医药
1.7±1.2
1.30±0.32
3.1±1.0
75± 9
日本人
Arg64Arg
男
23.5±2.7
144±18*
83±10
4.7±1.0△
1.2±0.6
, 百拇医药
1.33±0.32
2.8±0.8△
女
23.9±3.4
135±18
77± 8
5.3±1.0
1.4±0.6
1.29±0.33
3.4±0.9
Trp64Arg
男
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23.8±3.4
135±21
80±12
5.1±0.8
1.4±0.4
1.40±0.37
3.0±0.8
女
23.6±3.4
136±20
79±11
5.3±0.8
, 百拇医药
1.2±0.6
1.39±0.31
3.3±0.8
Trp64Trp
男
23.8±3.1
132±19
79±10
5.2±1.0
1.6±1.3
1.30±0.37
3.2±0.7
, 百拇医药
女
23.3±3.5
134±20
79±10
5.3±0.8
1.2±0.7
1.40±0.31
3.3±0.7
注：与Trp64Trp比较：*P<0.01，△P<0.05
中国人的平均BMI较日本人高1.0～2.0，女性约高1.0～3.5，男性约高0.7～1.5。突变者较无突变者增高更加明显(表2)。
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2.日本人：Arg64等位基因频率在BMI各亚组间差异不明显(表1)。3种基因型的平均BMI无论男女均未见明显差异(表2)。
三、血脂
1.中国人：男性突变者的血清TC与正常基因型相比，均有明显降低(P<0.005)。女性血脂水平与体重相关(表2)。
2.日本人：第1组男性纯合子突变者的血清TC和LDL-c水平与正常基因型相比，明显降低，女性则无此改变(表2)。第2组病人的血脂水平与BMI和β 3AR之间无明显相关性。可能因为该组病人的血脂水平受病情及治疗的影响所致。
四、血压与心率
1.中国人：两组人群的平均收缩压(SBP)与舒张压(DBP)在不同性别的各基因型之间无明显差异(表2)。无论男女，Arg64Arg纯合子基因突变者的心率与杂合子及正常基因者相比明显增快(P<0.01,表2)。
, 百拇医药
2.日本人：两组人群平均SBP在男性基因突变人群中有增高倾向(表2)。但差异无显著意义。当两组人群联合分析时，男性纯合子基因突变人群的SBP明显高于正常基因型人群(P<0.01，表2)。女性则无此差异。当用β 3AR、年龄、BMI和组别等因素对男性SBP作多元回归分析时，年龄、BMI和组别与SBP明显相关，而β 3AR与收缩压无明显相关(P>0.05)。两组人群的平均舒张压在不同性别的各基因型之间差异无显著意义。
讨论
在对动物的β 3AR基因的研究中发现，该基因破坏的动物均发生肥胖，易产生糖尿病或胰岛素抵抗。一些国家也报道了β 3AR基因突变的人容易增加体重并影响糖尿病的发病[2-5]。这些结果均提示β 3AR基因突变与肥胖和糖尿病发病有关。但亦有与此结果不同的报道[5-10]。提示该基因变异的临床特征在不同地区和民族有所差异。我们研究比较了一组中国北方人和日本人的β 3AR基因突变及临床表现。
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中国人β 3AR基因突变率为17.8%，日本人为21.7%，两国近似。此突变率略高于欧美等白色人种，低于Pima印地安人。中国人糖尿病患者的基因突变频率为19.7%，略高于非糖尿病人的17.4%。日本人八丈岛居民β 3AR基因突变频率为23.4%，糖尿病患者的为18.1%，非糖尿病人为18.4%，两组无明显差异。
中国人的β 3AR基因突变率随BMI增高而升高，无论男女，纯合子以及杂合子基因突变者的平均BMI与正常基因型相比均显著增加。女性肥胖者的基因频率29.1%，与正常及偏瘦者15.9%相比明显增高，差异有显著意义。日本人则无此差异。提示该基因突变参与中国人体重的调节，特别是中老年妇女。中国人的平均BMI较日本人约高1～2，男性约高0.7～1.5，女性约高1.0～3.5，突变者较无突变者增高更加明显。提示中国人肥胖者较日本人普遍，而且突变者较无突变者更容易增重。有关β 3AR基因突变与肥胖的关系，在动物实验已得到很好的证实，但对人的研究中在不同的民族与地区则有不同的结果。其原因可能为β 3AR基因是调节肥胖的因素之一，不是决定的因素，其调节作用易受环境因素,如生活方式即运动和饮食因素的影响而增强或减弱，可能是产生这种矛盾结果的原因之一。我国是发展中的国家,许多人随着生活水平的提高营养过剩，运动逐渐减少，这种生活方式对该基因突变的表达可能有增强作用。
, 百拇医药
日本男性β 3AR基因突变者血胆固醇降低,纯合子突变者差异有显著性[8，9]。中国人的结果亦提示，纯合子及杂合子基因突变者的血胆固醇与正常基因型相比均明显减低。女性则未见此种差异。其原因尚不清楚,推测男性低的血脂水平可能是由于β 3AR基因突变使内脏脂肪水解降低，从而使肝脏LDL-c减少，胆固醇减少所致。由于男性腹部内脏脂肪多于女性，故此作用在男性表现明显。对中国人的研究中还发现该基因纯合子突变的HDL-C与正常基因型相比明显降低，由于纯合子基因突变者人数较少，此结果有待进一步观察。
另外，我们首次在中国人中发现该基因纯合子突变者心率增快。有研究报道β 3AR的协同剂可抑制心肌收缩力[10]，故考虑该基因突变可能对心肌的抑制作用解除有关。由于纯合子基因突变者人数较少，此点尚需进一步探讨。
基金项目：日本日中医学会科研基金资助项目(日中医发第110号)
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参考文献
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收稿日期：1999-05-27, http://www.100md.com